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Introducción
El cáncer de vejiga es el décimo tipo de cáncer más frecuente y la decimotercera causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo, con una incidencia estimada en 2020 de 573,278 nuevos casos, 212,536 muertes y una prevalencia a cinco años de 1,720,625 casos. Este tipo de cáncer es 3.33 veces más frecuente en hombres que en mujeres (440,864 hombres y 132,414 mujeres) y su incidencia aumenta con la edad y con el consumo de tabaco. En México se estima que en 2020 hubo 3,422 nuevos casos (2,491 hombres y 931 mujeres) y 1,339 muertes (962 hombres y 377 mujeres) por cáncer de vejiga1. Además, se estima que tanto la incidencia como la mortalidad seguirán aumentando, y en 2030 llegará a haber 766,611 nuevos casos y 291,836 muertes en todo el mundo, de los cuales 4,719 nuevos casos y 1,873 muertes serán en México2.
El tipo de cáncer de vejiga más común es el carcinoma urotelial o de células de transición. Se origina en las células de la capa urotelial y representa aproximadamente el 90% de todos los cánceres de vejiga3. Los tumores uroteliales se pueden clasificar según el grado de invasión del músculo en no invasivos de músculo e invasivos de músculo. En el momento del diagnóstico, el 75% de los nuevos casos son tumores uroteliales no invasivos de músculo, mientras que aproximadamente el 5% de los pacientes con cáncer urotelial presentan metástasis4.
La histología, el grado y la profundidad de la invasión permiten estimar la probabilidad de recurrencia y progresión de la enfermedad invasora de músculo y determinan el tratamiento a seguir4. En general, las guías recomiendan manejar el cáncer urotelial invasivo de músculo con tratamientos más agresivos, como la cistectomía con o sin quimioterapia5. De acuerdo con el estadio patológico del tumor y el estado ganglionar, hasta la mitad de los pacientes tiene una recaída después de someterse a una cistectomía radical o nefroureterectomía. Solo entre el 10 y 30% de estos pacientes tendrá una recurrencia local, mientras que en la mayoría de los casos habrá metástasis distante4.
El tratamiento estándar de primera línea en los pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico es la quimioterapia basada en platino (Fig. 1)6, que presenta tasas de respuesta objetiva del 40-50% y de control de la enfermedad del 75-80%, y se ha asociado con una supervivencia global (SG) mediana de 9 a 15 meses4,7. Sin embargo, aproximadamente el 40% de los pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico son frágiles8, y la mayoría suele ser de edad avanzada (mayores de 70 años), con comorbilidades y estados funcionales pobres9. Esto implica que las opciones de tratamiento sistémico estándar con cisplatino pueden no ser seguras e incluso estar contraindicadas9. En los pacientes no elegibles para cisplatino, el tratamiento recomendado es la combinación de gemcitabina más carboplatino4,6, lo cual se ha reportado que tiene un mayor beneficio que el doblete estándar con cisplatino. El carboplatino es un análogo de platino con menor nefrotoxicidad que el cisplatino. El estudio EORTC 30986 asoció la combinación gemcitabina más carboplatino con una tasa de toxicidad aguda grave del 9.3%, y tasas de eventos adversos (EA) de grado 3-4 como la leucopenia del 44.9%, la neutropenia del 52.5%, la neutropenia febril del 4.2%, la trombocitopenia del 48.3% y la infección del 11.8%. Además, el 21.4% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la toxicidad10.
Figura 1 Algoritmo de tratamiento de los pacientes con cáncer urotelial avanzado o metastásico de la guía ESMO (European Society for Medical Oncology) 20226. Granate: categorías generales; azul: terapia sistémica; blanco: otros aspectos del manejo.EMA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; FGFR: receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; IPC: inhibidor de punto de control; MCBS: magnitud de la escala de beneficio clínico ESMO; NYHA: New York Heart Association; PD-L1: ligando 1 de muerte programada; QT: quimioterapia.
