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Introducción
El síndrome de hiper-IgM es una enfermedad perteneciente a la familia de errores innatos de la inmunidad, identificados por primera vez a inicios de la década de 1960 por Rosen y sus colaboradores. La transmisión hereditaria suele estar ligada al cromosoma X (65-70%), pero se han encontrado formas de transmisión autosómicas recesivas y dominantes.1
En la forma ligada al cromosoma X se ha identificado una mutación genética en el gen CD40L, Xq26.3.27.1, que inhibe la expresión normal del ligando CD40 por activación de los linfocitos T CD4+. Esta deficiencia evita la interacción de las células con los linfocitos B portadores del receptor CD40, que normalmente inicia la vía de señalización para el cambio de isotipo de inmunoglobulina y funciones relacionadas de las células B.2,3
La recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina es un proceso en el que las células B ma duras productoras de IgM e IgD pueden secretar una clase diferente de anticuerpos, por ejemplo: IgG, IgA o IgE.4 Los pacientes manifiestan concentraciones sé ricas notablemente disminuidas de IgG, IgA e IgE, y normales o elevadas de IgM.2 Son susceptibles a infecciones recurrentes, prolongadas y oportunistas, además de neutropenia, enfermedades autoinmunes y cáncer (particularmente de hígado o vía biliar).1,3,5
La autoinmunidad puede incluir trombocitopenia inmune, anemia hemolítica, nefritis, enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis autoinmune, artritis seronegativa, hipotiroidismo y lupus eritematoso discoide.6
Las infecciones por Cryptosporidium suelen asociarse con colangitis esclerosante ascendente, cirrosis, colangiopatía y neoplasias gastrointestinales, lo que resulta en insuficiencia hepática y requerimiento de trasplante hepático.3
Desde el punto de vista histórico, el diagnóstico de síndrome de hiper-IgM se establece con la sospecha clínica, antecedentes familiares, determinación de las concentraciones de inmunoglobulinas y exclusión de otras formas de inmunodeficiencia. Sin embargo, debido a la heterogeneidad genética y clínica encontrada, se requiere la confirmación del diagnóstico mediante la secuenciación de genes, pero la prueba es costosa y no se encuentra disponible en la mayor parte de lasinstituciones. O'Gorman y su grupo describieron un ensayo de inmunofluorescencia por citometría flujo capaz de detectar la expresión deficiente del ligando CD40 (CD154), y encontraron que puede regular a la alza y medir el flujo citométricamente en los linfocitos de sangre periférica después de la estimulación in vitro con 12-miristato de forbol 13 acetato (PMA) e ionomicina, seguido del mareaje con el anticuerpo monoclonal anti-CD154 fluorescente.7,8
Reporte de caso
Paciente pediátrico de género masculino, de 5 años y 7 meses de edad, originario de Morelia, Michoacán, sin antecedentes heredofamiliares de importancia para el padecimiento actual; antecedentes médicos: onfalorrexis a los 15 días de vida extrauterina y absceso cutáneo por la aplicación de la vacuna de Bacilo de Calmette y Guérin (BCG). A los 2 años fue diagnosticado con epilepsia focal de origen desconocido y recibió tratamiento con valproato de magnesio; evolucionó a hipotiroidismo secundario por el fármaco anticomicial; a los 5 meses tuvo neumonía grave, requirió intubación orotraqueal por 30 días. A los 3 años manifestó un segundo cuadro de neumonía, con lo que inició el ingreso repetido al servicio de Urgencias por cuadros de broncoespasmo y, además, diarrea cónica desde los 2 años.
