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INTRODUCCIÓN
El trasplante cardiaco: una necesidad
La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad con una prevalencia estimada de unos 23 millones de enfermos en el mundo1.
En Estados Unidos y países de Europa Occidental, afecta alrededor del 2% de la población, mientras que en Latinoamérica alcanza el 1%. Sus etiologías varían según la región geográfica, desde la cardiopatía isquémica hasta la enfermedad de Chagas2.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada tienen como opciones terapéuticas los dispositivos de asistencia ventricular implantables (VAD, por sus siglas en inglés) y el trasplante cardiaco (TC), y es este último el tratamiento de elección en pacientes con insuficiencia cardiaca terminal1. El TC es capaz de aumentar la expectativa de vida en más de 12 años3.
El TC puede realizarse desde la etapa neonatal hasta los 70 años de edad. Es importante destacar que el TC neonatal presenta los mejores resultados entre todos los tipos de trasplante de órganos sólidos4. Aunque la edad de 70 años suele ser una contraindicación para la mayoría de los TC, aquellos pacientes que logran ser trasplantados tienden a presentar reacciones de rechazo menos agudas5.
Para que un TC pueda llevarse a cabo, debe existir un donante además de un candidato a trasplante cardiaco (CTC) que necesite la donación, y ambos deben de tener cierto grado de compatibilidad. La compatibilidad se evalúa en 2niveles: no inmunológico (índice de masa corporal, edad, presencia de infecciones y enfermedades asociadas, etc.) e inmunológico (histocompatibilidad)6.
Los estudios de histocompatibilidad determinan el grado de semejanza o compatibilidad inmunológica entre el donante y el CTC. En otras palabras, permiten identificar qué antígenos (moléculas) del donante pueden ser reconocidos como extraños y atacados por el sistema inmunitario del receptor. Estos estudios se realizan antes del trasplante de órganos sólidos y de células progenitoras hematopoyéticas para determinar si un individuo puede donar a otro.
Su objetivo es garantizar que el injerto (órgano o células trasplantadas) permanezca viable en el receptor el mayor tiempo posible7.
Los estudios de histocompatibilidad incluyen: la tipificación y compatibilidad del grupo sanguíneo ABO, la tipificación y compatibilidad de los genes del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) entre el donante y el CTC, la identificación y caracterización de los anticuerpos contra las moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad (anticuerpos anti-HLA) en el CTC y la prueba cruzada (PC)7.
Existen otros estudios de histocompatibilidad aplicables al trasplante de órganos sólidos y de células progenitoras hematopoyéticas, pero no se realizan de manera rutinaria. Su aplicación depende de los antecedentes clínicos del CTC e incluyen: la tipificación de genes no-HLA, la detección de anticuerpos no-HLA, las pruebas cruzadas de células endoteliales y la evaluación de la respuesta inmune celular innata y adaptativa del CTC frente a los antígenos del donante8,9.
Los estudios de histocompatibilidad son indispensables en la decisión de asignación de un corazón a un paciente, ya que permiten disminuir los episodios de rechazo y aumentan la supervivencia tanto del injerto como del receptor. Sin embargo, en el TC, estos estudios son más limitados en comparación con otros trasplantes de órganos sólidos.
Por otro lado, los estudios postrasplante permiten detectar el rechazo inmunológico en etapas tempranas y brindan a los médicos de asistencia la oportunidad de implementar estrategias terapéuticas adecuadas.
El TC es un procedimiento terapéutico que se realiza con mayor frecuencia a nivel mundial, por lo que resulta fundamental conocer qué estudios permiten seleccionar al donante para un posible CTC, así como cuáles estudios realizados en el paciente trasplantado permiten evitar los episodios de rechazo inmunológico.
Tras una revisión exhaustiva de la literatura publicada en español e inglés, no se encontraron artículos de revisión previos en español sobre este tema, mientras que los disponibles en inglés se enfocaban exclusivamente en estudios pre o postrasplante.
Por ello, el objetivo de esta revisión es ofrecer un enfoque integral y actualizado sobre los estudios pretrasplante de histocompatibilidad entre donante y CTC, así como sobre el seguimiento postrasplante cardiaco. Ahondar en sus particularidades y relevancia, además de proponer qué estudios deberían incorporarse para mejorar la supervivencia en este tipo de trasplante.
DESARROLLO
El rechazo inmunológico en el trasplante cardiaco
El rechazo es una respuesta inmune adaptativa. Por razones históricas, se ha clasificado según sus características histopatológicas y el tiempo de aparición postrasplante, más que por los mecanismos inmunitarios efectores involucrados. Se divide en rechazo hiperagudo, agudo y crónico7.
En el rechazo hiperagudo intervienen exclusivamente los anticuerpos del receptor, que reconocen los antígenos del donante y forman complejos antígeno-anticuerpo a lo largo de la capa endotelial de los vasos sanguíneos del injerto, activando la cascada del complemento. Esto desencadena una respuesta inflamatoria que conduce a la infiltración de macrófagos, trombosis microvascular y disfunción del injerto7,10.