Sin embargo, es frecuente que aquellos que progresan después de la primera línea tengan una importante carga sintomática y presenten un deterioro rápido en la calidad de vida, lo que implica que solo una pequeña proporción de pacientes pueden recibir una segunda línea de tratamiento. Entre estos pacientes que reciben una segunda línea de quimioterapia la SG mediana desde el inicio de esta es de cinco a ocho meses4,7. Se estima que solo el 5% de los pacientes que desarrollan metástasis distantes sobrevive hasta los cinco años11.
Inhibidores de puntos de control inmunitario
En los últimos años la inmunoterapia ha surgido como una estrategia de tratamiento prometedora en pacientes con cáncer urotelial metastásico no elegibles para cisplatino, gracias a su perfil de eficacia y seguridad en comparación con la quimioterapia citotóxica. En 2016 y 2017 los inhibidores de muerte programado 1 (PD-1) nivolumab y pembrolizumab y los inhibidores del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) atezolizumab, avelumab y durvalumab recibieron la aprobación para el tratamiento del carcinoma urotelial avanzado después de la progresión con la quimioterapia de primera línea basada en platino (Tabla 1)7.
Tabla 1 Resumen de los estudios que evalúan inhibidores de punto de control inmunológico de segunda línea
| Estudio | Régimen | N.º pacientes | Mediana de seguimiento (meses) | TRO (%) | SLP media (meses) | SG media (meses) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Fase III KEYNOTE-045 Bellmunt et al., 201712 |
Pembrolizumab vs. quimioterapia elegida por el investigador | 270 vs. 272 | 14.1 | Global de pacientes 21.1 vs. 11.4 (p = 0.001) PD-L1 ≥ 10% 21.6 vs. 6.7% (p = 0.017) |
Global de pacientes 2.1 vs. 3.3 HR: 0.98 (IC 95%: 0.81-1.19; p = 0.42) PD-L1 ≥ 10% HR: 0.89 (IC 95%: 0.61-1.28; p = 0.24) |
Global de pacientes 10.3 vs. 7.4 HR: 0.73 (IC 95%: 0.59-0.71; p = 0.002) PD-L1 ≥ 10% 8.0 vs. 5.2 HR: 0.57 (IC 95%: 0.37-0.88; p = 0.005) |
| Fase III IMvigor 211 Powles et al., 201813 |
Atezolizumab vs. quimioterapia (vinflunina, paclitaxel o docetaxel) | 467 vs. 464 | 17.3 | Global de pacientes 13.4 vs. 13.4 PD-L1 ≥ 5% 23.0 vs. 21.6 |
Global de pacientes 2.1 vs. 4.0 HR: 1.01 (IC 95%: 0.75-1.34) PD-L1 ≥ 5% 2.4 vs. 4.2 |
Global de pacientes 11.1 vs. 10.6 HR: 0.87 (IC 95%: 0.63-1.21; p = 0.41) |
| Fase II IMvigor 210 Rosenberg et al., 201614 |
Atezolizumab | 310 | 11.7 | Global de pacientes 15 PD-L1 ≥ 5% 26 PD-L1 ≥ 1% 18 PD-L1<1% 8 |
Global de pacientes 2.1 PD-L1 ≥ 5% 2.1 PD-L1 ≥ 1% 2.1 |
Global de pacientes 7.9 PD-L1 ≥ 5% 11.4 PD-L1 ≥ 1% 8.8 |
| Fase II CheckMate 275 Sharma et al., 201715 |
Nivolumab | 270 | 7 | Global de pacientes 19.6 PD-L1 ≥ 5% 28.4 PD-L1 ≥ 1% 23.8 PD-L1 < 1% 16.1 |
Global de pacientes 2.0 PD-L1 ≥ 1% 11.3 PD-L1 < 1% 5.95 |
Global de pacientes 8.7 PD-L1 ≥ 1% 11.3 PD-L1 < 1% 5.95 |
| Fase I/II 1108 Powles et al., 201716 |
Durvalumab | 191 | 5.78 | Global de pacientes 17.8 PD-L1 ≥ 25% 27.6 PD-L1 < 25% 5.1 |
Global de pacientes 1.5 PD-L1 ≥ 25% 2.1 PD-L1 < 25% 1.4 |
Global de pacientes 18.2 PD-L1 ≥ 25% 20.0 PD-L1 < 25% 8.1 |
| Fase Ib JAVELIN Solid Tumor Apolo et al., 202017 |
Avelumab | 249 | 31.9 | Global de pacientes 16.5 PD-L1 ≥ 5% 23.8 PD-L1 < 5% 12.3 |
Global de pacientes 1.6 PD-L1 ≥ 5% 2.2 PD-L1 < 5% 1.5 |
Global de pacientes 7.0 PD-L1 ≥ 5% 8.41 PD-L1 < 5% 6.5 |
HR: hazard ratio; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; PD-L1: ligando 1 de muerte programada; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de enfermedad;
TRO: tasa de respuesta objetivo.
