Introducción

La histiocitosis generalmente se considera una neoplasia mieloide con un componente inflamatorio significativo. Es poco frecuente, derivada de células de origen mieloide que se caracterizan por la acumulación de macrófagos, células dendríticas o células derivadas de los monocitos en múltiples sistemas, tejidos y órganos, e incluye un gran número de entidades. Sus etiologías son múltiples y todos los órganos pueden verse afectados. Se han descrito más de 100 subtipos histológicos diferentes, con innumerables manifestaciones y presentaciones clínicas¹,².

Se reportan 1,200 casos al año en los EE.UU., con la principal edad de presentación en niños < 15 años, siendo rara la presentación en mayores de 15 años. Su incidencia anual es de 5-9 por cada millón de niños < 15 años, 1 por millón en personas ≥ 15 años y adultos con incidencia similar en niños y niñas³,⁴.

Respecto a la localización, el hueso es el órgano más afectado, en el 91% (56% unifocal, 35% multifocal), el cráneo representa un 54%, el fémur un 21%, la vértebra un 16%, la mandíbula un 14% y las costillas un 10%⁵. La localización extraósea más frecuente es en piel, con un 33%, glándula pituitaria en un 25%, hígado en un 15%, bazo en un 15%, sistema hematopoyético en un 15%, pulmones en un 15% (la afectación pulmonar es más común en adultos), ganglios linfáticos en un 5-10% y sistema nervioso central excluyendo pituitaria en un 2-4%⁶,⁷.

En adultos el órgano afectado con mayor frecuencia es el pulmón⁸, seguido de hueso y piel. Otras diferencias parecen ser la afectación más frecuente de la mucosas genital y oral. Es posible que exista una diferencia en la distribución de las lesiones óseas no bien documentadas⁸.

La histiocitosis de células de Langerhans se asocia con trastornos hematológicos como la enfermedad cutánea de Rosai-Dorfman⁹, la leucemia mieloide¹⁰ y la enfermedad de Hodgkin¹¹ en algunos reportes de casos.

Existen mutaciones somáticas que causan la activación de la vía de señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) identificadas en aproximadamente el 75% de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL), incluidas mutaciones en los siguientes genes: BRAF en un estimado 50-65%, MAP2K1 en un 10-20%, MAP3K1 en un 10% y ARAF y ERBB3¹². La activación patológica de ERK da como resultado la proliferación, supervivencia, diferenciación y activación de precursores de células dendríticas mieloides; la activación de las células madre hematopoyéticas o precursoras de células dendríticas tempranas (indiferenciadas) provoca la proliferación, maduración y migración de células dendríticas patológicas en múltiples tejidos, las células dendríticas patológicas reclutan células inmunitarias (linfocitos, macrófagos, eosinófilos), lo que da como resultado la formación del granuloma inflamatorio característico.

En el año 1997 se propuso una clasificación de la histiocitosis basada en los principios de oncología pediátrica. Se proponen tres clases¹³.

En el 2016, la Society Histiocyte revisó la clasificación de histiocitosis y neoplasias de los linajes de células dendríticas de macrófagos, clasificando los trastornos histiocíticos en cinco grupos:

El tratamiento de los pacientes con histiocitosis multisistémica debe tratarse inicialmente con una combinación de prednisona y vinblastina durante seis semanas con la valoración de después de la quimioterapia para alguna indicación del tratamiento con radioterapia.

El tratamiento con radioterapia en la histiocitosis multisistémica se usa desde hace varias décadas de manera efectiva incluso a dosis bajas. El primer tratamiento exitoso fue descrito en 1930 por Sosman.

Se deben distinguir dos indicaciones de radioterapia: el tratamiento de lesiones óseas únicas o multifocales dolorosas o inestables y el tratamiento del compromiso de tejidos blandos u órganos extraóseos, cuando la extensión es una amenaza para la función del organismo y altera su calidad de vida¹⁴. Dentro del campo de tratamiento con radioterapia se debe incluir un margen de 1-2 cm de la lesión; la dosis es controvertida, se recomienda una dosis de 6-10 Gy en niños y 15-20 Gy en adultos, en general estas dosis se administran en fracciones de 1-2 Gy al día.

