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Introducción
El síndrome metabólico (SMet) es un conjunto de factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). El SMet incluye obesidad central, hipertrigliceridemia, hipertensión, concentración baja de colesterol-HDL (c-HDL) y concentración alta de glucosa en ayunas.1 Para fines diagnósticos, el SMet se define por la presencia de al menos tres de estos cinco factores de riesgo en niños y adultos.2 La prevalencia de SMet en adultos mexicanos es de 36.8 a 49.8 %, dependiendo de la definición utilizada.3
Los factores genéticos y ambientales contribuyen a la predisposición a SMet. Sin embargo, la aportación de cada factor es difícil de determinar debido a las diferentes combinaciones de los rasgos metabólicos que conforman esta enfermedad.4 La búsqueda de la implicación de factores genéticos en el origen del SMet es más complicada cuando la subestructura genética de la población es compleja, como la de los mexicanos.5 Estudiar grupos indígenas en México resulta clave, ya que más de 11 % de la población es indígena. En este contexto, la población maya es el segundo grupo indígena más grande de México, con un componente genético ancestral único.6 Los indígenas mayas se ubican en la península de Yucatán, que comprende los estados de Yucatán, Campeche y Quintana Roo. Además, en esta región también habita población mestiza, con una proporción de ascendencia genética amerindia de 53 %, europea de 42 % y africana de 5 %.6,7 En este contexto, varios estudios han demostrado que la etnicidad influye en la aparición y frecuencia de alteraciones metabólicas en diferentes grupos poblacionales, tanto en la infancia como en la edad adulta, incluso después de ajustar por factores ambientales.8,9 Tales hallazgos llevan a plantear la hipótesis de que los niños mayas son más susceptibles a SMet y sus trastornos metabólicos.
Aunque las variantes en los genes PPARG, KCNJ11, HHEX, HNF4A, ACE (I/D), FTO y ABCA1 se han asociado a DMT2 en numerosas poblaciones,10-16 se desconoce el papel de estas variantes en el desarrollo del SMet en niños. Está bien establecido que algunas variantes están involucradas en los trastornos que componen el SMet, principalmente en adultos; por ejemplo, rs1801282 en PPARG y rs9939609 en FTO se relacionan con el índice de masa corporal (IMC) y la obesidad, respectivamente.17,18 Los genes HHEX y HNF4A desempeñan un papel en el desarrollo del páncreas19 y en la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos. Específicamente, las variantes rs1111875 en HHEX y rs1800961 en HNF4A se han asociado a DMT2.20 La variante rs5219 en KCNJ11 se ha asociado a la alteración de la sensibilidad a la insulina, que predispone a los portadores a resistencia a la insulina.21 Por otro lado, variantes privadas como rs9282541 en ABCA1 se han asociado a bajas concentraciones de c-HDL en la población mexicana, incluidos niños mestizos y población maya adulta.15,22,23 La variante genética I/D en ACE se ha asociado fuertemente a riesgo cardiovascular debido a que influye en la modulación del tono vascular y la presión arterial.24,25 Considerando la información mencionada, el objetivo del presente estudio fue evaluar el papel de las variantes genéticas de PPARG, KCNJ11, HHEX, HNF4A, ACE, FTO y ABCA1 en el síndrome metabólico en niños mayas sin obesidad de la península de Yucatán.
Material y métodos
Se diseñó un estudio transversal. La muestra incluyó a 508 niños mayas, 405 sin obesidad: de estos últimos, 216 niños de tres escuelas rurales y 189 niños de cuatro escuelas urbanas. Todos los niños mayas vivían en la península de Yucatán, México. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: niños con al menos un padre que hablara maya, de nueve a 13 años, ayuno de 12 horas durante la noche, consentimiento informado firmado por los padres o tutores y asentimiento verbal de los niños. El proyecto fue aprobado por los Comités de Ética e Investigación del Hospital Juárez de México.