El primero en ser evaluado fue el atezolizumab, en el estudio de fase II IMvigor 210, cuyos resultados llevaron a su aprobación acelerada para el tratamiento del carcinoma urotelial avanzado o metastásico que ha progresado después de la terapia basada en platino. El estudio reportó una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 15% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 11-19) para el global de los pacientes. Al estratificar según los niveles de expresión de PD-L1, la TRO fue del 9.0% para aquellos con expresión baja, definida como un porcentaje de células inmunitarias PD-L1 positivas en el microambiente del tumor < 1% (IC0) o ≥ 1% pero < 5% (IC1), mientras que en los que tenían niveles de expresión altos (expresión de PD-L1 ≥ 5%: IC2/3) la TRO fue del 26%. El atezolizumab se asoció con una SG de 7.9 meses (IC 95%: 6.6-9.3) y respuestas sostenidas en el 84% de los pacientes. Solo el 5% de los pacientes presentó EA de grado 3-4, siendo la neumonitis, la elevación en los niveles de las aminotransferasas, la erupción y la disnea los más frecuentes14. Sin embargo, el estudio confirmatorio de fase III IMvigor 211 no consiguió mostrar una mejora significativa en la SG de los pacientes tratados con atezolizumab respecto a la quimioterapia (11.1 vs. 10.6 meses; hazard ratio [HR]: 0.87; IC 95%: 0.63-1.21; p = 0.41), lo que llevó, en 2021, a retirar la indicación de atezolizumab para los pacientes con cáncer urotelial metastásico refractario al platino13,18. El uso de atezolizumab de primera línea fue evaluado en los pacientes no elegibles para la primera línea con cisplatino del estudio IMvigor 210. Después de 17.2 meses de seguimiento, la TRO fue del 23% (IC 95%: 16-31), la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 2.7 meses (IC 95%: 2.1-4.2) y la SG de 15.9 meses (IC 95%: 10.4-no estimable). El atezolizumab de primera línea mostró una buena tolerabilidad, con la fatiga, la diarrea y el prurito como principales EA19.
El uso del inhibidor de PD-1 pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial metastásico previamente tratados con quimioterapia basada en platino fue evaluado en el estudio aleatorizado fase III KEYNOTE-045, en el cual se comparó la eficacia del pembrolizumab frente a la quimioterapia elegida por el investigador. El pembrolizumab se asoció con una SG de 10.3 meses frente a los 7.4 meses de la quimioterapia (HR: 0.73; IC 95%: 0.59-0.71; p = 0.002), mientras que en el subgrupo de pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 10% fue de 8.0 y 5.2 meses, respectivamente. Asimismo, los pacientes tratados con pembrolizumab presentaron una mayor TRO comparado con la quimioterapia sola (21 vs. 11%). En cambio, no se observaron diferencias significativas en la duración de la SLP entre grupos de tratamiento en el global de pacientes (2.1 vs. 3.3 meses; HR: 0.98; IC 95%: 0.81-1.19; p = 0.42) ni en el grupo con expresión de PD-L1 ≥ 10% (HR: 0.89; IC 95%: 0.61-1.28; p = 0.24). El pembrolizumab mostró una menor toxicidad que la quimioterapia, con menos EA de cualquier grado (60.9 vs. 90.2%), así como de grado 3 o superior (15 vs. 49.4%)12. Actualmente, el pembrolizumab se considera el estándar de tratamiento de segunda línea para pacientes que progresaron con la quimioterapia basada en platino. Por otro lado, el estudio KEYNOTE-052 evaluó el uso de pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial avanzado que no podían recibir cisplatino. El pembrolizumab mostró una TRO del 24%, que incluso fue mayor para los pacientes con expresión de PD- L1 ≥ 10% (38%), y una tasa de control de la enfermedad del 47%. El 16% de los pacientes presentó EA de grado 3 o superior, siendo los más frecuentes la fatiga (2%), el aumento de la fosfatasa alcalina (1%), la colitis (1%) y la debilidad muscular (1%)20. Los resultados de eficacia de este estudio llevaron a la aprobación acelerada del pembrolizumab para la primera línea en pacientes no elegibles para quimioterapia con cisplatino.