Si existen anticuerpos preformados, hay un riesgo elevado de rechazo hiperagudo3,11. Sin embargo, su incidencia ha disminuido gracias a los estudios pretrasplante de compatibilidad de grupo sanguíneo ABO, la evaluación del porcentaje de anticuerpos anti-HLA frente a panel calculado (cPRA) y la prueba cruzada virtual (PCV), junto con los protocolos de desensibilización aplicados a pacientes con porcentajes elevados de cPRA3.
A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor, el rechazo agudo (RA) del injerto continúa siendo uno de los principales eventos adversos del trasplante de corazón y que determina supervivencia durante el primer 1 año1.
En este tipo de rechazo, al igual que en el rechazo crónico (RC), intervienen tanto la respuesta inmunitaria celular como la humoral. Ambos pueden manifestarse con predominio celular (rechazo celular agudo [RCA], rechazo celular crónico [RCC]) o humoral (rechazo agudo mediado por anticuerpos [RMA], rechazo crónico mediado por anticuerpos [RCA])3.
Algunos autores sostienen que la forma celular de rechazo es más común que la humoral3. Sin embargo, en la práctica clínica, el rechazo celular puede controlarse con tratamiento inmunosupresor, a diferencia del rechazo mediado por anticuerpos, que sigue teniendo un pronóstico reservado12.
Los anticuerpos anti-HLA, especialmente los específicos del donante (DSA) de clase II, así como los anticuerpos no-HLA, son responsables del RMA3,13.
El RC afecta al 60% de los corazones trasplantados7. Los DSA también están implicados en la vasculopatía del injerto cardiaco (CAV), una forma de RC causante de la mayor mortalidad a largo plazo3. El RCA recurrente se asocia con CAV y con la mortalidad asociada a enfermedad cardiovascular postrasplante3.
Estudios de histocompatibilidad realizados en el trasplante cardiaco
En este tipo de trasplante, los estudios de histocompatibilidad donante-CTC que se realizan de rutina son: la tipificación y compatibilidad del grupo sanguíneo ABO, así como la detección y caracterización de los anticuerpos anti-HLA del CTC1,3. Para este último, se suelen realizar las siguientes pruebas pretrasplante: porcentaje de anticuerpos anti-HLA frente a panel (PRA), porcentaje de anticuerpos anti-HLA frente a panel calculado (cPRA), prueba cruzada virtual (PCV) y, retrospectivamente, la prueba cruzada (PC) (tabla 1)1,3,7.
Tabla 1 Estudios de histocompatibilidad donante-candidato a trasplante realizados en el trasplante cardiaco
| Pretrasplante | Postrasplante |
|---|---|
| Compatibilidad del grupo sanguíneo ABO | Prueba cruzada |
| Porcentaje de anticuerpos anti-HLA frente a panel (PRA) | |
| Porcentaje de anticuerpos anti-HLA frente a panel calculado (cPRA) | |
| Prueba cruzada virtual (PCV) | |
| Prueba cruzada (si cPRA ≥10%) |
La compatibilidad del grupo sanguíneo ABO en el trasplante cardiaco
La compatibilidad de grupo sanguíneo ABO es imprescindible para el trasplante6 y sigue las mismas normas de compatibilidad utilizadas en las transfusiones de sangre (tabla 2).
Tabla 2 Compatibilidad de grupos sanguíneo ABO entre donante y candidato a trasplante cardiaco
| Grupo sanguíneo ABO del candidato a trasplante cardiaco | Grupo sanguíneo ABO del donante |
|---|---|
| O | O |
| A | A, O |
| B | B, O |
| AB | A, B, AB, O |
Aunque la compatibilidad del grupo sanguíneo ABO sigue siendo un requisito esencial en la mayoría de los TC14, el TC ABO incompatible en niños menores de 2 años se ha convertido en algo frecuente, debido a que es clínicamente seguro, con tasas de supervivencia e incidencia de rechazo, CAV y malignidades similares a las de los receptores ABO compatibles15. Esto es posible porque, antes de los 2 primeros años de vida, no existen isohemaglutininas en grandes concentraciones en los niños, que son los anticuerpos capaces de reconocer los antígenos de un grupo sanguíneo ABO no compatible y provocar una reacción de rechazo. El TC ABO incompatible ha aumentado las posibilidades de donantes para los pacientes del grupo sanguíneo O, quienes normalmente tienen que competir con los demás grupos sanguíneos cuando el donante es del mismo grupo sanguíneo14,16.
Aunque existen reportes que no muestran diferencias en la incidencia de muertes o retrasplantes entre pacientes adultos con TC ABO incompatible en comparación con pacientes ABO compatibles, el TC ABO incompatible en adultos sigue siendo raro, severamente restringido a decisiones individuales y no exento de riesgo14.
El sistema mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA)
Es una familia de genes que codifican moléculas de membrana involucradas en la presentación antigénica de la respuesta inmunitaria. Está conformado por los genes de clase I (HLA-A, HLA-B, HLA-C), que codifican moléculas presentes en la superficie celular de casi todas las células nucleadas y las plaquetas; además de los de clase II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP), cuyas moléculas están presentes solo en aquellas células que actúan como presentadoras de antígeno, tales como macrófagos, células dendríticas y linfocitos B. Cada ser humano presenta un par de cada uno de los genes de cada clase, para un total de 12. Un haplotipo, conformado por un gen de cada uno de los mencionados, es heredado de cada progenitor12.
