text new page (beta)
Spanish (pdf)
Article in xml format
Article references
Automatic translation
Send this article by e-mail
Cited by SciELO 
Similars in
SciELO 
Permalink
Introducción
Los paragangliomas son tumores neuroendocrinos derivados de células del sistema paraganglionar de comportamiento ordinariamente benigno.
El 90% se origina en la médula suprarrenal y el 10% en sitios extraadrenales1. Los paragangliomas extra-adrenales pueden originarse tanto de la división simpática como parasimpática del sistema paraganglionar. Los primeros surgen en las fibras nerviosas adyacentes a los cuerpos vertebrales en la región toraco-lumbar, principalmente son cromafines o secretores; los segundos ocurren predominantemente en las regiones de cabeza y cuello y el mediastino, no son cromafines al derivar de un tipo celular que cumple una función quimiorreceptora2.
Los paragangliomas son lesiones de alta vascularidad con estroma y celularidad abundantes y escasas mitosis2. Tienen un comportamiento benigno en el 95% de los casos2-4, se presentan esporádicos en el 60%, y el 20-40% se asocian a síndromes familiares o genéticos2,5.
Los paragangliomas de la región de cabeza y cuello (PCyC) representan el 3% de los sitios extraadrenales1 y menos del 0.5% de todos los tumores de la región de la cabeza y del cuello6, con una incidencia aproximada de 0.2-0.8 por 100,000 personas al año7. Se presentan más comúnmente en la 5.a y 6.a década de la vida8, con una frecuencia de 2-8 veces mayor en la mujer9,10 pudiendo ser múltiples o bilaterales en el 10-35%8,11. Los tres sitios principales de presentación son: el oído medio (30%), el nervio vago (10-15%) y el cuerpo carotídeo (60%)10,12.
La cirugía es el tratamiento primario por tratarse de una patología benigna localizada, con tasas de control del 78-93%4,13. La radioterapia externa se emplea en tumores inoperables, irresecables o adyuvante a cirugía10,14, su mecanismo de acción consiste en inhibir la proliferación y suprimir la diferenciación celular dando origen a una serie de cambios vasculares y fibrosis, efecto descrito en el rango de dosis de 45-60 Gy15-17, con tasas de respuesta del 70-100%8,18,19. La modalidad de observación puede emplearse para tumores de curso indolente20.
Métodos
Diseño y selección
Se hizo una revisión de casos con el diagnóstico de PCyC tratados con radioterapia conformal fraccionada (RCF) como modalidad radical o adyuvante en el periodo de enero del 2010 a diciembre del 2020 en el servicio de radioterapia del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre de la ciudad de México.
Objetivo
El objetivo primario del estudio fue reportar la respuesta de los PCyC a la RCF y analizar la relación clínica entre ambas variables.
Procedimiento
Todos los casos tuvieron evaluación multidisciplinaria y el diagnóstico confirmatorio fue por imagen de tomografía axial o resonancia magnética, el registro del tamaño fue bidimensional, considerándose el diámetro mayor en centímetros como la referencia. La radioterapia externa se administró con acelerador lineal multihojas con energía de 6 MV mediante una técnica conformal fraccionada, con simulación y planeación tomográfica. Las dosis de prescripción fueron de 45-54 Gy, con fraccionamiento convencional de 1.8-2 Gy/día. El seguimiento fue clínico y radiológico mediante consultas periódicas de acuerdo con el tiempo de evolución, se revisaron los estudios de imagen obtenidos a partir del diagnóstico. El seguimiento fue activo en los últimos dos años y medio con fecha de corte en diciembre de 2022.
Medición y criterio de respuesta
El criterio de respuesta fue dicotómico, considerando la misma tanto el tamaño estable como la reducción de dimensiones (control local); mientras que la no respuesta, el crecimiento de las dimensiones de la lesión (progresión)21-23. El reporte de la respuesta fue a cinco años a partir de la fecha del término de la radioterapia.
Resultados
Se incluyeron 40 pacientes con 41 casos de PCyC cuyas características se describen en la tabla 1. En nuestra serie la media de edad fue de 57.3 años [22-86], el 95% fueron mujeres. Los dos casos en hombres fueron a los 29 y a los 31 años; el grupo de edad más afectado fue el de 50-69 años, con 25 casos (62.5%).