Posteriormente, los resultados de los estudios KEYNOTE-36121 e IMvigor13022 no mostraron beneficio en la SG o SLP en los pacientes que habían recibido pembrolizumab o atezolizumab, respectivamente, en combinación con quimioterapia basada en platino de primera línea o en monoterapia comparados con los pacientes tratados con terapia basada en platino. Esto llevó a limitar la indicación de atezolizumab y pembrolizumab a la primera línea en pacientes con cáncer urotelial metastásico no elegibles para cisplatino y con alta expresión de PD-L1 o en pacientes no elegibles para cualquier quimioterapia basada en platino con independencia de la expresión de PD-L14,7,23.
Los estudios CheckMate 032 y CheckMate 275 evaluaron la eficacia del nivolumab. El primero fue de fase I/II e incluyó pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico. El tratamiento con nivolumab se asoció con una TRO después de 15.2 meses de seguimiento del 24.4%, con una duración mediana de la respuesta de 9.4 meses, que fue independiente de la expresión de PD-L1. La SG mediana fue de 9.7 meses para el global de pacientes, mientras que los pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1% presentaron una SG mediana de 16.2 meses, frente a los 9.9 meses de aquellos con expresión de PD-L1 < 1%. El 22% de los pacientes presentaron EA de grado 3-4, siendo los más frecuentes la elevación de la lipasa y la amilasa, la fatiga, la erupción maculopapular, la disnea y la disminución en el recuento de linfocitos y neutrófilos24. El estudio CheckMate 275 evaluó el uso de nivolumab en pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado no resecable, que habían progresado después de al menos un régimen de una quimioterapia basada en platino. La TRO después de siete meses de seguimiento fue del 19.6%. En los pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 5% la TRO fue del 28.4%, en aquellos con expresión PD-L1 ≥ 1% fue del 23.8% y en los pacientes con expresión de PD-L1 < 1% fue del 16.1%. La SG mediana fue de 8.7 meses, siendo de 11.3 meses para aquellos con expresión PD-L1 ≥ 1% y de 5.95 meses para el subgrupo de pacientes con expresión de PD-L1 < 1%. El nivolumab fue bien tolerado, con EA de grado 3-4 en el 18% de los pacientes, y la fatiga y la diarrea fueron los EA de grado 3 más frecuentes15.
El anticuerpo anti-PD-L1 durvalumab mostró su eficacia y seguridad en el estudio de fase I/II 1108. Los resultados del estudio mostraron una TRO del 17.8% para el global de los pacientes que correlacionó con la expresión de PD-L1, con una TRO del 27.6% para aquellos pacientes con expresión elevada de PD-L1 (≥ 25%) frente al 5.1% de aquellos sin expresión o con expresión baja (< 25%). Se documentó una SLP mediana de 1.5 meses y la SG fue de 18.2 meses. El 60.7% de los pacientes reportaron EA de cualquier grado, con la fatiga, la pérdida de apetito, la diarrea y la erupción como EA más frecuentes. Asimismo, el 6.8% de los pacientes presentaron EA de grado 3-416. Sin embargo, el no cumplimiento de los objetivos primarios en el estudio confirmatorio DANUVE llevó a retirar la indicación de durvalumab para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico previamente tratado con quimioterapia basada en platino25,26.