A los 4 años de edad fue enviado al servicio de Alergia e Inmunología Clínica Pediátrica de la Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional de Occidente (CMNO), Guadalajara, Jalisco, para la atención de los episodios de sibilancias y tratamiento de rinitis crónica. A su ingreso, los estudios de laboratorio informaron: citometría hemática con neutropenia moderada (desde 670 hasta 930 neutrófilos), eosinofilia de 1400 (18.7%), y tres determinaciones de inmunoglobulinas séricas con IgG por debajo de los valores de referencia para la edad del paciente, y concentración elevada de IgM. Cuadro 1
Cuadro 1 Estudios de laboratorio
| Estudios de laboratorio | Fecha | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Nov/20 | Feb/21 | Jun/21 | Jul/21 | Jul/21 | Ago/21 | Oct/21 | ||
| Neutrófilos (1500-5900 cel/pL) | 670 | 1180 | 858 | 930 | Inicio del tratamiento con inmunoglobulina | - | 7490 | 8450 |
| IgG (480-900 mg/dL) | - | 320 | < 270 | < 270 | 363 | 432 | 978 | |
| IgM (54-153 mg/dL) | - | 206 | 212 | 313 | 177 | - | 194.4 | |
Se muestran las determinaciones de inmunoglobulinas séricas y la concentración de neutrófilos del paciente, antes y después de iniciar el tratamiento con inmunoglobulina.
La tomografía computada pulmonar de alta resolución mostró un patrón en vidrio despulido y bronquiectasias; la broncoscopia informó: hipersecreción bronquial y mucosa granular, sin aislamiento del germen en lavado bronqueoalveolar.
Con base en la evolución clínica y los resultados de laboratorio se estableció el diagnóstico de síndrome de hiper-IgM. Se inició tratamiento con inmunoglobulina IV a dosis de sustitución; sin embargo, durante la segunda aplicación tuvo reacción adversa leve, por lo que se sustituyó la administración a vía subcutánea.
La citometría de flujo reportó: alteración de la expresión de CD40L en células T activadas con PMA/io- nomicina, con adecuada expresión de CD69 luego de la activación in vitro (Figura 1), con diagnóstico sugerente de acuerdo con los criterios de ESID9 (European Society for Immunodeficiencies). Basándonos en los criterios ESID, es un probable diagnóstico. Cuadro 2
Cuadro 2 Criterios de ESID
| Diagnóstico definitivo | |
|---|---|
| Paciente de género masculino con concentración sérica de IgG inferior en al menos 2 DE a la normal para su edad y uno de los siguientes factores: | |
| 1 | Mutación en el gen CD40L |
| 2 | Primos, tíos o sobrinos maternos con diagnóstico confirmado de XHIM |
| Diagnóstico probable | |
| Paciente varón con concentración sérica de IgG al menos 2 DE por debajo de la normal para la edad y los siguientes criterios: | |
| 1 | Concentración normal de células T proliferación normal de células T a mitógenos |
| 2 | Concentración normal o elevado de células B pero sin anticuerpos IgG específicos de antígeno |
| 3 | Infecciones bacterianas recurrentes en los primeros 5 años de vida • Infección por pneumocytis carinii durante el primer año de vida • Neutropenia • Diarrea relacionada con Crytosporidum • Colangitis esclerosante • Anemia aplástica inducida por parvovirus |
| 4 | Ausencia de tinción de la superficie celular con el ligando CD40 en las células CD4+ activadas, elevada mediante la unión al CD40 soluble o al anticuerpo monocional contra el ligando CD40 |
| Diagnóstico posible | |
| Paciente varón con concentración sérica de IgG al menos 2 DE por debajo de lo normal para la edad, Concentración normal de linfocitos T y linfocitos B y una o más de las siguientes características: | |
| 1 | Concentración sérica de IgM al menos 2 DE por encima de lo normal para la edad |
| 2 | Infección por pneumocytis carinii durante el primer año de vida |
| 3 | Anemia aplástica inducidad por parvovirus |
| 4 | Diarrea relacionada con Crytosporidum |
| 5 | Enfermedad hepática grave (colangitis esclerosante) |
Durante la evolución del paciente se informaron: transaminasemia con patrón colestásico (GGT 2368 U/L, TGP 360 U/L, TGO 596 U/L, BT 1.19 mg/dL, BD 0.93 mg/dL, BI 0.26 mg/dL, FA 2861 U/L), con sospecha de colangitis esclerosante; hasta el momento se ha descartado autoinmunidad con anticuerpos de tipo 1 microsomales de hígado y riñón (anti LKM-1), y anticuerpos antinucleares (ANAs) negativos, además de infección secundaria por virus hepatotropos. La colangiorresonancia reportó: alteración en la intensidad del parénquima hepático en los segmentos II, III, IV V y VII relacionado con hepatopatía crónica de la vía biliar, intra y extrahepática, sin identificación de zonas de estenosis ni dilataciones. Se observó dilatación de la vena porta y de las ramas principales, debido al signo directo de hipertensión portal. El ultrasonido Doppler hepático no mostró alteraciones.
