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Introducción
Los datos epidemiológicos muestran que el cáncer de mama (CaMa) es el tipo de cáncer más frecuente con un alto porcentaje de muertes1, y su alta incidencia podría ser explicada, en parte, por los diagnósticos oportunos2. Este cáncer causa más años de vida ajustados por discapacidad perdidos en mujeres que cualquier otro cáncer. La carga de enfermedad que representa este es desproporcionadamente mayor en los países en desarrollo, donde la mayoría de las muertes ocurren prematuramente, en mujeres menores de 70 años2.
Además, tal como sucede para otros tipos de cáncer como el cervicouterino, existen diversas barreras sociales y tecnológicas que hacen de la detección oportuna un problema de salud pública3. En México, el CaMa representa gastos importantes para el sistema de salud, convirtiéndolo en un problema sanitario de suma vigilancia para su prevención, así como diagnóstico y tratamiento oportuno.
Con la aplicación de programas de detección temprana y protocolos de tratamiento estandarizados se ha logrado disminuir su mortalidad en países desarrollados. Sin embargo esto es un enorme reto para países con recursos limitados. En la actualidad se cuenta con diversas pruebas diagnósticas invasivas y no invasivas con valores de sensibilidad y especificidad variables con características propias (Tabla 1)4-6. Entre estas, la mastografía es la prueba más utilizada para el tamizaje del CaMa, no obstante, presenta debilidades, no se puede detectar en uno de cada cinco casos y diagnostica falsos positivos en un 1-10% de los casos, generando incertidumbre en estas pacientes7.
Tabla 1 Estudios diagnósticos actuales de cáncer de mama (CaMa)
| Características estudios | No invasivos | Invasivos | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ultrasonido | Mastografía | Tomografía computarizada | Tomografía por emisión de positrones | Resonancia magnética con contraste | Biopsia por aspiración con aguja fina | |
| Sensibilidad | 83% | 67.8% | 91% | 61% | 94.4% | 87.5% |
| Especificidad | 34% | 75% | 93% | 80% | 26.4% | 100% |
| Ventajas | - Bajo costo - Ausencia de radiación ionizante - Discrimina estructuras sólidas de las quísticas - Evalúa el flujo sanguíneo en mama - Puede identificar otras alteraciones en el tejido como abscesos - Útil en pacientes embarazadas |
- Actualmente el método más efectivo para detección oportuna del CaMa | - No se requiere de un hospital de tercer nivel para su acceso - No requiere de material radioactivo (contraste) |
- Útil para detección de metástasis o respuesta al tratamiento | - Útiles para diferenciar lesiones benignas de malignas - Detecta tumores pequeños en mamas densas - Útil para la estadificación preoperatoria y seguimiento en respuesta a la quimioterapia - Detecta recidivas - Cribado para mujeres de alto riesgo |
- Segura, rápida - Permite un diagnóstico definitivo en pacientes no operables - Costo- beneficio - Para pacientes ingresados y ambulatorios - Alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de malignidad |
| Desventajas | - Falta de reproducibilidad - Hallazgos incidentales - Alta tasa de falsos positivos - Alta dependencia del operador |
- Altas tasas de falsos negativos y positivos - A menudo se necesita de más de una mastografía |
- Baja sensibilidad - Riesgo por radiación - Alto costo - Requiere personal capacitado |
- Riesgos por la utilización de marcadores radioactivos - Alto costo - Requiere personal capacitado - Puede tener limitaciones en personas que padecen insuficiencia renal o hepática |
- Efectos secundarios - Contraindicado en embarazadas y lactancia - Los pacientes con disminución de la tasa de filtrado glomerular no deben recibir agentes de contraste basados en gadolinio |
- En algunos casos el material obtenido es insuficiente o inadecuado para realizar un diagnóstico - Resultados falsos negativos |
Buscando alternativas a los actuales métodos diagnósticos, la comunidad científica está buscando opciones que podrían apoyar a los métodos actuales, entre ellas las ómicas. De estas, la metabolómica detecta moléculas o compuestos metabólicos en un biofluido ideal (sangre, orina, aire, sudor) mediante narices biológicas y electrónicas. Es así como diversos grupos deciden buscar esos compuestos metabólicos llamados también compuestos orgánicos volátiles (COV) en la exhalación (exhalómica). El análisis del aliento es reconocido como una técnica de gran confianza para el diagnóstico de diversas enfermedades como la halitosis, asma o en procesos metabólicos. Su implementación en cáncer no es la excepción, y su objetivo es encontrar un método diagnóstico más sencillo y certero al alcance de toda la población8. Es así que en la presente revisión se realizó la búsqueda de los COV propuestos como potenciales marcadores para el CaMa. ¿Qué pasaría si mediante un simple soplido se pudieran obtener datos que indiquen la presencia de una enfermedad como el CaMa? ¿Ayudaría a su detección más temprana y con mayor accesibilidad?
