Relación de variantes nucleares y mitocondriales con la diabetes tipo 2 y sus comorbilidades microvasculares en población de origen mexicano

Muñoz-Gómez, Ricardo; Domínguez-de la Cruz, Eduardo; Oropeza-Sánchez, Rubén; Chacón-Hernández, Juan E.; García-Hernández, Normand; Muñoz, Ma. de Lourdes; Muñoz-Gómez, Ricardo; Domínguez-de la Cruz, Eduardo; Oropeza-Sánchez, Rubén; Chacón-Hernández, Juan E.; García-Hernández, Normand; Muñoz, Ma. de Lourdes

doi:10.24875/gmm.24000294

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Gaceta médica de México

On-line version ISSN 2696-1288Print version ISSN 0016-3813

Gac. Méd. Méx vol.161 n.1 Ciudad de México Jan./Feb. 2025 Epub May 16, 2025

https://doi.org/10.24875/gmm.24000294

Artículos de revisión

Relación de variantes nucleares y mitocondriales con la diabetes tipo 2 y sus comorbilidades microvasculares en población de origen mexicano

Relationship of nuclear and mitochondrial variants with type 2 diabetes and its microvascular comorbidities in a population of Mexican origin

Ricardo Muñoz-Gómez¹

Eduardo Domínguez-de la Cruz¹

Rubén Oropeza-Sánchez¹

Juan E. Chacón-Hernández¹

Normand García-Hernández²

Ma. de Lourdes Muñoz¹^*

^¹Departamento de Genética y Biología Molecular, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados, Instituto Politécnico Nacional

^²Unidad de Investigación Médica en Genética Humana, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social. Ciudad de México, México

Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), la nefropatía, la retinopatía y la neuropatía diabéticas constituyen los principales desafíos de la salud pública en México. Su naturaleza multifactorial, influida por factores ambientales y genéticos, resalta la complejidad de su patogénesis. Por lo tanto, es crucial diseñar nuevas estrategias preventivas que disminuyan la tasa de mortalidad y el impacto económico significativo que generan. Esta revisión aborda las variantes genéticas asociadas a estas patologías, con el objetivo de establecer perfiles genéticos que expliquen la predisposición en la población mexicana. Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en bases de datos de publicaciones científicas, seleccionando estudios que analizan variantes genéticas del ADN nuclear y mitocondrial (ADNmt) asociadas a estas enfermedades en diversas poblaciones del mundo, con un enfoque particular en mexicanos. Se identificaron genes cuyas funciones moleculares son clave para el desarrollo y la progresión de estas patologías, así como variantes genéticas exclusivas de la población mexicana. Con base en este análisis, concluimos que es necesario incrementar los estudios de asociación genética para validar variantes previamente descritas y descubrir nuevas que puedan ser aplicadas como marcadores moleculares de predisposición y progresión en la población mexicana.

PALABRAS CLAVE Complicaciones microvasculares; Indígena mexicano; Nefropatía diabética; Neuropatía diabética; Retinopatía diabética

Abstract

Type 2 diabetes mellitus (T2DM), diabetic nephropathy, retinopathy, and neuropathy represent significant public health challenges in Mexico. The multifactorial nature of these conditions, influenced by both environmental and genetic factors, underscores the complexity of their development. Therefore, it is essential to design new preventive strategies to reduce mortality rates and the substantial economic burden they impose. This review examines genetic variants associated with these pathologies, aiming to establish genetic profiles that explain predisposition in the Mexican population. An extensive search of scientific publications was conducted, selecting studies on nuclear DNA and mitochondrial DNA variants associated with these diseases in different global populations, with a focus on Mexico. Among these variants, genes with critical molecular mechanisms for disease development and progression were identified. Additionally, genetic variants unique to the Mexican population were found. Based on this review, we conclude that increasing genetic association studies is crucial to validate previously described variants and identify new ones, which could serve as molecular markers for predisposition and progression in the Mexican population.

KEYWORDS Microvascular complications; Indigenous Mexican; Diabetic nephropathy; Diabetic neuropathy; Diabetic retinopathy

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad multifactorial con alta incidencia en el mundo. Aproximadamente 536.6 millones de personas experimentan este padecimiento en el mundo.¹ En México, la DMT2 tuvo una prevalencia de 18.3 % y una tasa de mortalidad promedio de 11.95 por cada 100 mil habitantes en 2022, con lo que constituyó la segunda causa de muerte y primera de discapacidad del país.²

Las causas de la DMT2 son alteraciones del metabolismo de la glucosa, alteraciones en la síntesis y secreción de insulina de las células β pancreáticas, elevada secreción de glucagón, insulinorresistencia o la combinación de las anteriores.³ La DMT2 puede desencadenar complicaciones crónicas divididas en dos grupos: macrovasculares y microvasculares. Las primeras se originan por daño a vasos sanguíneos grandes, por ejemplo, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.⁴ Las segundas ocurren por daño a vasos sanguíneos pequeños o neurofibrillas como la nefropatía, retinopatía y neuropatía diabética (NfD, RD y NPD, respectivamente)⁵.

Las variantes en el ADN nuclear y el ADN mitocondrial (ADNmt) se han identificado como factores genéticos de riesgo para el desarrollo de DMT2 en diversas poblaciones del mundo, incluyendo las mexicanas.⁶,⁷ Su estudio permitirá un mejor entendimiento de los mecanismos de la enfermedad, y revelará patrones genéticos que expliquen el origen y susceptibilidad en población mexicana. Consecuentemente, el objetivo de la revisión fue identificar las variantes en el ADN nuclear (Tabla 1, Figura 1) y ADNmt (Tabla 2, Figura 2) en pacientes mexicanos con DMT2; las complicaciones microvasculares y los desafíos y perspectivas genéticas se discuten para identificar biomarcadores de pronóstico y prevención.