El sitio más frecuentemente radiado por histiocitosis que no compromete el sistema óseo es el área de la pituitaria e hipotálamo, algunas veces la radiación con 6 Gy en niños y 18 Gy en adultos en el área pituitaria; la histiocitosis en cerebro generalmente es tratada por una combinación de cirugía e irradiación postoperatoria, llevando a remisiones completas¹⁵.

En la serie de Wester, et al. la dosis total de radioterapia fue de un rango de 14 a 45 Gy¹⁶; se obtuvo un control local del 75 al 100% y una remisión completa del 0-85%.

A continuación, se presentan dos casos de histiocitosis en sistema nervioso central tratados con radioterapia en el Hospital General de México.

Caso 1

Hombre de 60 años con antecedentes heredofamiliares, personales no patológicos y antecedentes personales patológicos sin relevancia para el padecimiento actual.

El padecimiento actual inicia con sintomatología en febrero de 2019 con disminución de la agudeza visual en ambos ojos, disminución de agudeza auditiva en oído izquierdo, anosmia y seis meses después presencia de crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas en dos ocasiones, por lo que acude al área de urgencias de la institución, donde se indica levetiracetam cada 12 h y se realiza resonancia magnética (RM) cerebral en julio de 2019, con reporte de tres lesiones extraaxiales isointensas a sustancia gris en T1, T2 y FLAIR, posterior a la administración de gadolinio con realce, la primera adyacente a base de cráneo anterior, rodea a la crista galli, mide 33.5 x 31 x 23.2 mm, con bordes lobulados y definidos, y lesión se localiza adyacente al clivus, en la cisterna prepontina, con dimensiones de 43.4 x 34.6 x 10 mm en contacto con el nervio trigémino derecho con edema en el parénquima de lóbulos frontales adyacentes (Fig. 1).

Figura 1 Resonancia magnética previa a tratamiento con radioterapia. A: imagen de resonancia magnética en T1 corte axial. B: imagen de resonancia magnética T2 corte sagital. 

En julio de 2019 se valora en el servicio de neurocirugía con toma de biopsia de la lesión y reporte de histopatología, en el que se reporta enfermedad linfohistiocítica, con inmunohistoquímica con alta expresión de CD68 y PS100 acompañado de linfocitos B y T. Es referido al servicio de hematología en octubre de 2019, donde se inicia tratamiento a base de quimioterapia (metotrexato 20 mg/m²) semanal, 6 mercaptopurina 50 mg cada 24 h y prednisona cada 24 h, durante seis semanas.

Se solicita tomografía de seguimiento de cráneo el 24 de marzo de 2020, en la que se reporta la cisterna pontina ocupada por imagen multilobulada isodensa a la sustancia gris que desplaza al puente del lado derecho, ventralmente se extiende al agujero magno y dorsalmente al tentorio del lado derecho; se aprecia imagen de características similares sobre la superficie derecha de la hoz del cerebelo a nivel parietal y posteriormente es enviado a radioterapia por recurrencia de la lesión.

Acude a valoración de primera vez en radioterapia el 2 de mayo de 2020, donde se encuentra al paciente consciente, orientado en las tres esferas, con pérdida de la audición total de oído izquierdo y de manera parcial del derecho, pérdida total del olfato, fuerza muscular y reflejos sin alteraciones, resto de la exploración sin alteraciones. Se considera candidato a tratamiento con radioterapia externa a dosis de 20 Gy/10 fracciones en fraccionamiento convencional. Se realiza simulación virtual con fusión de imagen de RM en T2, se delimitan órganos de riesgo, así como GTV (gross tumor volume) en fusión con RM T2 más margen de 2 cm; se realiza planeación con técnica de arcoterapia volumétrica de intensidad modulada (VMAT) (Fig. 2), con órganos de riesgo dentro de tolerancia según QUANTEC (quantitative analysis of normal tissue effects in the clinic), con inicio de tratamiento el 15 de junio de 2020. Sin eventualidades durante el tratamiento o datos de toxicidad con citas de seguimiento. El 21 de agosto de 2020 se realiza tomografía de control, con cambios tras la radioterapia en parénquima de lóbulo frontal, sin remanente de enfermedad (Fig. 3). Paciente que ha evolucionado de manera favorable, con adecuada respuesta al tratamiento.