Evaluación clínica
Se llevó a cabo la evaluación antropométrica de todos los participantes según métodos estandarizados. Para controlar la variabilidad interobservador, el mismo examinador capacitado realizó las mediciones antropométricas (estatura, peso, circunferencia de cintura y circunferencia de cadera) de todos los niños. La circunferencia de cintura (CC) se midió en el punto medio entre la última costilla y la cresta ilíaca; posteriormente, se calcularon los percentiles basados en tablas según la edad y el sexo.26 Se registró la presión arterial en cada niño.
Pruebas de laboratorio
Los parámetros bioquímicos se determinaron en el Laboratorio de Endocrinología Molecular del Hospital Juárez de México, utilizando kits comerciales conforme a las instrucciones del fabricante (sistemas de química ADVIA® 1800). La insulina se midió por quimioluminiscencia (IMMULITE® 2000). Para definir el SMet, se emplearon los criterios pediátricos establecidos por de Ferranti en 2004; estos criterios consideran la presencia de tres o más de las siguientes características: triglicéridos en ayunas >100 mg/dL, c-HDL < 50 mg/dL, glucosa en ayunas > 100 mg/dL, CC > percentil 75 para la edad y el sexo; y presión arterial sistólica > percentil 90 para la edad, el sexo y la estatura.27
Genotipificación
De acuerdo con Miller et al., se extrajo ADN genómico de la muestra de sangre total. Las variantes genéticas se genotipificaron con ensayos Taqman (ViiA 7 Applied Biosystems®). También se llevó a cabo un panel de 10 marcadores informativos de ascendencia (MIA): rs4884, rs2695, rs17203, rs2862, rs3340, rs722098, rs203096, rs223830, rs1800498 y rs2814778, que distinguen principalmente ascendencia amerindia y europea, para confirmar el componente indígena en 108 padres de los niños en estudio. La genotipificación fue realizada dos veces en 10 % de las muestras, las tasas de genotipificación de cada MIA superaron el 95 %, y no se observaron genotipos discordantes en 52 muestras duplicadas.
Análisis estadístico
El equilibrio de Hardy-Weinberg se calculó mediante χ2. Las comparativas de frecuencias alélicas entre niños mayas de áreas rurales y urbanas se realizaron con χ2. Se utilizaron pruebas uni y multivariadas para examinar la asociación del genotipo con rasgos cuantitativos, ajustando por IMC, edad y sexo en un modelo dominante. Se empleó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para evaluar la normalidad y la prueba t de Student (bilateral) para comparar variables continuas; un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Se utilizó la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney cuando no se pudo asumir la normalidad y la igualdad de varianzas.
Resultados
La frecuencia de SMet en la población rural total fue de 41.3 % y la prevalencia de obesidad fue de 10.9 %; sin embargo, también se identificó bajo peso (8 %). Por su parte, los niños de áreas urbanas mostraron una frecuencia de SMet de 50 % y de obesidad de 29 % (Tabla 1).
Tabla 1 Características bioquímicas y somatométricas de niños mayas (n = 508)
| Variable | Área rural (n = 242, 47.6 %) | Área urbana (n = 266, 52.4 %) | p* |
|---|---|---|---|
| Niño/niña | 114/128 | 110/156 | |
| pIMC (mediana y p25, p75) | 54 (23, 87) | 87 (59, 95) | 1 × 10−4 |
| pCC (mediana y p25, p75) | 50 (25, 75) | 75 (50, 90) | 1 × 10−4 |
| Glucosa (mg/dL) | 95 (89-99) | 91 (87-95) | 1 × 10−4 |
| Insulina (mU/mL) | 8.6 (5.8-13.3) | 10.4 (7.2-16.5) | 0.01 |
| Obesidad (%) | 10.9 | 29 | 1.4 × 10−3 |
| Síndrome metabólico (%) | 41.3 | 50 | 0.20 |
| Media ± DE | Media ± DE | ||
| Edad (años) | 10.8 ± 1.15 | 10.6 ± 1.2 | |
| pPA | 68 ± 21 | 73 ± 22 | 0.008 |
| Triglicéridos (mg/dL) | 111.5 ± 55.9 | 115.7 ± 67.0 | 0.89 |
| Colesterol (mg/dL) | 157.2 ± 32.2 | 170.3 ± 30.5 | 3 × 10−6 |
| Colesterol-HDL (mg/dL) | 50 ± 11.4 | 49.6 ± 11.0 | 0.60 |
| Colesterol-LDL (mg/dL) | 89.2 ± 22.2 | 100.4 ± 27.9 | 1 × 10−6 |
DE: desviación estándar; HOMA-IR: índice de resistencia a la insulina según el modelo de homeostasis; p25, p75: percentiles 25 y 75; pCC: percentiles de la circunferencia de cintura; pIMC: percentiles del índice de masa corporal; pPA: percentiles de la presión arterial.