Tabla 1 Variantes nucleares asociadas a DMT2 y sus complicaciones microvasculares en poblaciones mexicanas

Variantes asociadas a diabetes mellitus tipo 2
	Gen (símbolo, por sus siglas en inglés)	Función de su proteína	Número rs	Localización	Alelo asociado		RM (IC 95 %), p	n	Población	Área geográfica	Referencia
Riesgo	Miembro 1 de la subfamilia A del casete de unión de adenosín trifosfato (ABCA1)	Transporta colesterol y fosfolípidos al exterior de las células y participa en la formación de lipoproteínas HDL	rs9282541	Región codificante	T		2.29 (1.33-3.92), p = 0.003	429	Maya mexicana	Yucatán, Campeche, Quintana Roo	²⁷
	Receptor alfa 2 adrenérgico (ADRA2A)	Participa en la secreción ineficiente de insulina	rs553668	3' UTR	A		3.66 (2.33-5.69), p = 1 × 10^-4	831	Mestizo-mexicana	CDMX	¹⁴
	Receptor de angiotensina II tipo 2 (AGTR2)	Regula el ciclo celular, apoptosis y estrés oxidativo, provocando daño en células renales y corazón	rs1914711	Región intergénica	A		6.824 (ND), p = 1.448×10^-9	92	Maya mexicana	Yucatán	¹³
	Apolipoproteína E (ApoE)	Realiza el transporte de moléculas lipídicas	rs429358	Región codificante	Genotipo e2e3		2.36 (1.28-4.34), p = 0.006	617	Mestizo-mexicana	Guadalajara	²⁸
	Apolipoproteína E (ApoE)	Realiza el transporte de moléculas lipídicas	rs7412	Región codificante	Genotipo e2		2.1 (1.20-3.79), p = 0.009	617	Mestizo-mexicana	Guadalajara	²⁸
	Proteína 1 asociada a la subunidad reguladora CDK5 1 (CDKAL1)	Participa en la modificación postraduccional y plegamiento adecuado de la insulina	rs7756992	Intrón	C		2.10 (1.05-4.17), p = 0.034	593	Pima	Sonora	²³
	Inhibidor 2A de la quinasa dependiente de ciclina (CDKN2A/2B)	Regula el crecimiento celular al inhibir quinasas dependientes de ciclinas	rs10811661	Región intergénica	C		2.015 (1.01-4.02), p = 0.04	575	Maya mexicana	Yucatán, Campeche, Quintana Roo	³³
	Complejo mayor de histocompatibilidad clase I, A (HLA-A)	Participa en el sistema inmunológico y puede generar autoinmunidad	rs72498368	Intrón	A		1.36 (ND), p = 0.0002	8214	Mestizo-mexicana	CDMX	³¹
			rs199474578	Región codificante	A		1.27 (ND), p = 0.002
			rs707910	Región codificante	A		1.24 (ND), p = 0.002
			rs2571420	2KB río arriba*	G		1.21 (ND), p = 0.003
	Grupo de alta movilidad AT-Hook 1 (HMGA1)	Regula la transcripción de genes implicados en la transducción de señales de insulina y el metabolismo de la glucosa	rs146052672	Intrón	InsC		1.44 (1.09-1.90), p = 0.011	1144	México-americana	California	¹⁶
	Proteína 2 de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2BP2)	Asociada a la susceptibilidad a la diabetes	rs4402960	Intrón	T		1.45 (1.1-2), p = 1.4×10^-2	2453	Mestizo-mexicana	CDMX	¹⁰
	Interleucina 6 (IL-6)	Regula funciones hepáticas y la homeostasis de glucosa, participa en rutas inflamatorias y de respuesta inmune, importantes en el desarrollo de la DMT2	rs1800795	Intrón	C		6.31 (3.29-12.1), p = 0.001	412	Mestizo-mexicana	Morelos	⁸
			rs1800796	2KB río arriba*	C		2.60 (1.40-4.81), p = 0.002
			rs1800797	2KB río arriba*	A		0.39 (0.23-0.64), p = 0.0002
	Factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2)	Participa en el metabolismo de glucosa y lípidos	rs149483638	Intrón	T		1.76 (1.3-2.4), p = 4.2×10^-4	2453	Mestizo-mexicana	CDMX	¹⁰
	Sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1)	Participa en la cascada de señalización de la insulina y susceptibilidad a DMT2 y resistencia a insulina	rs1801278	Región codificante	A		2.44 (1.53-3.89), p = 0.0001	1465	Mestizo-mexicana	Guerrero CDMX	¹²
	Miembro 1 de la subfamilia Q de canales de potasio dependientes de voltaje (KCNQ1)	Participa en la secreción de insulina	rs2237897	Intrón	T		2.17 (1.7-2.8), p = 5.4×10^-9	2453	Mestizo-mexicana	CDMX	¹⁰
	Lipoproteína lipasa (LPL)	Cataliza la hidrólisis de triglicéridos a partir de lipoproteínas LDL y participa en la progresión de DMT2 y sus comorbilidades	rs285	Intrón	T		2.51 (1.60-3.94), p = 0.0001	412	Mestizo-mexicana	Morelos	⁹
	Receptor de melanocortina 4 (MC4R)	Participa en la señalización de la secreción de insulina.	rs79783591	Región codificante	T		2.63 (1.62-4.28), p = 9.3×10^-5	6929	Mestizo-mexicana	CDMX	²⁴
	Subunidad 1 del factor nuclear kappa B (NF-kB)	Participa en inmunidad, inflamación, metabolismo, producción de energía y modula la insulinorresistencia	rs28362491	2KB río arriba*	Inserción/deleción		2.20 (1.36-3.56), p = 0.001	412	Mestizo-mexicana	Morelos	⁸
	Subunidad 1 del factor nuclear kappa B (NF-kB)		rs28362491	2KB río arriba*	Deleción/deleción		4.32 (2.62-7.13), p = 0.0001	412	Mestizo-mexicana	Morelos	⁸
	Receptor activado por proliferadores peroxisomales gamma (PPARG)	Activa la transcripción de genes de regulación lipídica y homeostasis de glucosa	rs1801282	Región codificante	G		3.620 (1.77-7.43), p = 1 × 10^-4	831	Mestizo-mexicana	CDMX	¹⁴ ²⁵
	Subunidad reguladora 3A de la proteína fosfatasa 1 (PPP1R3A)	Participa en la síntesis de glucógeno	rs1799999	Región codificante	A		1.625 (1.10-2.38), p = 0.014	600	Maya mexicana	Yucatán	²¹
	Parálogo B de RAD51 (RAD51L1)	Participa en la reparación de ADN de doble cadena durante la recombinación homóloga	rs4902613	Intrón	G		2.41 (1.17-4.98), p = 0.01	593	Pima	Sonora	²³
	Parálogo B de RAD51 (RAD51L1)		rs4899250	Intrón	T		2.60 (1.24-5.44), p = 0.01)	593	Pima	Sonora	²³
	Sirtuina 1 (SIRT1)	Homeostasis de glucosa propiciando la reducción de colesterol, insulina y glucosa al inducir la restricción calórica	rs3758391	2KB río arriba*	T		1.32 (ND), p = 0.031	1455	Mestizo-mexicana	CDMX	¹¹
	Miembro 16 de la familia de transportadores de solutos 30 (SLC30A8)	Transporta cinc en células β pancreáticas y promueve la liberación de insulina de las vesículas secretoras	rs3802177	3' UTR	A		1.61 (1.2-2.2), p = 3.6×10^-3	2453	Mestizo-mexicana	CDMX	¹⁰
	Proteína supresora de la señalización de citocinas 3 (SOCS3)	Interactúa con el receptor a insulina y suprime la señalización de la insulina	rs4969168 rs7221341 rs9914220	3' UTR, 3' UTR, Intrón	C^a A^a T^a		^a1.47 (1.08-2.00), p≤0.05	1923	Indígena mexicana^f	México (Norte, Centro y Sur)	²²
	Factor de transcripción 7-tipo 2 (TCF7L2)	Regula el metabolismo de lípidos y glucosa	rs7903146	Intrón	T		1.87 (1.39-2.52), p = 0.0001	2453	Mestizo-mexicana	CDMX, Guerrero	¹⁰
							1.47 (1.2-1.8), p = 9.4×10^-5	1465			¹¹
							1.76 (ND), p = 0.001	1455			¹²
			rs12255372	Intrón	T		1.74 (1.34-2.26), p = 0.0001	1455	Mestizo-mexicana	CDMX, Guerrero	¹²
	Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)	Participa en inmunidad, inflamación, metabolismo, producción de energía y modula la resistencia a insulina	rs361525	Río arriba*	A		1.57 (1.07-2.29), p = 0.018	904	Mestizo-mexicana	Colima, Jalisco, Michoacán, Nayarit, Morelos	¹⁷
			rs361525	Río arriba*	A		2.25 (1.36-3.72), p = 0.001	412	Mestizo-mexicana	Colima, Jalisco, Michoacán, Nayarit, Morelos	¹⁸
			rs1800629	Río arriba*	A/G		2.61 (1.45-4.57), p = 0.001	412	Mestizo-mexicana	León, Morelos	¹⁸
			rs1800629	Río arriba*	A/G		5.80 (1.77-18.98), p = 0.0003	230	Mestizo-mexicana	León, Morelos	¹⁹
Protección	Factor de ribosilación ADP similar a la GTPasa 15 (ARL15)	Modula el metabolismo lipídico y de la glucosa	rs4311394	Intrón	G		0.318 (ND), p = 0.001	92	Maya mexicana	Yucatán	¹³
	Receptor de estrógeno beta (Erβ)	Participa en el metabolismo de glucosa y lípidos	rs1256031	Intrón	T		0.596 (0.458-0.776), p = 0.0001	1202	Mestizo-mexicana	CDMX	²⁹
	Regulador de la glucoquinasa (GCKR)	Participa en el metabolismo de la glucosa al inhibir a la glucoquinasa y la secreción de lipoproteína de muy baja densidad	rs1260326 rs780094	Región codificante Región codificante	T^b T^b		^b0.66 (0.52-0.84), p = ≤≤0.01	1923	Indígena mexicana^f	México (Norte, Centro y Sur)	²²
	Prepropéptido de grelina y obestatina (GHRL)	Regula el apetito y adipogénesis	rs696217	Región codificante	T		0.40 (0.23-0.70), p = 0.001	284	Mestizo-mexicana	Jalisco	³⁰
	Complejo mayor de histocompatibilidad clase I, A (HLA-A)	Participa en el sistema inmunológico y puede generar autoinmunidad	rs199474485	Región codificante	G		0.894 (ND), p = 0.0009	8214	Mestizo-mexicana	CDMX	³¹
			rs45617033		T		0759 (ND), p = 0.002
			rs1136702		T		0.906 (ND), p = 0.002
			rs9260124	Intrón	T		0.904 (ND), p = 0.002
			rs9260145	Intrón	G		0.901 (ND), p = 0.003
			rs576213756	Inserción MLA	InsTCTCCAAGACCAA		0.908 (ND), p = 0.0036
			rs2735114	5' UTR	A		0.911 (ND), p = 0.00394
	Complejo mayor de histocompatibilidad clase I, C (HLA-C)	Participa en el sistema inmunológico y puede generar autoinmunidad	rs17408553	Región codificante	T		1.11 (ND), p = 0.002	8214	Mestizo-mexicana	CDMX	³¹
			rs2308557		T		1.11 (ND), p = 0.002
			rs1131115		T		1.14 (ND), p = 0.002
			rs2001181	Intrón	T		1.14 (ND), p = 0.002
			rs7383157	Intrón	G		1.13 (ND), p = 0.003
			rs1065711	3' UTR	A		1.14 (ND), p = 0.002
	Sirtuina 1 (SIRT1)	Participa en la reducción de colesterol, insulina y glucosa	rs7896005	Intrón	G		0.560 (0.450-0.690), p = 1 × 10^-4	831	Mestizo-mexicana	CDMX	¹⁴
Riesgo	Proteína 2 asociada a contactina (CNTNAP2)	Participa en la migración y densidad en el córtex prefrontal medial y la agrupación de canales de potasio	rs731565	Intrón	T		1.58 (1.30-1.92), p = 4.06 × 10^-6	1376	México-americana	California	⁴⁷
	Defensina beta 1 (DEFB1)	Participa en la eliminación de la infección por Escherichia coli uropatógena	rs11362	5' UTR	A		1.875 (1.031-3.409), p = 0.038	331	Mestizo-mexicana	Culiacán	⁴⁴
	Interleucina 10 (IL-10)	Modula la inflamación y la homeostasis celular, y puede reducir la infiltración del tejido renal y el grado de fibrosis intersticial, inhibiendo la proliferación de células mesangiales	rs1800896 rs1800871 rs1800872	Intrón, 5' UTR, 5' UTR	A^d T^d C^d	G^e T^e A^e	^d3.686 (1.691-8.035), p = 0.0007 ^e4.388 (1.168-16.480), p = 0.022	278	Mestizo-mexicana	Jalisco	⁴⁷
	Subunidad 13L del complejo mediador (MED13L)	Coactivador transcripcional para genes transcritos por ARN polimerasa II	rs7975752	Intrón	G		1.76 (1.39-2.21), p = 1.67 × 10^-6	13736	México-americana	California	⁴⁷
	Factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1)	Regulación inmune, angiogénesis, apoptosis, proliferación celular, transición epitelio-mesénquima	rs1982073	Región codificante	C		1.818 (1.128-2.930), p = 0.016	438	Mestizo-mexicana	CDMX	⁴⁶
	Factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1)		rs1800471	Región codificante	C		4.073 (1.355-12.249), p = 0.008	438	Mestizo-mexicana	CDMX	⁴⁶
	Factor de transcripción 11 de SRY-Box (SOX11)	Participa en el desarrollo embrionario del riñón	rs4849965	Intrón	C		1.50 (1.26-1.79), p = 6.18 × 10^-6	13736	México-americana	California, Estados Unidos	⁴⁷
Protección	Defensina beta 1 (DEFB1)	Participa en la eliminación de la infección por Escherichia coli uropatógena	rs1799946	5' UTR	T		0.307 (0.104-0.905), p = 0.026	331	Mestizo-mexicana	Culiacán	⁴⁴
	NFE2 similar a factor de transcripción 2 BZIP (NFE2L2)	Participa en procesos del metabolismo antioxidante, lípidos, catabolismo de iones, proteostasis, y en la inhibición de la inflamación	rs35652124	5' UTR	A		0.5 (0.3-0.9), p = 0.04	651	Mestizo-mexicana	Jalisco	⁴⁸
	NFE2 similar a factor de transcripción 2 BZIP (NFE2L2)		rs2364723	Intrón	G		0.3 (0.1-0.8), p = 0.009
Riesgo	Proteína estructural de filamentos granulados 2 (BFSP2)	Codifica la proteína faquinina de los filamentos intermedios específicos del cristalino	rs1197310	Intrón	T		2.25 (1.45-3.51), p = 3.35 × 10-4	286	México-americana	Texas	⁵²
	Contactina 5 (CNTN5)	Aumento de la presión arterial y de la hemoglobina glicosilada	rs10501943	Intrón	C		3.04 (1.68-5.52), p = 2.53 × 10^-4	286	México-americana	Texas	⁵²
	Histamina-N- metiltransferasa (HNMT)	Participa en la degradación de histamina y recluta células inmunes que causan daños en superficies oculares	rs763970	500B río abajo*	A		2.25 (1.44-3.52), p = 4 × 10^-4	286	México-americana	Texas	⁵²
	Proteína de unión 1 similar a SCY1 (SCYL1BP1)	Estabiliza a p53 acelerando el proceso de senescencia de las células endoteliales	rs6427247	Río arriba*	G		2.17 (1.41-3.35), p = 4.56 × 10^-4	286	México-americana	Texas	⁵²
	Receptor de inmunoglobulina similar a células asesinas (KIR) con dos dominios Ig y cola citoplasmática corta 4 (KIR2DS4)	Regulación de la respuesta inmune	700 C>T	Región codificante	T		0.04 (0.001-0.36), p = 0.04	60	Mestizo-mexicana	CDMX	⁵³
	Inhibidor de la apoptosis 5 (API5)	Regula negativamente la apoptosis en condiciones de estrés nutricional	rs899036	Intrón	C		0.32 (0.17-0.59), p = 2.52 × 10^-4	286	México-americana	Texas	⁵³
	Repeticiones similares a EGF y dominios 3 similares a discoidina (EDIL3)	Media la respuesta inmune y antiinflamatoria y regula la adhesión, proliferación, migración y angiogénesis de células endoteliales de la retina humana	rs1445754	Intrón	A		0.37 (0.22-0.64), p = 3.35 × 10^-4	286	México-americana	Texas	⁵²
	Formina 1 (FMN1)	Participa en la producción de las uniones adherentes y polimerización de monómeros de actina	rs10519765	Intrón	A		0.30 (0.16-0.54), p = 6.21 × 10^-5	286	México-americana	Texas	⁵²