El estudio de fase Ib JAVELIN fue el primero en demostrar la eficacia y seguridad del avelumab en carcinoma urotelial, con una TRO del 16.5% (IC 95%: 12.1-21.8) después de 31.9 meses de seguimiento. La SLP mediana fue de 1.6 meses (IC 95%: 1.4-2.7) y la SG mediana fue de 7.0 meses (IC 95%: 5.9-8.5), con una tasa de SG a los 24 meses del 20.1% (IC 95%: 15.2-25.4). Los pacientes con respuesta objetiva en los primeros tres meses se asociaron con una SG mayor (no alcanzada vs. 7.1 meses) comparado con los que no respondieron en los tres primeros meses. Se reportaron EA relacionados con el tratamiento de cualquier grado en el 71.1% de los pacientes y EA de grado ≥ 3 en el 11.6% de los pacientes, con la fatiga como EA más frecuente (1.6%). El 20.5% de los pacientes presentó EA relacionados con el sistema inmunitario, como la erupción y los trastornos tiroideos17. La fase Ib del estudio JAVELIN mostró que después de más de dos años de seguimiento el avelumab presentaba una eficacia prolongada y un perfil de seguridad aceptable en pacientes con carcinoma urotelial avanzado o metastásico tratados con platino, con una mayor supervivencia en los pacientes que respondieron de forma temprana17.
Mantenimiento a la primera línea
En 2020 los resultados del estudio JAVELIN Bladder 100 llevaron a la aprobación del avelumab como terapia de mantenimiento de primera línea en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado y metastásico que no han progresado con la quimioterapia basada en platino27.
El uso de un inhibidor de punto de control inmunitario como estrategia de mantenimiento de cambio después de la quimioterapia citotóxica es una aproximación terapéutica que se basa en el uso de diferentes mecanismos de acción para evitar la progresión temprana de la enfermedad posterior a una respuesta favorable a quimioterapia basada en platino. La quimioterapia puede ayudar al sistema inmunitario a recuperar la capacidad de controlar la proliferación del tumor, lleva a una fase de equilibrio entre la célula tumoral y el sistema inmunitario y reduce la carga tumoral. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes estos efectos son solo temporales hasta que aparecen mecanismos de resistencia. La administración de una inmunoterapia de mantenimiento puede mejorar la actividad del sistema inmunitario, prolongar la fase de equilibrio, retrasar la progresión del tumor y alargar la supervivencia (Fig. 2)28-30.
Figura 2 Mecanismo potencial que lleva a la actividad antitumoral aditiva de (A) la quimioterapia de primera línea más (B) el mantenimiento con avelumab (adaptada de Grivas et al., 202130).APC: célula presentadora de antígeno; FcyR: región del fragmento cristalizable; MDSC: células mieloides supresoras; NK: asesinas naturales; PD-L1: ligando 1 de muerte programada; Treg: célula T reguladora.
Estudio JAVELIN Bladder 100
JAVELIN Bladder 10031 fue un estudio de fase III que incluyó pacientes con carcinoma urotelial no resecable localmente avanzado o metastásico que no habían progresado después de recibir una primera línea de quimioterapia, consistente en cuatro a seis ciclos de gemcitabina más cisplatino o carboplatino. Después de 4 a 10 semanas desde la última dosis de quimioterapia, los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir el mejor tratamiento de soporte solo (grupo control) o con avelumab de mantenimiento. El objetivo primario del estudio fue valorar el beneficio de la terapia de mantenimiento con avelumab respecto al tratamiento de soporte sobre la SG en todos los pacientes aleatorizados y en el subgrupo con tumores positivos para PD-L1, mientras que los objetivos secundarios incluyeron la SLP y la seguridad. Los tumores fueron clasificados como positivos para PD-L1 cuando cumplieron uno de los tres criterios siguientes: ≥ 25% de las células tumorales expresaban PD-L1, ≥ 25% de las células inmunitarias expresaban PD-L1 cuando > 1% del área tumoral contenía células inmunitarias, o si el 100% de las células inmunitarias expresaban PD-L1 cuando ≤ 1% del área tumoral contenía células inmunitarias31.