*p < 0.05 comparativas entre niños de áreas rurales y urbanas.
Las características bioquímicas y somatométricas de los niños sin obesidad de áreas rurales y urbanas se muestran en la tabla 2. El hallazgo más importante fue que el SMet se encontró con mayor frecuencia en niños sin obesidad en ambos grupos (> 37 %). Además, teniendo en cuenta que la frecuencia del SMet es mayor que la de obesidad, es predecible que un grupo de niños con SMet no esté condicionado por el exceso de peso corporal.
Tabla 2 Presencia de síndrome metabólico en niños mayas sin obesidad (n = 405)
| Variable | Niños del área rural (n = 216) | Niños del área urbana (n = 189) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Sin Smet (n = 140, 64.8 %) | Con Smet (n = 76, 35.2 %) | p | Sin Smet (n = 116, 61.4 % | Con Smet (n = 73, 38.6 %) | p | |
| Niño/niña | 69/71 | 30/46 | 43/73 | 24/49 | ||
| Edad (años) | 11 (10, 12) | 11 (10, 12) | 0.443 | 10 (9, 11) | 11 (9, 11) | 0.974 |
| pCC (%) | 50 (25, 75) | 75 (75, 90) | 0.0001 | 50 (50, 75) | 75 (75, 93) | 0.0001 |
| pPA (%) | 60 ± 18 | 80 ± 19 | 0.0001 | 61 ± 19 | 83 ± 19 | 0.0001 |
| Glucosa (mg/dL) | 94 (88, 97) | 98 (91, 102) | 0.002 | 91 (88, 94) | 93 (88, 98) | 0.016 |
| Triglicéridos (mg/dL) | 80 (65, 97) | 129 (103, 164) | 0.0001 | 78 (63, 97) | 124 (94, 170) | 0.0001 |
| Colesterol (mg/dL) | 150 (125, 173) | 163 (142, 188) | 0.0001 | 165 (149, 189) | 172 (145, 188) | 0.977 |
| Colesterol-HDL (mg/dL) | 53 (45, 60) | 46 (41, 51) | 0.0001 | 54 (50, 62) | 44 (39, 49) | 0.0001 |
| Colesterol-LDL (mg/dL) | 84 (73, 99) | 94 (77, 109) | 0.012 | 91 (77, 110) | 104 (83, 117) | 0.117 |
| Insulina (mU/mL) | 7 (5, 10) | 11 (8, 16) | 0.0001 | 8 (6, 10) | 12 (8, 17) | 0.0001 |
| HOMA-IR | 1.6 (1.0, 2.3) | 2.6 (1.9, 3.7) | 0.0001 | 1.7 (1.2, 2.3) | 2.7 (1.9, 4.2) | 0.0001 |
Los datos se expresan en mediana y percentiles 25 y 75 o en medias y desviación estándar. HOMA-IR: índice de resistencia a la insulina según el modelo de homeostasis; pCC: percentiles de la circunferencia de cintura; pPA: percentiles de la presión arterial; SMet: síndrome metabólico. p < 0.05 comparativa entre no SMet y sí SMet. *p < 0.05
Los niños de áreas rurales con SMet presentaron mayores percentiles de CC y presión arterial, así como concentraciones más altas de parámetros bioquímicos y hormonales que los niños sin SMet. Se observaron resultados similares en los niños de áreas urbanas, excepto en las concentraciones de colesterol y c-LDL, que no mostraron diferencias estadísticamente significativas.