DMT2: diabetes mellitus tipo 2; IC: intervalo de confianza; MLA: marco de lectura abierto; ND: no disponible; RD: retinopatía diabética; RM: razón de momios;

^aHaplotipo CAT;

^bHaplotipo TT;

^dHaplotipo ATC;

^eHaplotipo GTA;

^fIndígena mexicano: chinanteco, chuj, huasteco, jakalteko, kanjobal, kaqchikel, mam, maya, mayo, mazateco, mixe, mixteco, mocho, náhuatl, otomí, pame, popoluca de la sierra, seri, tarahumara, tojolobal, totonaco, yaqui, zapoteco; Norte, Centro y Sur de México: Sonora, Chihuahua, Nuevo León, Zacatecas, Oaxaca, Veracruz, Chiapas, Yucatán, CDMX, Morelos, Puebla, San Luis Potosí, Estado de México.

^*Con respecto al sitio de inicio de la transcripción.

Figura 1 Esquema representativo de la localización de las variantes genéticas del ADN nuclear asociadas al riesgo o protección de la DMT2 y sus complicaciones microvasculares. Las variantes de riesgo (rojo) y de protección (verde) están distribuidas en diferentes regiones de la estructura génica, indicadas por las flechas que señalan las ubicaciones de estas variantes dentro del gen. 1: secuencia río arriba; 2: 5'UTR, región no traducida en el extremo 5'; 3: región codificante (exones); 4: región intrónica (intrones); 5: 3'UTR, región no traducida en el extremo 3'; 6: secuencia río abajo; 7: región intergénica (espacio entre genes); 8: región reguladora. La descripción de cada variante se muestra en detalle en la tabla 1. Elaboración en BioRender.