Anticuerpos anti-HLA en el trasplante cardiaco
La aparición de anticuerpos contra las moléculas HLA (anticuerpos anti-HLA) en un CTC se encuentra vinculada a eventos como: transfusiones sanguíneas y de plaquetas, gestaciones, abortos y trasplantes previos, así como a infecciones, vacunas, alimentación, ser del sexo femenino, entre otros17. En los CTC se suman 2eventos sensibilizantes adicionales: los dispositivos de asistencia ventricular (VAD), que son altamente inmunogénicos y estimulan la producción de anticuerpos anti-HLA, principalmente de clase I, y la implantación previa de tejido humano (homoinjerto) en el corazón de pacientes con enfermedades cardiacas congénitas11,13,17-19.
Los receptores de un TC pueden tener anticuerpos anti-HLA preformados (presentes antes del trasplante). Estos pueden reconocer o ser específicos de las moléculas HLA de clase I o clase II del donante (DSA clase I o clase II) o dirigidos contra otros antígenos no HLA presentes en el donante (no-DSA)11.
Relevancia de los anticuerpos anti-HLA en el trasplante cardiaco
La sensibilización con anticuerpos anti-HLA, definida como la presencia en el CTC de anticuerpos que reconocen las moléculas HLA, constituye un reto para médicos y pacientes13, ya que los pacientes en espera de TC sensibilizados con estos anticuerpos se han incrementado al 20%10.
Los anticuerpos pretrasplante anti-HLA de clase I y II están asociados con un tiempo de espera para el trasplante incrementado, supervivencia reducida, mayor riesgo de rechazo y desarrollo de la CAV después del TC11,13.
Existen 2tipos de sensibilización con estos anticuerpos: la individual (SI), correspondiente al CTC, y la sensibilización o prevalencia de anticuerpos poblacional (SP), que se refiere al comportamiento en toda la población en espera de TC.
Ambas pueden ser: no sensibilizada (ausencia de anticuerpos o concentración de anticuerpos aun no relevante para el trasplante), sensibilizada (cuando el porcentaje de anticuerpos es relevante para el trasplante) e hipersensibilizada (cuando la concentración es muy elevada).
La SI determina el riesgo inmunológico del CTC y su manejo pre y postrasplante20, mientras que la SP dicta las estrategias de seguimiento y tratamiento pre y postrasplante que permiten aumentar las posibilidades de encontrar y mantener el corazón trasplantado en una población.
La SI con anticuerpos anti-HLA es uno de los factores decisivos para la asignación de los injertos cardiacos11.
Estudios que permiten la detección y caracterización de los anticuerpos anti-HLA en el trasplante cardiaco
Los estudios que permiten la detección y caracterización de los anticuerpos anti-HLA en la fase pretrasplante incluyen: el porcentaje de anticuerpos anti-HLA frente a panel (PRA), los anticuerpos anti-HLA frente a panel calculado (cPRA), la prueba cruzada virtual (PCV) y la prueba cruzada (PC).
El PRA permite determinar si un paciente presenta anticuerpos anti-HLA circulantes, su clase, especificidad y porcentaje. Se basa en la exposición del suero de un CTC a un panel de moléculas HLA que representa a posibles donantes. Esto genera un porcentaje que estima la probabilidad de obtener una prueba cruzada positiva y de encontrar un donante compatible6,19.
El cPRA se calcula a partir de la especificidad (es decir, qué molécula HLA reconoce) de los anticuerpos anti-HLA del CTC y la frecuencia de los genes HLA en la población donante. Ofrece una visión más fidedigna de las posibilidades reales de encontrar un donante, pues a diferencia del PRA, no se basa en las reacciones positivas a un panel de moléculas HLA, que bien puede no representar la frecuencia de los genes HLA de la población en estudio13. Por esta razón, ha sustituido al PRA en la mayoría de los laboratorios11.
Un CTC con un cPRA del 80% será incompatible con el 80% de los posibles donantes10.
En el TC, se considera que un CTC está sensibilizado con anticuerpos anti-HLA cuando tiene un cPRA >10%10,13. Cuando el cPRA >50%, se empieza a valorar la desensibilización pretrasplante, proceso mediante el cual se eliminan los anticuerpos circulantes. Aunque debería considerarse a partir de un cPRA del 20%, ya que este valor se asocia con un aumento de la mortalidad y pobre supervivencia postrasplante10.
La PCV ha adquirido relevancia sobre la PC en el TC. La PCV es una evaluación digital, se realiza en una computadora y se basa en el conocimiento de la especificidad de los anticuerpos anti-HLA del CTC y la tipificación de genes HLA del donante. En otras palabras, si el CTC tiene DSA, la prueba se considera positiva. Este estudio permite disminuir el tiempo de isquemia fría, o sea, el tiempo que el corazón pasa fuera del cuerpo, y ampliar el área geográfica de los CTC que pueden recibir la donación13,18.