Tabla 1 Características de los pacientes (n = 40)
| Media/años | |
|---|---|
| Edad | 57.3 (22-86) |
| Seguimiento | 7.4 (2.1-12.8) |
| Sexo | F (%) |
| Femenino | 38 (95) |
| Masculino | 2 (5) |
| Relación M/H | 19:1 |
En la tabla 2 se resumen las características basales de la enfermedad, donde se aprecia que la media del tamaño tumoral fue de 4.7 cm, siendo de mayor tamaño los tumores tratados con intención radical con un promedio de 5.3 cm, y la localización más frecuente correspondió a la región carotídea con 27 casos (65.8%), los cuales fueron también los de mayor tamaño, con una media de 5 cm. Las lesiones del lado derecho correspondieron al 53.7% y hubo un solo caso con enfermedad bilateral (2.5%).
Tabla 2 Características de la enfermedad (n = 41)
| Media/cm | |
|---|---|
| Tamaño | 4.7 (1.8-15.0) |
| Radicales | 5.3 (2.0-15.0) |
| Posquirúrgicos | 3.8 (1.8-7.4) |
| Tamaño por localización | |
| Timpánico | 2.4 (1.8-3.0) |
| Yugular | 4.5 (2.0-8.0) |
| Carotídeo | 5.0 (1.8-15.0) |
| Localización | F (%) |
| Timpánico | 2 (4.9) |
| Yugular | 12 (29.3) |
| Carotídeo | 27 (65.8) |
| Lateralidad | |
| Derecho | 22 (53.7) |
| Izquierdo | 19 (46.3) |
Las características del tratamiento se muestran en la tabla 3. La intención principal fue la radical en 26 casos (63.4%), siendo la dosis mayormente prescrita de 54 Gy (63.4%), con una media de tiempo de tratamiento de 43.8 días. El paraganglioma carotídeo fue el más comúnmente tratado con intención radical (88.5%), mientras que en el yugular fue adyuvante (83.3%).
Tabla 3 Características del tratamiento (n = 41)
| Intención del tratamiento | F (%) |
|---|---|
| Radical | 26 (63.4) |
| Adyuvante | 15 (36.6) |
| Dosis de radioterapia (Gy)* | |
| 54 | 26 (63.4) |
| 50 | 10 (24.4) |
| 45 | 5 (12.2) |
| Duración del tratamiento† | 43.8 (35-64) |
*Esquema de fraccionamiento convencional 1.8-2 Gy/día.
†Expresado en días con media y rango.
En la tabla 4 se muestran los tipos de respuesta al tratamiento en los pacientes que completaron seguimiento de cinco años (n = 28), donde se observa que el tamaño de las lesiones redujo en 19 casos (67.8%) y se mantuvo estable en 8 (28.6%) con un promedio de respuesta del 96.4%. Hubo un caso de progresión (3.6%) que se documentó a los 39 meses; correspondió a una paciente con un paraganglioma carotídeo izquierdo de 10 cm que recibió una dosis de 50.4 Gy.
Tabla 4 Respuesta al tratamiento de radioterapia a cinco años (n = 28)
| Tipo de respuesta | F (%) |
|---|---|
| Reducción | 19 (67.8) |
| Estabilidad | 8 (28.6) |
| Crecimiento | 1 (3.6) |
| Total de respuesta | 27 (96.4) |
En nuestra serie no se presentaron complicaciones graves. La media de seguimiento fue de 7.4 años (2.1-12.8). En la figura 1 se muestra la curva de Kaplan-Meier para control local a 5 años.
Discusión
En el enfoque del tratamiento de los paragangliomas se deben considerar dos grupos: el primero, aquellos casos que pueden ser resecados y el segundo, aquellos que no pueden ser operados o cuya resección es incompleta. Estos grupos no deben ser comparados en los mismos términos, ya que la finalidad de la cirugía es la remoción de la enfermedad; mientras que el de la radioterapia es el control del crecimiento.
En el conocimiento actual se han caracterizado dos perfiles genéticos asociados a la patogénesis de los paragangliomas, resultado de una combinación de mutaciones en la línea germinal o somática y cambios epigenéticos. El perfil 1, o cluster angiogénico, está relacionado con la vía de pseudohipoxia cuyos genes mutados principales son PHD2, VHL, SDHX, IDH, HIF2A, MDH2 y FH; y el perfil 2, o cluster de señalización de cinasas, que comprende mutaciones genéticas asociadas con activación anormal de vías de señalización como: PI3 cinasa/AKT y la vía mTOR, cuyo efecto final resulta en un aumento en la proliferación celular, crecimiento y sobrevida5,24. La heterogeneidad en la expresión de estos perfiles puede estar asociada al tipo de respuesta de los paragangliomas a la radioterapia por su mecanismo de acción antiangiogénico y antiproliferativo.