Tabla 2 Variantes y haplogrupos mitocondriales asociados a DMT2 y sus complicaciones microvasculares

Región génica	Función	Variante	Complicación	RM (IC 95 %), p	n	Población	País	Referencia
D-Loop	Regulación de la replicación y transcripción	315_316insC	DMT2	6.13 (3.42-10.97), p = 1.97 × 10⁶	1001	Mestizo- mexicana (CDMX)	México	7
		16362T>C		2.17 (1.57-3.00), p = 0.001
		16519T>C		1.69 (1.23-2.33), p = 0.006
		489T>C		1.45 (1.00-2.11), p = 0.006
D-Loop	Regulación de la replicación y transcripción	16189T>C	DMT2	2.27 (1.37-3.77), p = 0.002	778	Punjab, Jammu, Kashmir	India	36
Subunidad central 2 de la NADH oxidorreductasa (ND2)	Transporte de electrones	5178C>A	DMT2 NfD	1.49 (1.005-2.197), p < 0.05	1894	Han	China	37
Subunidad central 3 de la NADH oxidorreductasa (ND3)	Transporte de electrones	10398G>A	DMT2	2.67 (1.77-4.00), p = 0.001	236	Punjab, Jammu, Kashmir	India	35
Subunidad central 4 de la NADH oxidorreductasa (ND4)	Transporte de electrones	12026A>G	DMT2	5.81 (1.27-26.53), p = 0.01	236	Wuhan	China	35
Variantes mitocondriales asociadas a la protección contra el desarrollo de DMT2 y sus complicaciones
D-Loop	Regulación de la replicación y transcripción	16189T>C	DMT2	0.32 (0.14-0.71), p = 0.0045	132	Han	China	38
D-Loop	Regulación de la replicación y transcripción	16519T>C	DMT2	0.13 (0.05-0.33), p = 0.000	132	Han	China	38
Subunidad central 1 de la NADH oxidorreductasa (ND1)	Transporte de electrones	3394T>C	DMT2	0.07 (0.01-0.56), p = 0.0015	132	Han	China	38
Subunidad central 2 de la NADH oxidorreductasa (ND2)	Transporte de electrones	4491G>A	DMT2	0.07 (0.01-0.56), p = 0.0015	132	Han	China	38
Haplogrupos mitocondriales asociados al riesgo de desarrollar DMT2 y sus complicaciones
Haplogrupo			Complicación	RM (IC 95 %), p	n	Población	País	Referencia
U3			NfD	3.75 (1.21-11.53), p = 0.04	904	Italiana	Italia	50
H			RD	2.0 (1.3-3.0), p = 0.0012	291	Estadounidense	Estados Unidos	39
T			RD	3.60 (1.02-12.68), p = 0 0.046	714	Austriaca	Austria	40
Haplogrupos mitocondriales asociados a la protección contra el desarrollo de DMT2 y sus complicaciones
N9a			DMT2	0.55 (0.40-0.75), p = 0.0002	286	Coreana, japonesa	Corea, Japón	52
Uk			RD	0.5 (0.3-0.8), p = 0.0049	291	Estadounidense	Estados Unidos	39

DMT2: diabetes mellitus tipo 2; IC: intervalo de confianza; NfD: nefropatía diabética; RD: retinopatía diabética; RM: razón de momios.

Figura 2 Variantes y haplogrupos del ADNmt humano asociados a DMT2 y sus complicaciones microvasculares. La distribución de las variantes se muestra a escala en el genoma completo del ADNmt; las letras indican que se trata de una variante de riesgo (rojo) o una variante de protección (verde); en los círculos en el centro del genoma del ADNmt se observan los haplogrupos mitocondriales de riesgo (rojo) y protección (verde) asociados a DMT2, NfD o RD; las banderas muestran el país de cada población estudiada. La descripción de cada variante se muestra a detalle en la Tabla 2. DMT2: diabetes mellitus tipo 2; NfD: nefropatía diabética; RD: retinopatía diabética. Elaborado en BioRender.

Variantes genéticas en ADN nuclear asociadas a DMT2

Regulación del metabolismo energético

Las variantes en genes de regulación energética que participan en la alteración de las vías metabólicas (glucosa y lípidos), el estrés oxidativo y la actividad transcripcional, que afectan su expresión y función,⁶ son de gran importancia en el desarrollo de la DMT2. Las variantes de riesgo que se han identificado en poblaciones mestiza mexicana son rs28362491 en NF-kB,⁸ que codifica para un factor de transcripción;⁹ y rs7903146 y rs12255372 en TCF7L2,¹⁰-¹² involucradas como factor de transcripción de moléculas que participan en las vías metabólicas.⁹ También se han identificado las variantes de protección rs4311394 en ARL15¹³ en población maya mexicana, cuya proteína modula los niveles de adiponectina; y rs3758391 y rs7896005 en SIRT1, variantes de riesgo y protección, respectivamente,¹¹,¹⁴ aunque la variante rs7896005 fue de riesgo solamente en población indígena pima.¹⁵ Se ha descrito que cuando hay restricción calórica, SIRT1 reduce el colesterol, la insulina y la glucosa.⁹

Regulación del metabolismo de la glucosa

Debido al papel de la glucosa en la fisiopatología de la DMT2, las variantes genéticas que alteran su metabolismo son de gran importancia. En población mestiza mexicana se detectó la variante rs146052672 en HMGA1, identificada también en síndrome metabólico;¹⁶ esta variante se asocia a la pérdida de la regulación de la transcripción de genes implicados en la transducción de señales de insulina y el metabolismo de la glucosa.⁹ La variante de riesgo rs149483638 en IGF2¹⁰ altera su procesamiento alternativo, disminuyendo la expresión de su isoforma 2, implicada en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.⁹ La variante de riesgo rs4402960 en IGF2BP2,¹⁰ cuya proteína regula la expresión de IGF2,⁹ consecuentemente está implicada en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. La proteína de las variantes de riesgo rs1800629 y rs361525 en TGFα¹⁷-¹⁹ fosforila a los receptores de insulina, disminuyendo la expresión de GLUT4, lo que promueve la insulinorresistencia.⁹ Estas variantes detectadas en población mestiza mexicana¹⁷,¹⁹ también se han identificado en poblaciones de Estados Unidos, China e India.²⁰