Una PCV negativa normalmente es luz verde para un trasplante; aunque si es positiva no constituye una contraindicación absoluta, sino que se utiliza como una herramienta para evaluar el riesgo en situaciones urgentes13.
La PCV también constituye un reto, porque cada centro debe definir qué moléculas HLA del donante se considerarán inaceptables (prohibidos) para el CTC6,18. Es decir, se debe determinar qué anticuerpos anti-HLA del receptor son clínicamente relevantes para la aceptación de un donante. Para ello, los anticuerpos anti-HLA deben caracterizarse en cuanto a especificidad, clase y fuerza (MFI)6.
La especificidad se basa en cuáles moléculas de HLA son reconocidas o unidas por los anticuerpos, también denominada especificidad antigénica o alélica, que es la utilizada en la práctica clínica6.
La “carga de epítopes” de un donante se correlaciona mejor con el riesgo de desarrollar anticuerpos DSA postrasplante (llamados de novo o snDSA) en el receptor, que simplemente contar el número de discrepancias en las moléculas HLA entre donante y receptor21.
Por esta razón, se ha dado mayor importancia a la especificidad de los anticuerpos anti-HLA por epítopes en lugar de la especificidad alélica, pues los anticuerpos solo se unen a grupos de 12 a 25 aminoácidos (epítope) en un antígeno22.
Los epítopes pueden ser lineales (triplets), cuando están formados por aminoácidos continuos en la secuencia primaria, o conformacionales (eplets), que se generan tras el plegamiento de la proteína, siendo estos los más frecuentes22.
Cada antígeno HLA tiene varios epítopes y, a su vez, pueden repetirse en varias moléculas HLA, de la misma clase o incluso de diferentes locus22. Esto significa que un anticuerpo generado contra un eplet en el locus HLA-A puede reconocer el mismo eplet si está presente en un locus HLA-B.
Para determinar la presencia de estos epítopes en las diferentes moléculas HLA y su correspondencia con la especificidad de los anticuerpos, se utilizan programas bioinformáticos22. Esta herramienta es de utilidad sobre todo para la búsqueda de donantes para pacientes hipersensibilizados, en donde pueden observarse anticuerpos anti-HLA con reconocimiento cruzado de varias moléculas HLA debido a que se unen a un eplet compartido o ampliamente diseminado22.
La clase del anticuerpo anti-HLA también es un factor relevante. Un PRA ≥25% de clase I aumenta la mortalidad, mientras que un PRA ≥25% de clase II incrementa el riesgo de rechazo. La combinación de ambos factores aumenta el riesgo de resultados adversos postrasplante cardiaco20.
La cantidad de anticuerpo unido a una molécula HLA en ensayos de fase sólida, como la citometría de flujo con perlas y la técnica SAB de Luminex, diseñados para la detección de estos anticuerpos, se expresa como la intensidad media de fluorescencia (MFI) 10.
Los valores de MFI de los anticuerpos HLA no son equivalentes a los títulos (la verdadera medida cuantitativa), pero proporcionan una evaluación semicuantitativa de su fuerza10,13.
El nivel de corte de MFI que establece la relevancia del DSA no está estandarizado a nivel mundial. Cada laboratorio establece sus propios valores en colaboración con el personal clínico y cambia según el tipo de trasplante. Aunque los anticuerpos anti-HLA con MFI ≥1000 suelen considerarse positivos, con MFI ≥5000 como clínicamente relevantes y con MFI ≥8000 con alta probabilidad de ser citotóxicos10.
Históricamente, la determinación de las moléculas HLA inaceptables en un donante se basaba en la fuerza (MFI) de los anticuerpos DSA del CTC. Más recientemente, se considera si estos anticuerpos son citotóxicos, es decir, si son capaces de activar la cascada del complemento18, lo cual se asocia con peor función y menor supervivencia del injerto6.
Por ello, también se realizan pruebas adicionales, como la detección de unión a complemento (C1q, C4d, C3d) para determinar si el anticuerpo anti-HLA es citotóxico, así como ensayos de subtipificación de IgG, ya que existen subclases de IgG que son mejores activadores de la cascada del complemento que otras. Estos estudios permiten evaluar la importancia clínica del DSA detectado10.
Salvo en ausencia absoluta de anticuerpos en el CTC, se recomienda realizar una PC antes o inmediatamente después del trasplante para confirmar la compatibilidad del donante13. La PC también es clave para guiar las estrategias terapéuticas peri y postoperatorias10.
La PC pretrasplante en el TC se utiliza poco en la práctica, ya que limita la accesibilidad a la donación para los CTC de regiones cercanas al donante. Esto se debe a que, por razones logísticas, la muestra del donante solo puede trasladarse a ciertos lugares donde también se encuentra el suero de los CTC18. El tiempo de isquemia fría en los corazones es muy breve y la PCV ha demostrado ser muy confiable23, por lo que la PC suele realizarse postrasplante7.
La PC pretrasplante en el TC tiene indicaciones muy específicas: cuando el paciente presenta un cPRA ≥10% y cuando ha ocurrido un evento de sensibilización reciente entre la llegada de la donación y la última determinación del cPRA en el CTC, ya que en este caso existe la posibilidad de una PCV falsamente negativa10.