Hoy día se encuentra sin datos de respuesta inflamatoria sistémica, con disminución de la tos, sin infecciones recientes ni evacuaciones diarreicas. Recibe tratamiento con inmunoglobulina por vía subcutánea, en dosis de 270 mg/kg/quincenal; profilaxis con azitromicina; terapia pulmonar con budesonide-formoterol y bromuro de ipratropio-salbutamol. La inmunoterapia específica (ITE) mediante pruebas cutáneas a aeroalérgenos resultaron positivas; hasta la fecha, el paciente continua en tratamiento por la afectación hepática y se encuentra en protocolo de trasplante de células madre hematopoyéticas en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Siglo XXI.
Discusión
Los pacientes con síndrome de hiper-IgM suelen manifestar síntomas clínicos en los primeros 2 años de vida, y son susceptibles a infecciones bacterianas y oportunistas recurrentes. La vía respiratoria es la más frecuentemente afectada,1 como sucedió con nuestro paciente.
Las infecciones gastrointestinales son la segunda característica clínica más frecuente. La diarrea crónica acuosa suele originarse por una infección relacionada con Cryptosporidium parvum, que puede evolucionar a colangitis esclerosante, porque las células del epitelio biliar normalmente expresan CD40L frente a estímu los inflamatorios crónicos, y de esta forma generan un proceso efectivo de protección en contra del patógeno. Aunque nuestro paciente tuvo diarrea, hasta el momen to no se ha aislado el agente infeccioso10 ni detectado autoanticuerpos contra estructuras hepáticas o virus hepatotropos. La colangiorresonancia reporta datos de hepatopatía crónica; la vía biliar hepática muestra morfología conservada, sin zonas de estenosis ni dilataciones; sin embargo, debido a los hallazgos descritos, continua en seguimiento médico.
Rodríguez y sus colaboradores informaron daño hepático en el 50% de la cohorte de pacientes con síndrome de hiper-IgM.11 Algunos estudios demuestran que el hígado tiene función importante en la regula ción del equilibrio inmunológico. A medida que avanza la enfermedad, el daño hepático puede evolucionar a colangitis esclerosante, incluso a colangiocarcinoma, porque el defecto de CD40L puede provocar inflamación crónica que precede a una enfermedad autoinmune y posteriormente genera alguna neoplasia.8,10
Debido a la asociación entre el síndrome de hiper-IgM y la afección hepática, durante el diagnóstico diferencial debe descartarse alguna lesión en esta zona, mediante pruebas de función hepática y estudios de imagen, y en todos los casos deberán excluirse procesos autoinmunes e infecciosos.
Conclusión
El diagnóstico temprano, tratamiento antiinfeccioso activo y control de la respuesta inflamatoria son factores decisivos en el protocolo de pacientes con daño hepático asociado y síndrome de hiper-IgM. El trasplante de células madre hematopoyéticas oportuno confiere una supervivencia mayor, porque previene la manifestación de enfermedades hepáticas.8
