Introducción

La deficiencia de vitamina D (VitD) es un problema de salud pública, cuya prevalencia a nivel mundial se estima en mil millones de personas.^1,2 Los datos en México indican que entre 37 y 91 % de la población tiene insuficiencia de esta vitamina.^3,4,5

Desde 1849 se documentó que la suplementación de aceite de hígado de bacalao (sustancia rica en VitD) se asociaba con “evidente mejoría” en los pacientes con tuberculosis pulmonar.⁶ Fue hasta 1980 cuando se demostró in vitro que la suplementación de di-hidroxivitamina D3 incrementaba la capacidad de monocitos humanos para controlar la proliferación de M. tuberculosis.⁷ Ahora sabemos que la VitD no es una “amina vital”, sino una pro-hormona,⁸ necesaria para la homeostasis del metabolismo calcio-fósforo y la salud ósea, y que tiene una estrecha relación con el sistema inmune.

Las células del sistema inmune innato y adquirido tienen receptores de vitamina D con múltiples funciones.⁹ En macrófagos y neutrófilos induce la síntesis de catelicidina, un péptido con actividad antimicrobiana. Del mismo modo, los patrones de daño asociados con patógenos incrementan la síntesis de la 1,25-hidroxilasa, ejerciendo así una acción paracrina que aumenta la disponibilidad local de la forma activa de esta hormona.¹⁰

En las células T, la VitD favorece la diferenciación hacia un fenotipo tolerogénico Th2, alejándolas de un fenotipo helper Th1. En cultivos celulares in vitro se ha documentado que la exposición a 1,25-hidroxivitamina D disminuye la producción de interferón gamma (INFγ) y de interleucina (IL)-2, e incrementan la producción de IL-5 e IL-10.⁹ Este patrón de citocinas traduce menos inflamación, consistente con el perfil tolerogénico Th2 mencionado.

La inflamación crónica se considera un factor de riesgo para presentar enfermedades diversas como eventos cardiovasculares y enfermedad renal, pero también otras como cáncer y demencia, que tienen en común envejecimiento y degeneración celular.^11,12,13,14 Esta degeneración celular, medida según el grado de acortamiento telomérico, ha sido ya documentada en estados de deficiencia de VitD.¹⁵

Más que considerar a la deficiencia de VitD como un factor proinflamatorio, es probablemente la pérdida de un mecanismo de inmunorregulación lo que al final podría traducirse en un estado inflamatorio (Figura 1).

Figura 1 La inflamación crónica y la deficiencia de vitamina D inducen alteraciones similares, como acortamiento telomérico (líneas continuas). Más que por un efecto directo de la vitamina D sobre el ADN, es a través de la pérdida de la inmunomodulación, que se favorece un entorno inflamatorio con todas sus consecuencias (líneas discontinuas). 

Métodos

Se realizó un estudio de tipo observacional, diseño transversal y analítico. Se seleccionó una muestra de sujetos sanos que acudieron voluntariamente a donar sangre al Banco Central de Sangre del Hospital de Especialidades, del Centro Médico Nacional Siglo XXI, del Instituto Mexicano del Seguro Social. Criterios de inclusión: Sujetos mayores de 18 años que cumplieran los requisitos para la donación de sangre -entre los que se incluyen signos vitales, biometría hemática y glucosa, urea y creatinina séricas dentro de parámetros normales-, y que aceptaron participar en el estudio. Criterios de exclusión: sujetos con diagnóstico previo de diabetes mellitus, hipertensión arterial, enfermedades autoinmunes, enfermedades granulomatosas, inflamatorias crónicas, cualquier enfermedad crónico-degenerativa, antecedente de o cáncer activo, demencia, infección en los últimos 15 días o índice de masa corporal < 18 o > 30. Se realizó consentimiento informado para la toma de muestra y realización de estudios y recolección de datos. Según el artículo 17 RLGSMIS: investigación con riesgo mínimo.

A los sujetos incluidos se les midieron de forma inicial los niveles de VitD en un equipo LIAISON XL DiaSorin mediante inmunoensayo con quimioluminiscencia y separación magnética de micropartículas. El suero restante se almacenó a -80 °C. Posteriormente, se seleccionaron los pacientes con niveles de VitD < 30 ng/mL, y se les realizó determinación cuantitativa de IL-1β e IL-6. La determinación de IL-1β se realizó en un equipo IMMULITE SIEMENS por ensayo inmunométrico por quimioluminiscencia en dos sitios, en fase sólida. La determinación de IL-6 se realizó en un equipo IMMULITE SIEMENS mediante ensayo inmunométrico por quimioluminiscencia secuencial marcado por enzima, en fase sólida.

Se realizó el cálculo de tamaño de muestra para un error alfa de 5 % y un error beta de 20 %, con una relación expuestos a no expuestos de 9:1, tomando en cuenta una prevalencia de insuficiencia de VitD de 90 %. Se espera un porcentaje de no expuestos positivos de 5 % y de expuestos positivos de 70 %. Se obtuvo un total de 22, 27 y 43 pacientes por las fórmulas de Elsy, Fleiss y Fleiss con corrección de continuidad respectivamente, por lo que se seleccionó este último.