Un trasplante con PC positiva es un factor de riesgo para el fallo primario del injerto cardiaco (PGF), definido como la disfunción que ocurre en las primeras 24 horas postrasplante, con una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≤40%, con o sin dispositivos de asistencia circulatoria mecánica (MCS), y que excluye a los receptores con rechazo hiperagudo, sepsis, sangrado y presiones sistólicas arteriales pulmonares elevadas3.
El PGF tiene un impacto negativo en la supervivencia: los pacientes que lo desarrollan presentan una mayor mortalidad intrahospitalaria, a los 30 días y al año del trasplante3,7, además de ser la principal causa de mortalidad a corto plazo3.
Otra investigación reciente demostró que, aunque la PC positiva pretrasplante fue un factor de riesgo para el rechazo temprano, no se identificó como un factor de riesgo independiente para la pérdida del injerto a mediano plazo. Este estudio sugirió evaluar el riesgo-beneficio de realizar un trasplante con PC positiva y el tiempo en lista de espera del paciente24.
Anticuerpos no-HLA en el trasplante cardiaco
Los anticuerpos dirigidos contra moléculas ajenas al sistema mayor de histocompatibilidad (anticuerpos no HLA) también pueden provocar rechazo, por lo que su detección es fundamental. Para ello, se emplean pruebas como el ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima (ELISA), perlas de antígenos únicos (SAB), microarreglos de proteínas y Western blot en 2 dimensiones25.
Estos anticuerpos están dirigidos contra otros antígenos presentes en el donante, entre ellos: la cadena A relacionada con el sistema mayor de histocompatibilidad de clase I (MICA), el receptor tipo 1 de angiotensina II (AT1R), el receptor tipo A de endotelina 1 (ETAR), los antígenos de células endoteliales (ACE), el colágeno, la vimentina, la miosina cardiaca, los antígenos del sistema menor de histocompatibilidad (mHC) y los antígenos plaquetarios, entre otros3,18,25,26. Además, existen los anticuerpos polirreactivos, que surgen espontáneamente y también pueden contribuir al daño25.
Los antígenos MICA se expresan en células endoteliales, monocitos, queratinocitos, células dendríticas, fibroblastos y células epiteliales. Pueden ser un marcador de estrés dada la mayor expresión con inflamación, daño en el ADN y lesión por isquemia-reperfusión. También se ha descubierto una isoforma soluble de MICA (sMICA), que se deriva de la liberación de MICA unida a membrana al suero25.
Se estima que alrededor del 30% de los CTC presentan anticuerpos anti-MICA. Se ha demostrado una relación entre la presencia de estos anticuerpos y el RMA en el TC, especialmente cuando son anti-MICA específicos del donante25,27.
La detección de anticuerpos anti-MICA de síntesis de novo en pacientes trasplantados precedió al desarrollo de rechazo agudo. Además, niveles más altos de expresión de MICA en las biopsias endomiocárdicas se correlacionaban directamente con la gravedad de las puntuaciones histológicas del rechazo28.
A pesar de la evidencia disponible, el papel de los anticuerpos anti-MICA como factor de riesgo independiente para el desarrollo de vasculopatía del injerto cardiaco (CAV), en asociación con los anticuerpos anti-HLA, sigue siendo controversial. Algunos estudios respaldan su implicación, mientras que otros no. Esta ambivalencia en los resultados podría deberse a la utilización de diferentes métodos para su detección25.
Los anticuerpos anti-AT1R y anti-ETAR son autoanticuerpos agonistas funcionales capaces de activar sus receptores objetivo al igual que sus ligandos, con la diferencia que su efecto es más sostenido, lo que lleva a una activación prolongada29.
La prevalencia de estos anticuerpos está bien documentada en pacientes en lista de espera para TC, donde oscila entre el 15% y el 40%, mientras que en sujetos sanos se encuentra entre el 10% y el 15%29.
El AT1R se expresa en la superficie de células endoteliales, monocitos y linfocitos T y B. Su función es mediar los efectos de la angiotensina II: vasoconstricción, inflamación, proliferación y fibrosis. Los anticuerpos anti-AT1R son predominantemente del tipo IgG1 e IgG3, y su mecanismo de daño puede ser tanto citotóxico como no citotóxico25.
Los ETAR se encuentran en las células del músculo liso vascular, donde promueven su contracción y proliferación29.
Se ha establecido una asociación entre la presencia de VAD y la aparición de anticuerpos anti-AT1R, lo que hace que este anticuerpo sea relevante para la población en espera de TC30. Algunos estudios también han demostrado una relación directa entre los anti-AT1R pretrasplante y el rechazo, así como con la supervivencia30, sobre todo, cuando su presencia concomita con la de anticuerpos anti-HLA, en donde se observa un aumento del rechazo celular de alto grado y del rechazo humoral, con disfunción del trasplante25.
Los anti-AT1R y anti-ETAR están elevados en pacientes con VAD antes del TC y pueden incrementarse tras el trasplante25. La combinación de estos anticuerpos se asocia con microvasculopatía de aparición temprana en biopsias cardiacas, así como con RCA y RMA en el TC8,25.