Materiales y métodos
Fuentes de información, criterios de elegibilidad de inclusión y selección de estudio
En la presente revisión se realizó una búsqueda sistemática independiente en las bases de datos de PubMed, Nature Portfolio y Science Direct. Las palabras clave utilizadas fueron: "Volatile organic compounds" o "Breast cancer" o "Gas chromatography" o "Breath" o "Exhalation" o "Cell lines" o "In vitro" o "Breast tumor" o "Biomarkers" o "VOC". Se utilizaron los filtros de "Research articles" en tipos de artículos y "Medicine and Dentistry" en áreas temáticas, ser indizados y JCR, y en idioma inglés.
En dicha búsqueda, realizada el 28 de junio del 2022, se encontraron un total de 174 artículos; de los cuales 112 se obtuvieron de PubMed, 27 de Nature Portfolio y 35 de Science Direct; 64 de estos eran artículos repetidos. En este primer filtro se eliminaron artículos no JCR, con empleo de tecnologías distintas a cromatografía de gases, revisiones sistemáticas, o no escritos en inglés. Después de descartar dichos artículos, se analizaron 17, de los cuales se obtuvo la información descrita en el presente artículo (Fig. 1).
Resultados
Los COV de mujeres con mama sana
Tras una compleja búsqueda, se revisaron un total de cinco artículos, cuatro corresponden a estudios de casos y controles y otro a uno de tipo de cohorte prospectivo. La mayoría de estos fueron realizados en China y solo uno se realizó en Alemania. Lo importante fue que se establecieron criterios de inclusión similares, los cuales coincidían en ser mujeres mayores edad y hasta los 75-80 años, sin antecedentes familiares o personales de CaMa. Como criterios de exclusión coincidían en que no se presentaran patologías crónicas, pulmonares, infecciones previas en las últimas semanas, que hubieran sido sometidas a quimioterapias y/o radioterapias, y sin antecedentes oncológicos. Todos los casos se analizaron mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas (CG/MS; estándar de oro). En tres de ellos las participantes estuvieron en ayuno de 8 h para evitar contaminantes alimentarios que influyeran en los resultados de las pruebas, en otro solo se reporta un descanso de 10 minutos previo al estudio y en otro no se especifican los requisitos previos a la toma de la muestra.
Así, participaron un total de 187 mujeres sanas; de estas a 133 se les realizaron mastografías y/o ultrasonidos para descartar la presencia de lesiones en las mamas y su historial médico o clínico en donde se descartaron patologías. Los COV encontrados en dichos artículos se muestran en la tabla 2.