En otros genes que regulan la homeostasis de la glucosa también se han reportado variantes en población mestiza mexicana, como la de riesgo rs1799999 en el gen PPP1R3A,²¹ que codifica para la fosfatasa 1 y participa en el metabolismo y en la síntesis de glucógeno;⁹ y el haplotipo protector TT, conformado por rs1260326 y rs780094 en GCKR,²² cuya proteína inhibe a la glucoquinasa que participa en el metabolismo de la glucosa.⁹

Regulación del metabolismo de la insulina

Las variantes en las proteínas que regulan la insulina y sus funciones desempeñan un papel clave en el desarrollo de la DMT2. Se detectaron las siguientes variantes de riesgo: rs1801278 en IRS-1,¹² que provoca un cambio de glicina por alanina en el residuo 972 de la proteína, asociado a la susceptibilidad a insulinorresistencia y DMT2⁹ en población mestiza mexicana; rs4969168, rs7221341 y rs9914220 en el haplotipo de riesgo CAT en SOCS3 se identificaron en 27 etnias indígenas²² y su proteína suprime la señalización de insulina;⁹ y rs7756992 en CDKAL1,²³ cuya proteína participa en la modificación postraduccional y plegamiento adecuado de la insulina,⁹ que se identificó en población indígena pima.

Las variantes de riesgo implicadas en diferentes genes de importancia en la secreción de insulina incluyen rs3802177 en SLC30A8,¹⁰ cuya proteína promueve la liberación de insulina de las vesículas secretoras de las células β pancreáticas;⁹ rs2237897 en KCNQ1, que codifica para canales de potasio cuya inhibición estimula la secreción de insulina;¹⁰ rs79783591 en MC4R, que codifica para un receptor de melanocortina que señaliza la secreción de insulina, se asoció a DMT2 exclusivamente en pacientes masculinos;²⁴ y rs553668 en ADRA2A,¹⁴ cuya proteína es un receptor adrenérgico, se asoció a la secreción ineficiente de insulina.⁹

Regulación del metabolismo de lípidos

La regulación del metabolismo de lípidos es importante en la patogénesis de la DMT2, ya que es un factor predictivo de la enfermedad, por lo que variantes que alteren estos procesos de regulación son relevantes en la progresión de la enfermedad. En población mestiza mexicana se reportaron las siguientes variantes de riesgo: rs1801282 en PPARG,¹⁴,²⁵ que codifica para un receptor nuclear en adipocitos, además de que activa la transcripción de genes de regulación lipídica y homeostasis de glucosa,⁹ aunque en otras poblaciones tiene un papel protector;²⁶ rs9282541 en ABCA1,²⁷ cuya proteína transporta colesterol y fosfolípidos al exterior de las células y participa en la formación de HDL;⁹ rs429358 y rs7412 en ApoE,²⁸ cuya lipoproteína realiza el transporte de moléculas lipídicas;⁹ y rs285 en LPL,⁸ cuya proteína cataliza la hidrólisis de triglicéridos.⁹

Variantes de protección en genes cuyas proteínas participan en vías hormonales están implicadas en la regulación del metabolismo de lípidos: la activación de rs1256031 en Erβ²⁹ media funciones del metabolismo de lípidos y glucosa, así como la expresión y traslocación de GLUT4 a la membrana;⁹ la proteína grelina de rs696217 en GHRL³⁰ regula el apetito y la adipogénesis.⁹

Alteraciones de los procesos inmunológicos

Con relación a la fisiopatología de la DMT2, la inmunidad participa en procesos como inflamación o daño a los tejidos. En población mestiza mexicana se han identificado las variantes de riesgo rs72498368, rs199474578, rs707910 y rs2571420 en HLA-A; y rs17408553, rs2308557, rs1131115, rs2001181, rs1065711 y rs7383157 en HLA-C; y las variantes de protección rs199474485, rs45617033, rs9260145, rs9260124, rs1136702, rs576213756, rs2735114 en HLA-A.³¹ Alteraciones en sus proteínas pueden ser causadas por la hiperglucemia, mediada por estrés oxidativo y glicación, provocando que las células T y dendríticas las reconozcan como extrañas.⁹ También se han identificado las variantes de riesgo rs1800795, rs1800796 y rs1800797 en IL-6,⁸ cuya proteína regula funciones hepáticas, el desarrollo de insulinorresistencia, la homeostasis de glucosa, además de que participa en rutas inflamatorias y en la respuesta inmune.⁹ En otras poblaciones, la variante rs1800795 puede ser de riesgo o protección.³²

Variantes genéticas de funciones desconocidas en DMT2

Se han detectado variantes de riesgo en genes donde su asociación con los procesos fisiopatológicos en DMT2 no se comprende por completo, entre estas se han descrito rs1914711 en AGTR2,¹³ que codifica para un receptor de angiotensina II;⁹ rs10811661 en CDKN2A/2B,³³ cuya proteína regula el crecimiento celular al inhibir quinasas dependientes de ciclinas,⁹ ambas identificadas en población indígena maya de México; y rs4899250 en RAD51L1,²³ cuya proteína participa en la reparación del ADN de doble cadena durante la recombinación homóloga⁹ en población indígena pima.