La miosina forma parte de las proteínas del citoesqueleto celular, y los anticuerpos antimiosina se asocian con el RMA y la CAV25,26. Aunque de forma débil, también se ha vinculado la presencia de estos anticuerpos con mayor riesgo de muerte, retrasplante, stents coronario e infarto de miocardio postrasplante30.
La vimentina, otra proteína del citoesqueleto, es secretada por macrófagos, células endoteliales, células del músculo liso vascular, plaquetas activadas, células T apoptóticas y neutrófilos. Se expresa en grandes cantidades en las capas íntima e intermedia de las arterias coronarias, pero no en los miocitos. Su expresión está regulada por citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y la interleucina-10 (IL-10). El daño por isquemia-reperfusión puede aumentar su expresión, lo que origina la producción de anticuerpos antivimentina25.
Los anticuerpos antivimentina se elevan durante el RMA y pueden precederlo26. Tienen relación independiente con el CAV, así como con el estado protrombótico observado en él, debido a su interacción con plaquetas y neutrófilos8,25. Su persistencia por más de 12 meses postrasplante se ha asociado con mayor riesgo de muerte y retrasplante25.
Los anticuerpos anti-ACE (AECA, por sus siglas en inglés) contribuyen a la disfunción de las células endoteliales al inducir apoptosis, hipercoagulabilidad, permeabilidad, producción de citocinas proinflamatorias y activación del complemento28. La detección de AECA preformados o de síntesis de novo se ha correlacionado con un mayor riesgo de disfunción del injerto, rechazo agudo y crónico, así como con el fracaso del trasplante28. Además, los AECA generados durante la infección por citomegalovirus se han asociado con RMA26.
Los anticuerpos polireactivos o naturales (AP) aparecen de manera espontánea en los individuos. Son del tipo IgM, IgG1 e IgG3, y pueden reconocer autoantígenos expuestos en células endoteliales debido a la isquemia-reperfusión que ocurre en el injerto durante el trasplante. Tienen la capacidad de activar el complemento, lo que puede agravar el daño inicial provocado por la isquemia-reperfusión25,28.
Se ha observado un aumento pretrasplante de los AP IgG1 e IgG3 en el 10% de los pacientes con VAD y, tras el TC, su presencia se ha asociado con PGF, aunque no con el rechazo25,28.
Otros estudios han establecido una relación entre la CAV y los AP, ya que se han detectado células plasmáticas activadas secretoras de estos anticuerpos específicos de antígenos de células apoptóticas en biopsias de tejido alrededor de las arterias coronarias de injertos con CAV25.
Dentro de los mHC se encuentran las moléculas codificadas por los genes sexuales X y Y. Los antígenos Y y H comparten solo un 90% de similitud, las moléculas Y pueden ser reconocidas como extrañas y atacadas por el sistema inmune de una mujer cuando el donante es un hombre31.
Entre donante y receptor pueden existir diferencias antigénicas en otras moléculas del mHC debido a la pérdida de función de un gen, su ausencia, variaciones puntuales o diferencias en el número de copias. Esto significa que una de las moléculas del mHC puede estar presente en uno, pero no en el otro. La presencia de la molécula genera tolerancia inmunológica, mientras que el sistema inmune que no ha desarrollado esta tolerancia, porque el individuo no presenta el antígeno, puede activar una respuesta inmunológica cuando este es trasplantado31.
Relevancia de los anticuerpos no-HLA en el trasplante cardiaco
A pesar de que existe evidencia de que altas concentraciones de estos anticuerpos, previas al trasplante, han causado episodios de rechazo agudo y crónico (CAV), la detección de los anticuerpos no-HLA pre y postrasplante no se realiza de forma rutinaria en los laboratorios. Solo se lleva a cabo después del trasplante cuando existe evidencia de RMA en ausencia de anticuerpos anti-HLA6,8,25,26.
Este pensamiento debe modificarse, ya que el 40% de los pacientes con TC y RMA probado por biopsia no tienen anticuerpos anti-DSA en el suero8. Por lo tanto, deberían establecerse estudios rutinarios para su detección pretrasplante y postrasplante, especialmente en pacientes hipersensibilizados. Además, estos anticuerpos deben considerarse en la selección de donantes para estos pacientes, dado que los anticuerpos no-HLA pueden potenciar el daño iniciado por los anticuerpos anti-HLA8,30.
Estudios de histocompatibilidad realizados en otros trasplantes, pero no en el trasplante cardiaco
En el TC, usualmente no se considera la compatibilidad de genes HLA entre donante y CTC como criterio para la asignación del órgano. Esto se debe a que el corazón solo puede estar fuera del cuerpo durante un máximo de 4 horas (tiempo de isquemia fría) y los estudios de genotipificación HLA tardan mucho más. Además, aunado a la baja disponibilidad de donantes, la complejidad logística de la distribución y a que las patologías cardiacas que llevan al trasplante tienen poca supervivencia, ocasiona que el CTC no pueda esperar indefinidamente a un donante con un alto grado de compatibilidad11,18.