Las asociaciones de las variantes genéticas con los componentes del síndrome metabólico se muestran en las tablas 3 y 4. En los niños de zonas rurales encontramos cuatro asociaciones (p < 0.05):
- rs9282541 en ABCA1 con altas concentraciones de glucosa.
- rs1800961 en HNF4A con altas concentraciones de insulina y HOMA-IR.
- rs9939609 en FTO con presión arterial alta.
- rs1801282 en PPARG con c-HDL alto.
Tabla 3 Asociaciones genotipo-fenotipo en niños mayas sin obesidad de áreas rurales (n = 216)
| SNP/gen | Variante | pCC | pPA | Glucosa (mg/dL) | Colesterol (mg/dL) | Triglicéridos (mg/dL) | C-HDL (mg/dL) | C-LDL (mg/dL) | Insulina (µU/mL) | HOMA-IR |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| rs928254 | CC | 54 ± 26 | 66 ± 20 | 93 ± 8 | 154 ± 31 | 107 ± 53 | 51 ± 11 | 88 ± 22 | 11 ± 21 | 2.5 ± 4.4 |
| ABCA1 | CT/TT | 54 ± 27 | 70 ± 21 | 96 ± 8 | 159 ± 33 | 110 ± 57 | 50 ± 13 | 90 ± 20 | 10 ± 7 | 2.4 ± 1.8 |
| p | 0.684 | 0.206 | 0.011 | 0.346 | 0.975 | 0.860 | 0.366 | 0.601 | 0.736 | |
| rs1111875 | TT | 53 ± 25 | 66 ± 20 | 93 ± 9 | 152 ± 34 | 109 ± 62 | 50 ± 10 | 89 ± 22 | 9.0 ± 7.0 | 2.0 ± 1.5 |
| HHEX | CT/CC | 54 ± 27 | 67 ± 21 | 95 ± 8 | 158 ± 31 | 107 ± 50 | 51 ± 12 | 88 ± 21 | 12 ± 21 | 2.7 ± 4.5 |
| p | 0.749 | 0.845 | 0.122 | 0.237 | 0.773 | 0.307 | 0.849 | 0.258 | 0.212 | |
| rs5219 | CC | 59 ± 27 | 70 ± 21 | 95 ± 7 | 160 ± 32 | 116 ± 63 | 50 ± 12 | 91 ± 21 | 10 ± 7 | 2.4 ± 1.6 |
| KCNJ11 | CT/TT | 50 ± 26 | 65 ± 20 | 94 ± 8 | 153 ± 31 | 102 ± 47 | 51 ± 11 | 87 ± 22 | 11 ± 22 | 2.5 ± 4.7 |
| p | 0.734 | 0.236 | 0.305 | 0.163 | 0.320 | 0.803 | 0.353 | 0.632 | 0.698 | |
| rs1800961 | CC | 54 ± 27 | 67 ± 21 | 94 ± 8 | 155 ± 32 | 109 ± 57 | 51 ± 12 | 88 ± 22 | 10 ± 7 | 2.21 ± 1.6 |
| HNF4a | CT/TT | 55 ± 27 | 66 ± 21 | 94 ± 7 | 162 ± 29 | 101 ± 43 | 49 ± 10 | 92 ± 21 | 16 ± 41 | 3.6 ± 8.6 |
| p | 0.059 | 0.949 | 0.579 | 0.202 | 0.708 | 0.192 | 0.237 | 0.038 | 0.043 | |
| rs1801282 | GG | 55 ± 27 | 67 ± 21 | 94 ± 8 | 155 ± 32 | 109 ± 53 | 50 ± 11 | 89 ± 22 | 11 ± 20 | 2.6 ± 4.2 |
| PPARg | GC/CC | 52 ± 25 | 67 ± 21 | 93 ± 8 | 158 ± 31 | 105 ± 58 | 54 ± 13 | 87 ± 21 | 10 ± 8 | 2.2 ± 1.7 |
| p | 0.560 | 0.873 | 0.289 | 0.564 | 0.893 | 0.026 | 0.634 | 0.636 | 0.548 | |
| rs9939609 | TT | 55 ± 26 | 66 ± 20 | 94 ± 8 | 155 ± 32 | 106 ± 53 | 50 ± 12 | 88 ± 22 | 11 ± 20 | 2.5 ± 4.2 |
| FTO | TA/AA | 52 ± 29 | 71 ± 21 | 96 ± 8 | 159 ± 31 | 112 ± 59 | 53 ± 11 | 90 ± 19 | 9.5 ± 6 | 2.2 ± 1.3 |