Figura 2 A: técnica de arcoterapia volumétrica de intensidad modulada (VMAT). B y C: distribución de dosis 20 Gy en 10 fracciones. 

Figura 3 Tomografía axial simple de control posterior a tratamiento con radioterapia. 

Caso 2

Hombre de 44 años con antecedentes heredofamiliares y personales no patológicos y personales patológicos sin relevancia para el padecimiento actual.

El padecimiento actual inicia hace cinco años con la presencia de sintomatología con la presencia de mareos paroxísticos, astenia, descontrol de la presión arterial con tendencia a la hipertensión, presencia de polidipsia a lo largo del día (llegando hasta 12 litros) acompañada de poliuria, por lo que se realiza el diagnóstico con diabetes insípida central en el 2015, tratada por endocrinología con sustituto con desmopresina 2 disparos de 10 mcg por dosis cada 12 horas, levotiroxina 100 mcg cada 24 horas, prednisona 5 mg y 2.5 mg por la mañana y tarde, respectivamente, con buen control médico hasta que en el mes de mayo del 2020 se agrega disartria. Por esta razón acude a valoración médica, donde se solicita RM contrastada externa el 6 de mayo de 2019, en la que se reporta lesión supraselar que involucra ambos cuerpos mamilares bilateral que en conjunto mide 17 x 12 mm en sus ejes mayores, la cual es isointensa en secuencias T1 y T2, mostrando importante realce durante la administración de contraste con gadolinio endovenoso. Aspecto hiperintenso en secuencias FLAIR y realce anormal en la región del quiasma óptico, ambos, tálamo e hipotálamo (Fig. 4). Por lo que se realiza abordaje endoscópico endonasal para toma de biopsia en región supraselar el 10 de noviembre de 2019 por parte del servicio de neurocirugía, donde se reporta por parte del servicio de histopatología la presencia de grupos de histiocitos con citoplasma eosinófilo en la visión microscópica, junto con abundancia de núcleos pequeños, así como algunas células gigantes multinucleadas tipo Touton acompañados de abundantes linfocitos maduros, sobre una malla fibrilar. Se realizaron tinciones de histoquímica con CD68+++, S100-, CD1a-, GFAP-, compatible con histiocitosis Erdheim Chester. Es enviado a valoración al servicio de radioterapia el 13 de marzo de 2020, donde se encuentra al paciente orientado en las tres esferas, sin alteraciones en la marcha, neurológicamente íntegro, reflejos oculares presentes, sin datos de focalización, fuerza muscular y reflejos sin alteraciones, resto de la exploración sin alteraciones. Se determina candidato para tratamiento con EBRT (external beam radiation therapy) a dosis 20 Gy/10 fracciones en fraccionamiento convencional. Se realiza simulación virtual con fusión de imagen de RM en T2, se delimitan órganos de riesgo, así como GTV en fusión con RM T2 más margen de 2 cm; se realiza planeación con técnica de campos conformales (Figs. 5 y 6). Se determinó órganos de riesgo dentro de tolerancia según QUANTEC, iniciando tratamiento el 6 de enero del 2020, sin eventualidades durante el tratamiento o datos de toxicidad, con citas de seguimiento posteriores.

Figura 4 Resonancia magnética T2 corte axial previa a tratamiento con radioterapia. 

Figura 5 Campos de tratamiento con radioterapia técnica conformal 3D. 

Figura 6 Distribución de dosis de radioterapia con técnica conformal 3D 20 Gy en 10 fracciones. 

Con mejoría clínica posterior al tratamiento de radioterapia, en consultas de seguimiento se mantiene con respuesta adecuada. El paciente decide no realizar estudio de imagen de control.

Conclusión

La histiocitosis un grupo heterogéneo de enfermedades de causa desconocida que se caracterizan por la proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico (monocitos, macrófagos, células dendríticas), que afectan a diferentes órganos y sistemas. La radioterapia a dosis de 6-10 Gy en niños y 15-20 Gy en adultos en fracciones de 1-2 Gy al día es una excelente opción de tratamiento para pacientes con lesiones únicas, incluidas las del sistema nervioso central, con adecuado control local, por lo que es un adecuado manejo en este grupo de pacientes.