Relevancia la compatibilidad de genes HLA donante-CTC en el trasplante cardiaco
Aunque la compatibilidad de genes HLA no es un criterio de asignación del órgano, se ha demostrado que influye en su supervivencia, siendo mayor en aquellos trasplantes con cierto grado de compatibilidad32.
Dos incompatibilidades entre donante y CTC en los loci HLA-A, B o DR se asocian con una supervivencia del injerto a 3 años del 76%, en comparación con el 83% en trasplantes con cero o una incompatibilidad. Se ha identificado que la compatibilidad en el locus HLA-DR es de importancia, ya que se traduce en menor rechazo y mayor supervivencia11.
La incompatibilidad donante-CTC en el gen HLA-DR en el TC se relaciona con una mayor severidad y precocidad del primer episodio de rechazo11 y en los genes HLA-DR y HLA-DQ es un factor de riesgo importante para la aparición de snDSA, además de aumentar la pérdida tardía del injerto32.
La asociación entre la incompatibilidad de los genes HLA de clase I (HLA-A, HLA-B) y la supervivencia a largo plazo del injerto cardiaco sigue siendo controversial, ya que algunos estudios la respaldan, mientras que otros no32.
Se sugiere que la compatibilidad de genes HLA donante-CTC debería implementarse, si no en todos los pacientes, sí en aquellos altamente sensibilizados con anticuerpos anti-HLA, en quienes la compatibilización del locus HLA-DR debería realizarse de forma rutinaria11.
Estudios postrasplantes realizados en el trasplante cardiaco
Estos estudios no buscan garantizar la compatibilidad donante-CTC, a diferencia de los estudios de histocompatibilidad, sino monitorear los cambios en la respuesta inmunológica del paciente trasplantado que puedan comprometer el injerto cardiaco (tabla 3).
Tabla 3 Estudios de seguimiento postrasplante realizados en el trasplante cardiaco
| Invasivos | No invasivos | |
|---|---|---|
| Marcadores en sangre periférica | De otros tipos | |
| Biopsias de endomiocardio | Porcentaje de anticuerpos anti-HLA frente a panel (PRA) | Pruebas imagenológicas |
| Prueba cruzada (PC) | Electrocardiogramas | |
| Análisis de fluorescencia de captura de inmunocomplejos (Graft ICFA) | ||
| Detección de IL-5, CD30 soluble, CD5L soluble en suero del receptor | ||
| Ensayos de función de linfocitos T | ||
| Perfiles de expresión génica (PEG) en leucocitos y células del miocardio del receptor | ||
| Detección de ADN libre circulante del donante (ADN-lcd) en el receptor | ||
| Detección de micro ARN (miARN) en suero y tejido miocárdico | ||
Para el diagnóstico del rechazo, las biopsias de endomiocardio son la “prueba de oro”. Sin embargo, estos procedimientos son estresantes, conllevan riesgos para el injerto y pueden alcanzar hasta un 20% de falsos positivos3,26,33.
Se han propuesto otros métodos de detección, como los biomarcadores no invasivos, que han demostrado su utilidad en la práctica médica. Estos incluyen pruebas de imagen, electrocardiogramas y marcadores en sangre periférica26,33.
Dentro de estos últimos se encuentran los DSA y los snDSA. Los snDSA se asocian con RMA, CAV y menor supervivencia del injerto11,18,26. Por ello, el PRA y la PC también se realizan postrasplante.
Se recomienda realizar la detección de anticuerpos anti-HLA en los meses 1, 3, 6 y 12 después del TC y posteriormente. En pacientes con bajo riesgo de RA, solo de manera anual26.
En ocasiones, no hay correlación entre el episodio de rechazo y la presencia o niveles de anticuerpos DSA en suero (s-DSA). Por ello, además de los s-DSA, es importante la detección de DSA in situ o DSA dentro de los tejidos (g-DSA)18.
Varios informes sugieren que los g-DSA que se producen localmente en el corazón y los pulmones injertados potencialmente median el rechazo, incluso en ausencia s-DSA18.
El primer método para detectar g-DSA fue la elución ácida, que disociaba los inmunocomplejos molécula HLA/DSA para su posterior caracterización de los DSA mediante el método SAB (single antigen bead) de Luminex34. En 2017, se introdujo la técnica de análisis de fluorescencia de captura de inmunocomplejos (Graft ICFA) en trasplantología, y es la recomendada a utilizar en la actualidad12.
La técnica de Graft ICFA, que también utiliza la plataforma analizadora Luminex para su lectura, no necesita un paso previo de disociación. Permite detectar inmunocomplejos (molécula HLA-DSA) presente en los linfocitos o tejidos de los pacientes y caracterizarlos según la clase. Es altamente específica, con la desventaja de que, aunque permite conocer hacía qué loci de clase II están dirigidos los DSA, no ocurre así con los clase I34.
Un estudio reportó la presencia de g-DSA de clase I en pacientes con TC durante la primera fase y se conoce que durante esta solo se expresan moléculas HLA clase I, lo que hace que la presencia de s-DSA clase I constituya un factor de riesgo. No obstante, las células presentadoras de antígenos (CPA) están presentes en el tejido cardiaco y, con el tiempo, también comenzará la expresión de moléculas HLA clase II, debido a la acumulación de daños en el injerto12. Tal es así, que transcurrido 2 meses del TC la síntesis de snDSA clase II es predominante34.