| p | 0.726 | 0.048 | 0.161 | 0.414 | 0.438 | 0.148 | 0.618 | 0.537 | 0.550 | |
| I/D | II | 51 ± 26 | 63 ± 20 | 91 ± 6 | 134 ± 22 | 87 ± 42 | 46 ± 9 | 83 ± 16 | 8.6 ± 4.6 | 1.98 ± 1.16 |
| ACE | ID/DD | 54 ± 27 | 67 ± 21 | 94 ± 8 | 157 ± 32 | 109 ± 55 | 51 ± 12 | 89 ± 22 | 10.8 ± 18 | 2.5 ± 3.9 |
| p | 0.943 | 0.597 | 0.174 | 0.021 | 0.248 | 0.102 | 0.384 | 0.658 | 0.630 |
C-HDL: colesterol-HDL; C-LDL: colesterol-LDL; HOMA-IR: índice de resistencia a la insulina según el modelo de homeostasis; pCC: percentiles de la circunferencia de cintura; pPA: percentiles de la presión arterial; SNP: polimorfismo de nucleótido único (single nucleotide polymorphisms). *Bajo el modelo dominante de herencia, ANCOVA, *p < 0.05. Variables fijas: IMC, edad y sexo.
Tabla 4 Asociaciones genotipo-fenotipo en niños mayas sin obesidad de áreas urbanas
| SNP/gen | Variante | pCC | pPA | Glucosa (mg/dL) | Colesterol (mg/d$L) | Triglicéridos (mg/dL) | C-HDL (mg/dL) | C-LDL (mg/dL) | Insulina (µU/mL) | HOMA-IR |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| rs928254 | CC | 67 ± 24 | 70 ± 22 | 93 ± 11 | 170 ± 32 | 107 ± 67 | 52 ± 11 | 98 ± 28 | 10 ± 6 | 2.4 ± 1.7 |
| ABCA1 | CT/TT | 62 ± 26 | 68 ± 22 | 91 ± 6 | 164 ± 25 | 105 ± 52 | 49 ± 12 | 99 ± 25 | 11 ± 7 | 2.4 ± 1.7 |
| p | 0.776 | 0.683 | 0.606 | 0.275 | 0.855 | 0.067 | 0.510 | 0.215 | 0.397 | |
| rs1111875 | TT | 69 ± 23 | 69 ± 22 | 93 ± 10 | 167 ± 30 | 94 ± 52 | 50 ± 9 | 97 ± 23 | 11 ± 8 | 2.6 ± 2.2 |
| HHEX | CT/CC | 64 ± 25 | 69 ± 21 | 92 ± 10 | 169 ± 30 | 112 ± 67 | 52 ± 12 | 99 ± 29 | 10 ± 5.8 | 2.3 ± 1.4 |
| p | 0.191 | 0.994 | 0.671 | 0.358 | 0.050 | 0.258 | 0.395 | 0.287 | 0.221 | |
| rs5219 | CC | 64 ± 25 | 71 ± 22 | 95 ± 15 | 163 ± 24 | 108 ± 68 | 50 ± 10 | 96 ± 24 | 10.6 ± 7.4 | 2.6 ± 2.1 |
| KCNJ11 | CT/TT | 66 ± 24 | 68 ± 21 | 91 ± 6 | 172 ± 33 | 106 ± 60 | 52 ± 12 | 100 ± 29 | 10.1 ± 6 | 2.3 ± 1.4 |
| p | 0.943 | 0.339 | 0.015 | 0.078 | 0.665 | 0.127 | 0.506 | 0.318 | 0.097 | |
| rs1800961 | CC | 65 ± 25 | 70 ± 22 | 93 ± 11 | 168 ± 30 | 109 ± 65 | 52 ± 11 | 97 ± 27 | 11 ± 7 | 2.5 ± 1.8 |
| HNF4a | CT/TT | 69 ± 21 | 64 ± 21 | 90 ± 5 | 172 ± 28 | 97 ± 52 | 47 ± 10 | 103 ± 28 | 8.6 ± 5 | 1.9 ± 1.1 |
| p | 0.540 | 0.173 | 0.154 | 0.786 | 0.294 | 0.048 | 0.575 | 0.065 | 0.062 | |
| rs1801282 | GG | 65 ± 25 | 69 ± 22 | 93 ± 11 | 167 ± 30 | 107 ± 64 | 51 ± 10 | 98 ± 27 | 10.3 ± 6.4 | 2.4 ± 1.7 |