Variantes genéticas en ADNmt asociadas a DMT2

En la DMT2, la mitocondria participa en la producción de energía en forma de adenosín trifosfato, la fosforilación oxidativa, la oxidación de lípidos y en el proceso de la síntesis y secreción de insulina;³⁴ consecuentemente, las variantes del ADNmt alterarían sus funciones moleculares.³⁵-³⁷ Variantes de riesgo se han identificado en ND2, ND3 y ND4 en diversas poblaciones y de protección en ND1 y ND2.³⁸

En población mestiza mexicana se han reportado las siguientes variantes de riesgo de DMT2: 315_316insC, 489T>C, 16362T>C, y 16519T>C, localizadas en la región hipervariable del ADNmt.⁷ En población china se identificaron las variantes de protección 16189T>C y 16519T>C en la región hipervariable.³⁸ Asimismo, se identificaron los haplogrupos mitocondriales de riesgo a DMT2 de protección: N9a en poblaciones de Corea y Japón.⁴² No se han reportado haplogrupos asociados a DMT2 en población mexicana.

Variantes genéticas asociadas a complicaciones microvasculares

NfD, RD y NPD están relacionadas con la hiperglucemia de manera causal,⁴ donde el componente genético desempeña un papel importante en su aparición y evolución clínica.⁵

Variantes genéticas asociadas a NfD

La NfD es una de las principales causas de enfermedad renal crónica y terminal en el mundo. Su desarrollo en la DMT2 se debe a la interacción de factores metabólicos, hemodinámicos, inflamatorios y fibróticos, causantes de daño en tejidos y células renales, provocando hiperfiltración y pérdida de la función renal. Los fenotipos de la NfD dificultan el diagnóstico; consecuentemente, las variantes genéticas podrían usarse como biomarcadores.⁴³

Variantes genéticas en el ADN nuclear

En mestizos mexicanos se reportaron las variantes rs11362 y rs1799946 en DEFB1 que confieren riesgo y protección, respectivamente;⁴⁴ este gen expresado en el túbulo distal y el sistema colector del riñón participa en la eliminación de la infección por Escherichia coli uropatógena;⁹ las variantes de riesgo rs1800896, rs1800871 y rs1800872 en IL-10,⁴⁵ cuya proteína modula la inflamación y la homeostasis celular, pueden reducir la infiltración del tejido renal y el grado de fibrosis intersticial, inhibiendo la proliferación de células mesangiales;⁹ y rs1982073 y rs1800471 en TGFβ1,⁴⁶ que incrementa su proteína en pacientes con NfD y otras enfermedades renales fibróticas,⁹ lo que estaría afectando la regulación del sistema inmune.

En mexicoamericanos se identificaron las variantes de riesgo⁴⁷ rs7975752 en MED13L, cuya proteína es un coactivador transcripcional para genes transcritos por la RNA polimerasa II;⁹ rs731565 en CNTNAP2, donde la disminución de su proteína altera la migración y densidad en el córtex prefrontal medial y la agrupación de canales de potasio;⁹ y rs4849965 en SOX11, cuya proteína es un factor de transcripción que participa en el desarrollo embrionario del riñón y sus variantes genéticas incrementan la predisposición a anormalidades congénitas del riñón y el tracto urinario.⁹

En mestizos mexicanos se han identificado rs35652124 y rs2364723 en NFE2L2,⁴⁸ cuya proteína regula genes involucrados en procesos del metabolismo antioxidante, lípidos, catabolismo de iones, proteostasis e inhibición de la inflamación;⁹ por tanto, son variantes de protección a NfD.

Variantes genéticas en el ADNmt

En individuos con DMT2 y NfD, la hiperglucemia altera la energía mitocondrial, induciendo cambios en la cadena de transporte de electrones, aumento de ROS y disminución de adenosín trifosfato. Estas alteraciones incrementan la división mitocondrial, disminuyen los niveles de PGC1α, cambian la morfología mitocondrial y aumentan la apoptosis celular, agravando la NfD.⁴⁹

La variante de riesgo 5178C>A asociada a DMT2 en población china provoca mayor riesgo de complicaciones renales.³⁷ Asimismo, se ha asociado el haplogrupo mitocondrial U3 al riesgo a NfD en población italiana.⁵⁰ En población mexicana aún no existen estudios sobre variantes o haplogrupos mitocondriales asociados a NfD.

Variantes genéticas asociadas a RD

La RD se presenta en la tercera parte de las personas con DMT2 y es una de las principales causas de pérdida de visión en personas > 40 años con evolución prolongada de DMT2 e hiperglucemia. Los mecanismos fisiopatológicos que causan la RD son mayor producción de radicales libres, productos de glicosilación avanzada, factores inflamatorios, factores genéticos y epigenéticos.⁵¹

Variantes genéticas en el ADN nuclear

Como factores de riesgo para RD, en población mexicoamericana se ha asociado rs2300782 en CAMK4, cuya proteína es una quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina asociada a insulinorresistencia, a la inactivación de la señalización de la insulina y la captación de glucosa en células del trofoblasto;⁹ rs10501943 en CNTN5, cuyo producto participa en el desarrollo del sistema nervioso, el aumento de la presión arterial y de la hemoglobina glicosilada (las alteraciones en esta última sugieren una disminución en el transporte de oxígeno y, por tanto, la disminución de la producción de adenosín trifosfato en las mitocondrias afecta los tejidos oculares);⁹ rs1197310 en BFSP2, de la cual su proteína, faquinina, forma parte de los filamentos intermedios específicos del cristalino;⁹ rs763970 en HNMT, cuya proteína participa en la degradación de histamina y recluta células inmunes que causan daños en superficies oculares;⁹ y rs6427247 en SCYL1BP1,⁵² cuyo producto es un regulador que al unirse a la proteína Mdm2 promueve su autoubiquitinación y estabiliza a p53, que a su vez acelera el proceso de senescencia de las células endoteliales.⁹

La variante 700 C>T en KIR2DS4 de protección a RD⁵³ podría conferir protección a los tejidos oculares en población mestiza mexicana; su proteína participa en la regulación de la respuesta inmune; rs10519765 en FMN,⁵² cuya proteína interactúa con α-catenina en la producción de las uniones adherentes y polimerización de monómeros de actina;⁹ rs1445754 en EDIL3, cuya proteína, un factor proangiogénico, media la respuesta inmune y antiinflamatoria y regula la adhesión, proliferación, migración y angiogénesis de células endoteliales de la retina humana;⁹ rs899036 en API, cuya proteína es un regulador negativo de apoptosis en condiciones de estrés nutricional⁹; y rs599019 en COLEC12,⁵³ cuya proteína participa en la interiorización de la glucosa.⁹

Variantes genéticas en el ADNmt

Los cambios metabólicos de las células de la retina en condiciones de hiperglucemia pueden provocar disfunción mitocondrial e inducir apoptosis, mitofagia y dinámica mitocondrial de forma adaptativa.⁵⁴ Hasta el momento, no se han identificado variantes en el ADNmt asociadas a RD, aunque en población caucásica (de Estados Unidos) se ha reportado la asociación de riesgo y protección de los haplogrupos H y Uk, respectivamente;³⁹ y en población caucásica europea se ha identificado el haplogrupo T como de riesgo.⁴⁰ En poblaciones mexicanas no existen estudios de asociación en el ADNmt.