El estudio incluyó 700 pacientes (350 pacientes en cada grupo de tratamiento), de los cuales el 51.1% presentó tumores positivos para PD-L1. El mejor tratamiento de soporte más avelumab mejoró significativamente la SG mediana respecto al grupo de control. La SG fue de 21.4 meses en el brazo de tratamiento con avelumab frente a 14.3 meses en el brazo de control (HR: 0.69; IC 95%: 0.56-0.86; p = 0.001) (Fig. 3A) y la tasa de SG a un año fue del 71.3 y el 58.4%, respectivamente. El avelumab también prolongó significativamente la SG en el subgrupo de pacientes PD-L1 positivos comparado con el control. Mientras que la SG mediana no se alcanzó en el grupo de pacientes tratados con avelumab y fue de 17.1 meses en el grupo de control (HR: 0.56; IC 95%: 0.40-0.79; p < 0.001) (Fig. 3B). La tasa de SG a un año en el subgrupo de pacientes PD-L1 positivos fue del 79.1% (IC 95%: 72.1-84.5) y 60.4% (IC 95%: 52.0-67.7), respectivamente. En cambio, los pacientes con tumores PD-L1 negativos presentaron SG menores que los PD-L1 positivos en los dos brazos de tratamiento, sin diferencias significativas entre los pacientes tratados con avelumab respecto al control (18.8 vs. 13.7 meses; HR: 0.85; IC 95%: 0.62-1.18)31.
Figura 3 Supervivencia global en el conjunto de la población estudiada (A) y en la subpoblación de pacientes positivos para PD-L1 (B) (adaptada de Grivas et al., 202032).IC 95%: intervalo de confianza del 95%; NE: no estimable; PD-L1: ligando 1 de muerte programada;
Los beneficios en la SG de la mejor terapia de soporte más avelumab, se observaron en los subgrupos preespecificados, siendo comparables en los pacientes con respuesta completa/parcial (HR: 0.69; IC 95%: 0.53-0.89) y en aquellos con enfermedad estable (HR: 0.70; IC 95%: 0.46-1.05), y mostrando beneficio tanto en los pacientes con enfermedad visceral (HR: 0.82; IC 95%: 0.62-1.09) como aquellos sin enfermedad visceral (HR: 0.54; IC 95%: 0.38-0.76). Los análisis exploratorios también mostraron un mayor beneficio en la SG con avelumab en varios subgrupos de pacientes, como los ≥ 65 años, tanto quienes presentaban enfermedad renal crónica como los que no, aquellos con respuesta completa o parcial con la quimioterapia de primera línea o los que no padecían de lesión en el pulmón o el hígado (Fig. 4)32.
Figura 4 Supervivencia global de la terapia de mantenimiento de primera línea con avelumab en los subgrupos preespecificados.ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HR: hazard ratio; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; MTS: mejor terapia de soporte; NE: no estimable; PD-L1: ligando 1 de muerte programada; SG: supervivencia global (adaptada de Grivas et al., 202032).
La SLP también fue mayor para los pacientes tratados con avelumab comparado con el control tanto en el conjunto de la población estudiada (3.7 vs. 2.0 meses; HR: 0.62; IC 95%: 0.52-0.75) como en la subpoblación con tumores PD-L1 positivos (5.7 vs. 2.1 meses; HR: 0.56; IC 95%: 0.43-0.73) y en aquellos pacientes con tumores PD-L1 negativos (3.0 vs. 1.9 meses; HR: 0.63; IC 95%: 0.47-0.85). Asimismo, los pacientes tratados con avelumab presentaron mayores TRO que los del grupo de control, tanto en el global de la población de estudio (9.7 vs. 1.4%; odds ratio [OR]: 7.46; IC 95%: 2.82-24.45) como en el subgrupo de pacientes con tumores positivos para PD-L1 (13.8 vs. 1.2%; OR: 12.70; IC 95%: 3.16-114.12)31.