| PPARg | GC/CC | 71 ± 23 | 70 ± 22 | 91 ± 6 | 177 ± 30 | 103 ± 58 | 52 ± 15 | 98 ± 28 | 10.1 ± 7.6 | 2.3 ± 1.7 |
| p | 0.087 | 0.768 | 0.407 | 0.171 | 0.727 | 0.683 | 0.655 | 0.985 | 0.742 | |
| rs9939609 | TT | 64 ± 25 | 66 ± 21 | 92 ± 11 | 168 ± 31 | 97 ± 43 | 51 ± 12 | 97 ± 27 | 10 ± 6.3 | 2.3 ± 1.6 |
| FTO | TA/AA | 68 ± 23 | 71 ± 22 | 92 ± 10 | 170 ± 27 | 110 ± 70 | 51 ± 10 | 101 ± 27 | 11 ± 7 | 2.5 ± 2.0 |
| p | 0.947 | 0.128 | 0.971 | 0.684 | 0.138 | 0.777 | 0.397 | 0.879 | 0.756 | |
| I/D | II | 59 ± 25 | 54 ± 13 | 89 ± 5 | 175 ± 30 | 90 ± 45 | 54 ± 13 | 99 ± 16 | 8 ± 4.2 | 1.8 ± 1 |
| ACE | ID/DD | 66 ± 25 | 70 ± 22 | 92 ± 10 | 168 ± 30 | 107 ± 63 | 51 ± 11 | 98 ± 28 | 10.4 ± 6.7 | 2.4 ± 1.7 |
| p | 0.118 | 0.022 | 0.463 | 0.731 | 0.527 | 0.552 | 0.648 | 0.416 | 0.414 |
C-HDL: colesterol-HDL; C-LDL: colesterol-LDL; HOMA-IR: índice de resistencia a la insulina según el modelo de homeostasis; pCC: percentiles de la circunferencia de cintura; pPA: percentiles de la presión arterial.
Por otro lado, en los niños de áreas urbanas se identificó rs5219 en KCNJ11 con baja glucosa, rs1111875 en HHEX con altas concentraciones de triglicéridos y rs1800961 en HNF4A con bajas concentraciones de c-HDL. Respecto a los parámetros somatométricos, I/D en ACE se asoció a percentiles altos de presión arterial.
Discusión
El SMet es un excelente predictor de riesgo cardiovascular y DMT2.28 Su prevalencia en México se ha convertido en un problema de salud nacional, tanto en adultos como en niños. En esta investigación se decidió utilizar la definición establecida por de Ferranti,27 una clasificación pediátrica basada en los criterios de ATP III (Adult Treatment Panel III) para adultos, que considera los efectos de la edad, el sexo y la pubertad. Esta definición ofrece la ventaja de reducir resultados falsos positivos en los diagnósticos de SMet.
Se identificó SMet en 35.2 y 38.6 % de niños sin obesidad de áreas rurales y urbanas, respectivamente. Una consideración adicional a estos resultados inesperados es que los niños pertenecen a una comunidad rural que, además de ser de bajos ingresos, carece de los servicios y comodidades de la vida urbana. Este hallazgo sugiere un componente genético involucrado en el desarrollo de este síndrome, en el cual la obesidad no es un factor condicionante que conduzca al SMet en la población maya.