La RCF es un tratamiento efectivo para el control del curso clínico en los PCyC. En nuestra serie observamos una respuesta a cinco años del 96.4%, semejante a series actuales que reportan una tasa de control a cinco años del 96-100% y a 10 años del 85-98.7%7,25-27, similar a lo reportado en series y revisiones históricas4,21. Tasas de respuesta semejantes se reportan para el tratamiento con radiocirugía, con un control a cinco años del 80-98% y a 10 años del 75-92.3%22,23, similar a los resultados de revisiones históricas13,28.
La respuesta de los paragangliomas a la radioterapia es bimodal, al mantener la enfermedad estable o reducir su volumen. Los reportes de resultados para el control son uniformemente buenos, pero con rangos amplios en las tasas de regresión, cuya posible explicación se debe a la heterogeneidad genética y la estructura constitutiva de la lesión. En nuestro estudio observamos ocho casos de enfermedad estable (28.6%) y 19 (67.8%) redujeron su tamaño a cinco años, las cifras de respuesta en la literatura varían reportando un rango en la regresión del 26.6-63.6% y enfermedad estable del 27.7-68.8% para radioterapia fraccionada en periodos de seguimiento de 2 a 11 años27,29,30, mientras que para radiocirugía una tasa regresión del 45.6% y enfermedad estable del 48.6%22. Esta heterogeneidad observada refleja que no existe una relación lineal dosis/respuesta.
El criterio para considerar que la respuesta a la radioterapia es bimodal deriva del conocimiento de la historia natural de la enfermedad en tres series de pacientes elegidos para observación31-33 que informan que aun en los casos de dinámica favorable persiste una tasa lenta de crecimiento con el tiempo en el 38-75%. Por tanto, se observa que la radioterapia es capaz de estabilizar el crecimiento de una enfermedad de tendencia progresiva e incluso inducir su regresión, que en la práctica clínica se ha descrito como una disminución de un 10-20% del volumen a lo largo de los años21.
Tuvimos un caso de progresión (3.6%) que correspondió a un paraganglioma carotídeo a los 39 meses. En cuanto al tiempo a la progresión, en la serie de Hinerman et al. se reporta que el 85.7% de los casos ocurrió en 5.2 años21, Gilbo et al. informaron el 60% de estos antes de los cinco años y el 40% posteriores25, mientras que en la serie de Powel et al. el 42.8% ocurrió a cinco años y el 57.2% entre 6-16 años34.
La dosis efectiva de radioterapia fraccionada para el control del crecimiento en los paragangliomas de cabeza y cuello se encuentra en el rango de 45-50 Gy, dentro del cual no se reporta daño neural, necrosis ósea o del tejido cerebral4,21,26,34,35; en este nivel de dosis no se reporta que exista asociación entre la respuesta y el volumen tumoral21,25,36. En nuestra serie no observamos complicaciones crónicas graves a cinco años, semejante al 0-2.4% reportado en otras series de radioterapia fraccionada7,25-27; mientras que para el tratamiento con radiocirugía son aún más bajas, del 0.1-0.7%22. Tampoco hemos observado segundas neoplasias en los pacientes de mayor seguimiento, probabilidad que ha sido reportada en el 0.28%37. De lo anterior se observa que las técnicas actuales de radioterapia alcanzan altas tasas de control y reducen significativamente la frecuencia de complicaciones severas que fueron descritas en series históricas que emplearon técnicas no conformales.
Finalmente, de la revisión en la literatura no se observa que existan diferencias en respuesta por sitio de presentación21,22,25 ni en los casos esporádicos vs. hereditarios.
Nuestro estudio se trató de una serie de tipo ambilectivo donde la documentación de casos fue retrospectiva y el seguimiento activo de los últimos 2.5 años. Debido a que no fue un diseño prospectivo, no se tuvo el control de los métodos de medición basal y de seguimiento tanto clínicos como de imagen para una mayor precisión de la respuesta, en todos los casos se tuvieron estudios de imagen, pero debido a que fueron obtenidos a tiempos variables nos ajustamos a criterios ordinales de respuesta semejante a otras series. Nuestros resultados, por tanto, son una aproximación que reflejan la tendencia en la respuesta. El reporte de control se consideró a cinco años para una mayor consistencia y homogeneidad, lo cual representa un tiempo razonable para observar la tendencia en una patología de lenta respuesta, no obstante, acorde con la literatura podría reducir un 5-10% a 10 años.
Por todo lo anterior se concluye que la RCF es un tratamiento de alta efectividad para el control del curso clínico en los PCyC, en el rango de dosis de 45-50 Gy, dentro del cual no se observan complicaciones. El tipo de respuesta es bimodal, al estabilizar el crecimiento de la lesión o inducir una lenta regresión parcial a lo largo del tiempo.