Variantes genéticas asociadas a NPD

La NPD afecta a 20 % de las personas con DMT2, se caracteriza por el deterioro de la circulación sanguínea hacia los nervios periféricos y es causada por ROS, alteraciones neurovasculares, glicosilación proteica modificada, inmunomodulación, inflamación⁵⁵ y factores genéticos.

Variantes en el ADN nuclear

En poblaciones no mexicanas se han descrito variantes de riesgo para desarrollar NPD en los genes ACE, MTHFR GPx1, RMI2 y MYBPHL y variantes de protección en CAT, MVB12B y RXRA.⁵⁶,⁵⁷ En población mexicana no existen estudios de asociación con variantes nucleares para NPD.

Variantes en el ADNmt

En modelos animales y cultivos celulares se han observado alteraciones en el genoma mitocondrial que contribuyen al desarrollo y evolución de NPD, debido a que el potencial de la membrana mitocondrial se modifica, disminuyendo la actividad de la cadena respiratoria en neuronas sensoriales, donde un aumento en la concentración de glucosa incrementa la apoptosis.⁵⁸ No se identificaron estudios de asociación del genoma mitocondrial a NPD en la población mexicana u otras poblaciones.

Conclusiones

La fisiopatología de la DMT2 es causada principalmente por secreción insuficiente de insulina en las células β pancreáticas y pérdida de respuesta a la insulina en sus tejidos blanco. En esta revisión se describen variantes genéticas relacionadas con estas funciones, incluyendo las que alteran la expresión de proteínas que participan en la regulación del metabolismo de la glucosa (HMGA1, IGF2, IGF2BP2, TNFα, PPP1R3A y GCKR), variantes genéticas que actúan en la regulación de la señalización de la insulina (IRS-1, SOCS3, CDKAL1 y SLC30A8) y genes que influyen en su secreción (KCNQ1, MC4R y ADRA2A).

También se describen variantes genéticas que alteran la regulación del metabolismo de lípidos (PPARG) y la regulación de lípidos por vías hormonales (Erβ y GHRL), así como variantes genéticas que propician el aumento del transporte y síntesis de moléculas lipídicas (ABCA1, ApoE y LPL). Participan en la progresión de la DMT2 y propician la aparición de complicaciones macrovasculares por la acumulación de moléculas lipídicas, principalmente en arterias, así como en procesos inflamatorios. Se describen variantes genéticas en la DMT2 que participan en la inflamación (IL-6) y en la autoinmunidad (HLA-A y HLA-C). También se describen las variantes genéticas en AGTR2, CDKN2A/2B y RAD51L1, cuya función se desconoce en DMT2.

En relación con la NfD, se identificaron nueve variantes de riesgo y tres de protección en genes que participan en procesos de la respuesta inmune. En RD se identificaron cuatro variantes de riesgo y dos de protección en genes asociados a la estructura, proliferación, y senescencia de las células oculares.

Variantes genéticas asociadas a DMT2 se identificaron en el ADNmt, que podrían relacionarse con la producción de energía y la homeostasis de la glucosa que pueden afectar la función de la mitocondria, la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, influyendo en la susceptibilidad a la enfermedad y sus complicaciones. En la región hipervariable que contiene sitios reguladores se encontraron cinco variantes de riesgo y dos de protección (Figura 2), lo que sugiere que estas variantes podrían alterar la regulación de la replicación y la transcripción, afectando al número de copias del ADNmt, aunque se desconoce su función directa en la DMT2. Variantes asociadas a DMT2 también se identificaron en los genes codificantes para subunidades del complejo I de la cadena de transporte de electrones, donde se observaron dos variantes de riesgo y dos de protección. En ND2 se encontró una variante de riesgo asociada a DMT2 y NfD, la cual podría afectar los procesos de producción de energía.

Las variantes determinantes de los haplogrupos mitocondriales de protección N9a para DMT2 y Uk para RD, o los haplogrupos de riesgo U3 para NfD, H y T para RD, pueden estar participando en la regulación del metabolismo de la mitocondria, por lo cual sugerimos realizar estudios con cíbridos mitocondriales para conocer su función.

La alta prevalencia y mortalidad asociadas a estas patologías destacan la importancia de la identificación de los factores genéticos que permitirán el desarrollo de nuevas estrategias preventivas y la identificación de nuevos blancos terapéuticos. Pese a la relevancia clínica de este tema en poblaciones mexicanas, las investigaciones son escasas, lo que representa un área de oportunidad de estudio para comprender las bases genéticas de DMT2, aplicadas a la predisposición, pronóstico y progresión de esta enfermedad y sus complicaciones.

Agradecimientos

Al Cinvestav por el apoyo que ha recibido nuestro grupo de investigación del Departamento de Genética y Biología Molecular.

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FinanciamientoNo se recibió financiamiento público ni privado.

Consideraciones éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no realizaron experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. Los autores obtuvieron la aprobación del Comité de Ética para el análisis de datos clínicos obtenidos de forma rutinaria y anonimizados, por lo que no fue necesario el consentimiento informado. Se siguieron las recomendaciones pertinentes.

Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no utilizaron ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción de este manuscrito.

Recibido: 27 de Agosto de 2024; Aprobado: 19 de Noviembre de 2024

^* Correspondencia: María de Lourdes Muñoz E-mail: lmunoz@cinvestav.mx

^{Conflicto de intereses}

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Published by Permanyer. This is an open ccess article under the CC BY-NC-ND license