La estrategia de este estudio implicó evaluaciones durante la infancia para eliminar los efectos acumulativos medioambientales a lo largo de la vida, lo cual permite revelar la participación de factores genéticos en el desarrollo del SMet.17 La evaluación de la asociación genotipo-fenotipo en los niños sin obesidad muestra varias diferencias en ambas poblaciones (Tablas 3 y 4). El mayor número de asociaciones genéticas con rasgos metabólicos identificadas en los niños de áreas rurales revela el efecto del componente genético en el desarrollo del SMet; los niños no están expuestos al impacto perjudicial de los cambios en la dieta y el estilo de vida, ni a la globalización y el desarrollo económico de las regiones urbanas. No obstante, no se puede descartar que la participación de otras variantes genéticas desconocidas pudiese contribuir al desarrollo de alteraciones metabólicas a edades tempranas. Por ello, se deben efectuar más estudios para aclarar este componente genético crucial involucrado en la aparición prematura del SMet.
En México, se han realizado pocos estudios sobre la contribución de los genes en el desarrollo del SMet y sus complicaciones; no obstante, la variante rs9282541 en el gen ABCA1 se ha asociado a dos componentes del SMet (hipertrigliceridemia y HDL-C bajo) en niños mexicanos.23 La variante rs9282541 en ABCA1 es una variante privada derivada de la ascendencia nativa americana que podría influir en la DMT2 en la población mexicana, particularmente en los adultos mayas.15 Respecto a los niños en edad escolar, Flores Dorantes et al. mostraron asociación entre rs9282541 y c-HDL bajo, IMC alto y puntuación z alta de IMC.29 También se ha descrito que la población adulta de grupos indígenas de México tiene la frecuencia más alta de rs9282541.30 En el presente estudio, la variante rs9282541 de ABCA1 se asoció a altas concentraciones de glucosa en niños de áreas rurales. La asociación entre rs9282541 y altas concentraciones de glucosa probablemente se deba a que el gen ABCA1 desempeña un papel esencial en la regulación de la secreción de insulina; el ratón knockout específico a ABCA1 en las células beta mostró alteración en la tolerancia a la glucosa, derivada de una disminución en la secreción de insulina, si bien en los humanos existe poca información al respecto.29 Se sabe que la variante rs9282541 de ABCA1 ejerce un efecto funcional al reducir el flujo de colesterol in vitro (27 %), lo cual provoca la acumulación de colesterol en las células beta y una peor capacidad secretora de insulina.30 Además, entre los SNP (polimorfismo de nucleótido único, single nucleotide polymorphisms) seleccionados en este estudio, la única variante previamente asociada a la diabetes en la población maya fue la R230C en ABCA1.15 En este sentido, su relación con la hiperglucemia en niños de áreas rurales sugiere que esta variante es clave en las etapas tempranas de la patogénesis de la diabetes en la población maya.