Tabla 2 Compuestos orgánicos volátiles (COV) detectados en exhalación de mujeres
| COV de mujeres sanas | Grupo químico |
|---|---|
| Ácido metacrílico | Ácidos carboxílicos |
| Cariofileno | Aromáticos |
| Acetato de butilo | Éster |
| alfa-alfa-dimetil, 5-metil-3-hexanol | Alcohol |
| Carbonato de etileno | Alqueno |
| COV de mujeres con lesión benigna | Grupo químico |
| Etanol | Alcohol |
| Heptanol | Alcohol |
| Ácido-2-propenoico | Ácido carboxílico |
| 6-metil, 5-hepten-2-ona | Cetona |
| Ciclopentanona | Cetona |
| COV en mujeres con lesiones invasoras | Grupo químico |
| Heptanal | Aldehído. Se presentó con un 93.8% de sensibilidad y un 84.6% de especificidad. Previamente reportado en cáncer |
| Miristato de isopropilo | Alcano. Reportado en cáncer |
| 2,3-dihidro-1-fenil-4 (1H) Quinazolinona | Acetona. Análogo de actividad antitumor |
| Acetofenona | Acetona. Análogo de actividad contra células de adenocarcinoma humano |
| COV en líneas celulares | Grupo químico |
| Etanol | Alcohol |
| Etanoato de etilo | Éster |
| N-propanol | Alcohol |
| 2-etil-hexanol | Alcohol |
| Ácido decanoico | Ácido graso saturado |
Los COV en mujeres con lesiones benignas de las mamas
Los estudios respecto a los COV exhalados en mujeres con lesiones benignas de las mamas es también escaso. En dos artículos reportaron la detección más de 500 COV mediante CG/MS o utilizando nanoarrays inteligentes de reacción cruzada en 276 pacientes (rango de 21 a 80 años) provenientes de China, Israel, Reino Unido y EE.UU. en donde se compararon con los compuestos encontrados en mujeres con mamas sanas9. Se evaluaron 21 pacientes con fibroadenoma, utilizando a este grupo como el de lesiones benignas. Se identificó el aumento en un solo compuesto comparado con mujeres con CaMa. De esta manera, se encontraron cinco compuestos diferentes en las mujeres con lesiones benignas10. Si bien hay COV detectados, no se podría definir un patrón característico. La tabla 2 muestra los COV exhalados más representativos para las mujeres con lesiones benignas de la mama.
Los COV de mujeres con lesiones invasoras de la mama
Se revisaron seis estudios, cinco de ellos fueron estudios experimentales11,14 y uno fue un ensayo sobre la especificidad y sensibilidad de un microchip para detectar COV en pacientes con CaMa15. Dentro de estos estudios encontramos metodologías y criterios distintos, a algunos se les pidió ayuno previo a la toma de muestra y en otros no. Para los criterios de inclusión se encontraron variaciones en cada estudio, sin embargo, para los criterios de exclusión, la mayoría coincidió en que se buscaba que las pacientes no tuvieran ninguna patología pulmonar o antecedente de tabaquismo o alcoholismo. Los resultados de los COV exhalados en pacientes con CaMa se presentan en la tabla 2, todos los casos fueron previamente diagnosticados por mamografía y biopsia.
Evidencia in vitro de que las líneas celulares «exhalan» COV
De los análisis de COV provenientes de líneas celulares, se identificaron cinco estudios basados en la experimentación in vitro de líneas celulares y biopsia de tejido mamario maligno. En cuatro estudios se empleó la línea celular MCF-716-19, en dos estudios utilizaron las células MDA-MB-23117-19 y en un estudio utilizaron biopsias de tejido mamario maligno20. Como resultado, se obtuvieron 72 COV agrupados en su mayoría en alcoholes, cetonas, alcanos y aldehídos (Fig. 1).
Discusión
En el presente estudio se investigó lo referente a la obtención e identificación de COV en la exhalación de mujeres afectadas por lesiones benignas o invasivas de la mama y que pudieran ser útiles como posible prueba alterna a la detección de este tipo de neoplasias mediante GC/MS como tecnología principal.
Las evidencias indican que en el exhalado están presentes los COV, la duda es si los COV detectados (endoexposoma) realmente forman parte de las distintas estirpes histológicas de la mama sana o son generados por las condiciones de estudio o alguna otra razón desconocida (del pulmón, estómago, etc.). Entre lo más reportado en mujeres sanas está el etanol y el octano21, también encontrados en pacientes con cáncer de pulmón. Semejantes resultados en el cáncer no resultan «descabellados», ya que las células transformadas producen cambios o alteraciones de las vías metabólicas, generando cambios en la tasa de producción de COV en comparación con las personas sanas22,23. Recientemente se demostró la ausencia de nonanal por exhalación en personas sanas en comparación con los que presentaban cáncer de pulmón24; resultados contradictorios y muy parecidos a lo encontrado en CaMa. Además, en personas infectadas con rinovirus se detectaron niveles elevados de decano25, similar a lo encontrado en mujeres con mama sana. Estos y otros datos muestran la gran variabilidad de COV exhalados sin llegar al consenso de cuáles son los COV de mujeres sin lesión o «sanas». No se descarta que estos COV no solo pueden ser modificados por procesos patológicos como el cáncer, sino que pueden ser influenciados por el sexo, raza, infecciones virales, medicamentos, comorbilidades y condiciones de la toma de muestras, entre otros. Por lo que es necesario encontrar compuestos específicos que permitan la identificación de mujeres con mama sana, así como en la población en general; todo un reto independientemente de las condiciones y ambientes donde se encuentren.