Específicamente, los snDSA clase I se asocian con RMA de aparición temprana, mientras que los snDSA clase II están relacionados con RMA tardío, RCA y mayor riesgo de CAV y rechazo crónico10,26.
Los antígenos presentes en los linfocitos no son iguales a los presentes en los tejidos, por lo que se ha sugerido, que en lugar de realizar una PC con linfocitos se realice una PC con tejidos (técnica de Graft ICFA) pretrasplante como método de predicción del RMA. Sin embargo, no se puede concretar en la práctica debido a lo extenso e invasivo del procedimiento12.
La incompatibilidad de otros antígenos no-HLA en el donante puede inducir la aparición de anticuerpos no-HLA postrasplante (sn-no-HLA) en el receptor, lo que puede afectar negativamente los resultados del trasplante de órganos sólidos18. La técnica Graft ICFA también puede ser expandida para detectar los anticuerpos no-HLA12.
El monitoreo de estos anticuerpos no solo ayuda en la vigilancia del RA, sino que también permite conocer si el paciente se encuentra correctamente inmunosuprimido26.
Existen otros marcadores en sangre periférica que pueden usarse y permiten predecir distintas complicaciones: La IL-5 (puede predecir RMA), el CD30 soluble (predicción de infección), CD5L soluble (predicción del RCA)26.
Los ensayos de función de linfocitos T y la medicina genómica, como la detección de microARN (miARN), los perfiles de expresión génica (PEG) y el ADN libre circulante del donante (ADN-lcd), son nuevos estudios no invasivos en sangre periférica que se han implementado3,26.
En los ensayos de función de linfocitos T se mide la cantidad de ATP liberado por estas células en el receptor de TC, en donde altos niveles se relaciona con RA (principalmente RMA) y los bajos con infección26.
Ciertos miARN (Ej: miR-10a, miR-31, miR-92a y miR-155) mostraron una expresión tisular diferencial entre corazones normales y rechazados. Estaban aumentados en el tejido miocárdico y en el suero de los pacientes con RCA, RMA y permitieron discriminar entre los pacientes que tenían RA de los que no26,33.
Un panel separado de 7 miARN (miR-142-3p, miR-101-3p, miR-424-5p, miR-27a-3p, miR-27a-3p, miR-144-3p, miR-339-3p y miR-326) se ha identificado que aumentan durante el RCA33.
En los PEG se detecta si determinados genes vinculados a las reacciones de rechazo se encuentran activados y expresándose, para ello existe el estuche comercial AlloMap® assay, que mide los PEG en leucocitos circulantes y tiene un valor predictivo negativo (VPN) del 99% con respecto al RCA. Puede distinguir entre el RCA de bajo grado y ausencia de RA, además de detectar señales moleculares que pronostican un RA tardío26,33.
Otro estudio desarrolló un panel de 5 para la prueba de PEG para identificar el RA en receptores de TC, con una sensibilidad del 87%, especificidad del 90%, valor predictivo positivo del 94% y VPN del 80%. Este panel también se asoció con la aparición de CAV 4 años después del trasplante33.
También se han sugerido PEG en células del endomiocardio como predictores del RCA, con la desventaja que se necesita ADN de células del endomiocardio obtenidas por biopsia33.
El ADN-lcd se detecta cuando hay lesión del injerto cardiaco. Su aumento se puede detectar antes de la aparición de síntomas y se asocia significativamente tanto con RCA como con RMA y, al igual que los PEG, tiene un elevado VPN para RA26,33. El estuche comercial AlloSure® assay permite su medición33.
La combinación de AlloMap® y AlloSure® se utiliza en la práctica clínica al ser estudios complementarios que definen el riesgo de rechazo agudo relacionado con la actividad inmune del receptor y la lesión del injerto cardiaco. La aparición de estos estudios ha impulsado la reclasificación molecular de la biología intrainjerto (lesión de miocitos, RCA, RMA) y estimulado la investigación sobre otras tecnologías para la detección no invasiva de lesiones de injertos cardiacos35.
CONCLUSIONES
Los estudios de histocompatibilidad cardiaca pretrasplante, que influyen en la asignación del injerto cardiaco, se basan en la compatibilidad de los grupos sanguíneos ABO y en la detección y caracterización de anticuerpos anti-HLA en el CTC. Generalmente, la compatibilidad de los genes HLA no se considera dentro de los estudios pretrasplante, y la prueba cruzada se realiza de forma retrospectiva.
La incorporación, de manera selectiva, de la compatibilidad de los genes HLA entre el donante y el CTC, especialmente del locus HLA-DR, dentro de los criterios de asignación del órgano, en conjunto a los estudios no invasivos de seguimiento postrasplante -incluyendo ensayos de función de linfocitos T, medicina genómica, caracterización de anticuerpos y monitoreo de la función cardiaca-, permitirá disminuir y detectar de manera temprana el daño al injerto cardiaco. Esto facilitará la toma de decisiones terapéuticas oportunas y, con ello, el aumento de la tasa de supervivencia en el TC.