La variante más asociada a la obesidad en adultos y niños de diferentes poblaciones es rs9939609 en FTO.31-33 Si bien se ha relacionado con obesidad en la población adulta mexicana,32,34 solo un estudio ha confirmado que existe una relación con el IMC alto en niños.35 En el presente estudio se encontró que la variante de FTO se asoció a presión arterial alta, hallazgo que coincide con lo descrito por García Solís et al.35 En la actualidad, se desconocen los mecanismos mediante los cuales la variante rs9939609 está implicada en el control de la presión arterial. Las hipótesis apuntan a que está asociada a la regulación del tono vasomotor simpático.31,36 Por otro lado, el estudio de Xi et al. avala la relación de rs9939609 en FTO a nivel del hipotálamo con la presión arterial alta.31
La variante rs1801282 en PPARG se ha asociado a incremento del IMC en individuos mestizos mexicanos.17 Esta variante es más frecuente en población caucásica (12 %), seguida por población mexicana americana (10 %); la frecuencia más baja se identificó en población china (1 %).37 PPARG desempeña un papel clave en la diferenciación de adipocitos y la expresión génica, con lo que mejora la sensibilidad a la insulina.38 Solo un estudio ha asociado la variante rs1801282 de PPARG a la insulina en ayunas en niños mexicanos; no obstante, esta relación es modificada por la dislipemia.39 En este trabajo, los niños de áreas urbanas portadores de la variante rs1801282 mostraron c-HDL alto. Hasta donde sabemos, este hallazgo no podría explicarse por los reportes en la literatura, en los cuales se ha informado que PPARG ha estado implicado en la regulación de la glucosa, la elevación de los niveles de lípidos y la sensibilidad a la insulina. La activación de PPARG fomenta la diferenciación de adipocitos y otros tipos celulares, lo cual se asocia a la inducción de enzimas lipogénicas y proteínas glucorreguladoras que ayudan a los tejidos a exhibir un estado normal de sensibilidad a la insulina.33,40 La variante rs1801282 se ha relacionado con DMT2 durante la edad adulta en poblaciones caucásicas y japonesas; no obstante, los sujetos diabéticos con la variante genética de PPARG tuvieron concentraciones más bajas de glucosa en plasma en ayunas que aquellos con el genotipo salvaje.40
Varios estudios han confirmado la relación entre rs5219 de KCNJ11 y DMT2. Esta variante provoca una menor acción de la insulina al comprometer la señalización de la insulina y la captación de glucosa.41 La variante rs5219 podría influir en la vía de secreción de la insulina. Diversas investigaciones han mostrado que el alelo A de este locus afecta esta vía al reducir la sensibilidad al ATP del canal KATP, lo cual induce la sobreactividad del canal y la posterior supresión de la secreción de insulina y un mayor riesgo de DMT2.12,42 La variante rs5219 de KCNJ11 también se ha asociado a altas concentraciones de glucosa en otras poblaciones.43
A diferencia de otros estudios, en México esta variante solo se ha asociado a bajas concentraciones de leptina en adultos de Yucatán. Los autores especulan que esta asociación refleja el papel de la leptina en la regulación de la secreción de insulina a través del canal KATP.44 En la presente investigación, la variante se asoció a concentraciones bajas de glucosa en niños de áreas urbanas, a diferencia de los hallazgos en adultos, lo cual podría deberse a la plasticidad celular de los primeros.45
La variante rs1111875 en HHEX está asociada a DMT2 en múltiples estudios. En niños, rs1111875 se ha relacionado con bajo peso al nacer y alto IMC pediátrico.46,47 En el presente trabajo, rs1111875 de HHEX se asoció a concentraciones altas de triglicéridos en niños mestizos. En México, no existen investigaciones que confirmen la implicación de esta variante de HHEX en el desarrollo del SMet ni sus componentes en niños. Por ello, este trabajo sería el primero en encontrar una relación entre esta variante y las concentraciones altas de triglicéridos, lo cual se avala con la hipótesis de Liu-Sijun et al.,48 quienes explican que HHEX influye en las concentraciones de triglicéridos por su papel en la señalización de la insulina y la función de los islotes pancreáticos. En este sentido, este importante resultado merece una investigación más profunda.
Otra variante estudiada en este trabajo fue I/D en el gen ACE; lamentablemente, las frecuencias genotípicas encontradas no mostraron equilibrio de Hardy-Weinberg.
La variante rs1800961 de HNF4A se ha asociado a DMT2 en varias poblaciones; resulta interesante que en la población mexicana la variante T130I se asoció a la DMT2 de debut temprano.49 En este estudio, T130I se asoció a concentraciones altas de insulina y HOMA-IR en niños de áreas rurales, lo cual sugiere que esta variante incrementa la susceptibilidad al desarrollo de DMT2 a edades tempranas en la población maya. Se conoce que el incremento de HOMA-IR se asocia a un estado de hiperinsulinemia compensatoria sostenida que provoca el agotamiento de las células β y la DMT2.50
Por último, estos resultados sugieren que la población maya presenta un estado de riesgo que no necesariamente implica obesidad, lo cual lleva a alteraciones metabólicas en edades escolares. Nuestros hallazgos señalan la participación de estas variantes genéticas en el SMet en niños mayas.