En los últimos años, varios estudios han confirmado que ciertos COV están presentes en concentraciones altas en las exhalaciones de pacientes con trastornos mamarios y se ha analizado el origen de estos compuestos. Hasta este momento las investigaciones no son concluyentes. Esto puede ser por los diversos criterios de inclusión de los casos y controles, y diferencias intrínsecas de la metodología. En este contexto, se identifican diversos COV en cada investigación, por ejemplo, más de 500 en pacientes de 21-80 años de China, EE.UU., Reino Unido e Israel, sin mencionar cuáles fueron los de mayor importancia y relevantes, ya que no hay información suficiente26,27, entre estos el etanol o la ciclopentanona encontrada en infecciones orales como la gingivitis y periodontitis28.
La presencia de COV en la exhalación de pacientes diagnosticados con CaMa se ha comprobado en diferentes estudios; no obstante, su baja significancia estadística para este tipo de cáncer no significa que sean marcadores. En general, los COV reportados encontrados en el aliento de mujeres afectadas con CaMa son compuestos que se originan como consecuencia del estrés oxidativo en los tejidos incluyendo el mamario, entre estos el heptanal y el pentanol14,15, sin embargo en estos son detectados por técnicas distintas. En el primero14 se ocupó el Breathing bags ultralimpias, un dispositivo nuevo que garantiza el aislamiento de los compuestos, el otro mediante el dispositivo de recolección Breathlink. Nuevamente resalta la falta de réplica en los resultados quizá también dependiendo del enfoque del estudio11-13. Lo que sí queda claro es que no solo en CaMa sino para otros tipos de cáncer, las clases químicas de los COV exhalados más frecuentes son del tipo alcano, seguidos por aldehídos y alquenos29,30, en general con variaciones claras de concentración.
Los COV identificados entre los diversos estudios realizados in vivo e in vitro que fueron analizados en esta revisión sistemática podrían dar indicio de nuevos marcadores. Como se observa, los COV detectados presentan baja especificidad entre diversos tipos de cáncer. Sin embargo, la volatilómica aplicada en líneas celulares de tejido mamario maligno abre el paso a la comprensión del origen de estos compuestos volátiles. En los diferentes estudios se ha reconocido que las células transformadas inducen una reprogramación metabólica en la búsqueda y generación de energía que derivan de la glucólisis aeróbica y la oxidación de ácidos grasos de cadena media y larga, lo cual implica que se aleje de la vía de la fosforilación oxidativa mitocondrial o efecto Warburg31. Esto se explica mediante la exposición a microambientes con estrés oxidativo18.
Limitantes de reproductibilidad
Entre los aparatos para la recolección de muestras se encontraron las narices electrónicas, sistema electrónico con capacidad analítica cuya finalidad es detectar los COV que forman parte de una muestra olorosa32. Los modelos utilizados fueron diversos para esta tarea, por lo que dentro de cada estudio hay variables que generan una amplia variedad de resultados. Para una adecuada reproducibilidad de resultados, sería necesario establecer un mismo dispositivo calificado para la detección de estos compuestos.
Otro punto importante a considerar es que los COV emitidos por los individuos varían entre persona y persona, debido a variables incontrolables, como la edad, dieta, género, estilo de vida y el ambiente que los rodea, entre otros, por lo que estas variables deben influir en las concentraciones de dichos compuestos en una muestra, y dar como resultado falsos positivos o falsos negativos.
Así mismo, las herramientas de interpretación de datos son costosas y en algunos casos, complejas de utilizar, necesitando personal capacitado para manejar este tipo de dispositivos e interpretar los datos de manera correcta.
Conclusión
La gran heterogeneidad de los COV obtenidos por exhalación entre los diferentes grupos de pacientes estudiados resulta poco concluyente para definir por ahora un perfil de moléculas orgánicas o firma volatilómica que se asocien al CaMa o sus lesiones precursoras. La diversidad de grupos poblacionales, su modus vivendi y el entorno físico podría explicar en parte la dificultad para obtener dicho perfil metabólico. El presente trabajo está sentando las bases para futuras iniciativas que promuevan pruebas alternativas y no invasivas que apoyen a un diagnóstico oportuno y potencialmente pruebas del tipo preventivo.