Los pacientes del grupo de tratamiento con avelumab presentaron una mayor incidencia de EA de cualquier grado (98.0%) y EA de grado 3 o superior (47.4%) que los del grupo de control (77.7 y 25.2%, respectivamente). En el grupo tratado con avelumab los EA llevaron a la interrupción del tratamiento en el 11.9% de los pacientes. Los EA de grado 3 o superior más frecuentes fueron la infección del tracto urinario, observada en el 4.4% de los pacientes tratados con avelumab frente al 2.6% del grupo control, la anemia, presente en el 3.8 y 2.9% de los pacientes, respectivamente, y la fatiga, en el 1.7 y 0.6% de los pacientes. Además, entre los pacientes tratados con avelumab el 29.4% presentó EA relacionados con el sistema inmunitario y un 7% de los pacientes fue de grado 3. Los EA relacionados con el sistema inmunitario más frecuentes fueron los trastornos de la tiroides, que se observó en el 12.2% de los pacientes, seguidos por erupciones relacionadas con el sistema inmunitario. Un 9.0% de los pacientes tratados con avelumab recibió glucocorticoides en alta dosis (≥ 40 mg diarios de prednisona o equivalente) después de presentar los EA relacionados con el sistema inmunitario31.
El pembrolizumab también se evaluó como terapia de mantenimiento de primera línea en el estudio de fase II HCRN Gu14-182, sin embargo, aunque los resultados mostraron una mejora significativa en la SLP (5.4 vs. 3.0 meses; HR: 0.65; p = 0.04), respecto al placebo, el pembrolizumab no consiguió una mejora significativa de la SG (22 vs. 18.7 meses; HR: 0.91; IC 95%: 0.52-1.59; p = 0.748)33. En la actualidad el pembrolizumab no está aprobado como terapia de mantenimiento para el carcinoma urotelial.
Actualmente las guías consideran el uso de avelumab como terapia de mantenimiento de cambio en aquellos pacientes que presentan respuesta o enfermedad estable después de la quimioterapia basada en platino como esquema de tratamiento de primera línea preferido (Fig. 1)4,6.
Discusión
Los pacientes con carcinoma urotelial avanzado tienen un pronóstico pobre. Aproximadamente el 5% de los pacientes presenta enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico4.
Según las guías internacionales, el estándar de tratamiento de primera línea del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico consiste en una combinación de quimioterapia basada en platino (nivel de evidencia [NE] I; grado de recomendación [GR] A), seguido de inmunoterapia de mantenimiento con avelumab en aquellos tumores sin progresión después de la quimioterapia (NE I; GR A) (Figura 1)4,6.
Después de la progresión con la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino solo una pequeña proporción de los pacientes pueden recibir una segunda línea de tratamiento, ya que a menudo presentan una carga sintomática importante y tienen un rápido deterioro de la calidad de vida y la función física7. Tanto atezolizumab como pembrolizumab, nivolumab y avelumab se encuentran aprobados para el tratamiento del carcinoma urotelial avanzado después de la progresión con la quimioterapia basada en platino4,28. Las guías recomiendan atezolizumab o pembrolizumab como alternativas de tratamiento para pacientes con tumores PD-L1 positivos no elegibles para quimioterapia con cisplatino, aunque el nivel de evidencia es relativamente bajo (NE III; GR B)6.
Para prolongar los beneficios del tratamiento de primera línea a la vez que se evita la resistencia y la toxicidad acumulativa se puede seguir una estrategia de tratamiento alternativa que consiste en la terapia de mantenimiento de cambio con un inhibidor de punto de control después de la quimioterapia citotóxica34,35. Esta estrategia aprovecha los diferentes mecanismos de acción de la quimioterapia y la inmunoterapia, con el objetivo de activar el sistema inmunitario, retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia28.
El inhibidor de PD-L1 avelumab es el primer y único agente aprobado para el tratamiento de mantenimiento de primera línea para el carcinoma urotelial localmente avanzado y metastásico que no ha progresado con la quimioterapia basada en platino. El estudio JAVELIN Bladder 100 mostró los beneficios de la combinación de avelumab más el mejor tratamiento de soporte, con una reducción del 31% en el riesgo de muerte respecto el mejor tratamiento de soporte solo31.
La quimioterapia basada en platino seguida de inmunoterapia de mantenimiento con avelumab en aquellos tumores sin progresión después de la quimioterapia es la estrategia de tratamiento que ha reportado mayor SG en pacientes con carcinoma urotelial y, por lo tanto, es el estándar actual de tratamiento.