Se consideraron niveles de suficiencia de VitD ≥ 30 ng/mL, deficiencia < 30 ng/mL e insuficiencia < 20 ng/mL.¹ Para la IL-1β se consideran niveles normales ≤ 5 pg/mL, y para IL-6 < 3.4 pg/mL, acorde con los valores de corte del laboratorio.

Se dividió a los sujetos en tres grupos, según la medición de VitD: deficiencia, insuficiencia e insuficiencia grave (< 10 ng/mL). Se realizó estadística descriptiva para las variables cualitativas resumidas como frecuencia y porcentajes, para las variables cuantitativas se exploró tipo de distribución usando sesgo y curtosis, y comprobación con la prueba de hipótesis Kolmogorov-Smirnov. Las variables con libre distribución se presentaron como mediana y rango intercuartil, y las de distribución normal como media y desviación estándar. La diferencia entre muestras no relacionadas de distribución libre se calculó por Kruskal-Wallis, y de variables cualitativas de distribución normal por t Student. Se realizó como medida exploratoria, correlación entre niveles de vitamina D e interleucinas, por medio de la prueba rho de Spearman para variables de libre distribución.

Resultados

De los 43 pacientes tamizados, 41 (95.3 %) tuvieron niveles de VitD < 30 ng/mL. De estos, 46.3 % fueron mujeres y 53.7 % fueron hombres. La edad media fue de 36.49 años, el peso de 73.78 kg y la talla de 166 cm. El IMC promedio fue de 26.52 kg/m2; 70 % presentaba sobrepeso.

En cuanto a los niveles de VitD: 24.3 % de los sujetos tuvo niveles de 20 a 30 ng/mL, 65.8 % tuvo de 10 a 20 ng/mL, y 9.7 % de los pacientes tuvo < 10 ng/mL. Se encontró una mayor prevalencia de insuficiencia e insuficiencia grave entre mujeres, y no hubo diferencia entre los grupos con y sin sobrepeso (Cuadro 1).

De los 41 participantes, solo tres (7.4 %) tuvieron niveles > 5.0 pg/mL de IL-1β. Dos fueron mujeres y uno fue hombre, sus valores de VitD fueron 5.2, 11.3 y 13.5 ng/mL.

Interesantemente, 36/41 sujetos (87.8 %) tuvieron una determinación de IL-6 por encima del límite superior normal, con una mediana de 4.2; un rango intercuartilar de 1.8 y un valor máximo de 15.5 pg/mL.

Se realizó prueba de correlación entre los niveles de VitD y las interleucinas, en la cual no se encontró ninguna relación entre ellas: con IL-1β presentó una r -0.004, y para IL-6 la r fue de −0.047.

Se categorizó a los niveles de VitD en deficiente e insuficiente, y en niveles normales y elevados de las IL, para correr un subanálisis de correlación de dos variables con la prueba de Phi, sin encontrar diferencia entre los niveles de deficiencia e insuficiencia.

Discusión

La relación entre deficiencia/insuficiencia de VitD en pacientes aparentemente sanos, y la elevación de marcadores inflamatorios fue documentado por Elizondo-Montemayor en población mexicana, al encontrar en un grupo de 23 pacientes, una estrecha asociación entre deficiencia de VitD e incremento en los niveles del factor de necrosis tumoral alfa.⁵ En este estudio, en el que se incluyeron sujetos con obesidad y tabaquismo, no se encontró correlación con IL-6.

A pesar de que nosotros excluimos estos factores y de que más de 80 % de nuestra muestra tuvo niveles de IL-6 por encima del rango de referencia, no encontramos que existiera correlación entre los niveles de vitamina D y estas interleucinas.

Como fortaleza de este estudio, encontramos que se excluyeron participantes con causas evidentes de inflamación al seleccionar sujetos que se consideraron sanos, y con signos vitales, BH, glucosa, urea y creatinina séricas dentro de parámetros normales. Sin embargo, sabemos que algunos otros factores, como la actividad física,¹⁶ el tipo de dieta¹⁷ y la exposición a toxinas ambientales,¹⁸ tienen una estrecha correlación con el sistema inmunológico, variables que no fueron estudiadas en el estudio y constituyen su principal limitación al no poder realizar un análisis multivariado entre estas, la variable estudiada y la IL-6, para explicar la causa de la elevación de este marcador en un porcentaje tan alto de la población estudiada.

Por otro lado, llama la atención que dentro de las muestras tomadas en una población de las características antes mencionadas exista una prevalencia estimada tan alta de insuficiencia y deficiencia de VitD. Independientemente de no haber encontrado correlación con el perfil bioquímico inflamatorio en este grupo de pacientes, los efectos de esta hormona sobre la salud ósea y la homeostasis calcio-fósforo son claros, por lo que en opinión de los autores vale la pena considerar realizar un tamizaje, aún en población sana, para iniciar suplementación de ser necesario.

Conclusiones

En pacientes sanos, con deficiencia o insuficiencia de vitamina D no existe correlación entre los niveles de esta sustancia y los de IL-1β e IL-6. En esta población, la prevalencia encontrada de deficiencia de vitamina D es mayor a 95 %, más alta que la reportada previamente en nuestro país.^3,4