Antecedentes

La micosis fungoide (MF) es el linfoma cutáneo de células T más frecuente. Semeja enfermedades comunes de la piel como dermatitis atópica, dermatitis de contacto o psoriasis. El estadio de placa se encuentra limitado a piel, pero puede involucionar o progresar invadiendo sangre periférica, ganglios y vísceras.¹ La MF se caracteriza por desviación Th2 con un fenotipo de células T de memoria maduras (CD4+/CLA+/CCR4+).²

Se ha sugerido que el desencadenamiento o recaída de la MF puede asociarse con el uso de medicamentos, como hidroclorotiazidas y diuréticos, factores ocupacionales, como dermatitis de contacto por irritantes, e infecciosos o virales, como infecciones por dermatofitos, estafilococos, Mycobacteria leprae, Chlamydia pneumoniae, virus humano linfotrópico de células t, virus de Epstein-Barr y herpes simple, que pueden activar las señales oncogénicas de STAT3 y STAT5 y la secreción de interleucina 17 (IL-17), favoreciendo la proliferación de células T.^3,4,5

Caso clínico

Mujer de 64 años quien acudió a consulta por dermatosis de seis años de evolución que afectaba tórax y extremidades (aproximadamente 10 % de la superficie corporal), respetando la cara, caracterizada por placas mal delimitadas, eritematosas y polimórficas, de aspecto descamativo, papular o liquenificado (Figura 1), muy pruriginosas. No presentaba adenomegalias. El prurito le impedía el sueño.

Figura 1 Lesiones de micosis fungoide en diferentes sitios del cuerpo. Se muestran placas mal delimitadas, eritematosas y polimórficas, de aspecto descamativo, papular o liquenificado. 

Había sido diagnosticada con dermatitis atópica, por lo que recibió ciclos de esteroides orales y antihistamínicos, con los que presentaba respuesta parcial transitoria, con recaídas rápidas. Dada la mala evolución se tomó biopsias de diferentes lesiones; se identificaron microabscesos de Pautrier⁶ e infiltrado linfoide con diversos grados de epidermotropismo. Los linfocitos se disponían en grupos pequeños en todos los estratos de la epidermis, mostrando núcleo grande de contorno irregular y muescas (aspecto cerebroide). En la dermis se identificaron linfocitos atípicos en agregados perivasculares. La inmunohistoquímica con anticuerpos reveló CD4+, CD3+, CD8−, CD20− y CD30−.

Se realizó tomografía por emisión de positrones, sin identificar diseminación a ganglios o vísceras; el frotis en sangre periférica no mostró linfocitos atípicos (células de Sézary). Con estos hallazgos se confirmó el diagnóstico de MF en estadio de placa, sin diseminación (estadio TNM: IA).⁷

La paciente fue enviada al dermatooncólogo para su manejo. Inicialmente recibió tratamiento con derivados tópicos de mostaza nitrogenada y por mala tolerancia (ardor cutáneo intenso) se realizó cambio a psoraleno vía oral acompañado de radiaciones ultravioleta A (PUVA) dos veces por semana. Cuando las lesiones mostraron remisión parcial se cambió a aplicación tópica de esteroides de alta potencia y finalmente a tacrolimus tópico, con el que se observó remisión total a los seis meses de iniciado el tratamiento.

La paciente se mantuvo asintomática por dos años, al cabo de los cuales un médico psiquiatra le prescribió 60 mg diarios de duloxetina debido a depresión moderada con trastorno de ansiedad (escala de Hamilton con 14 puntos). Un mes después, el médico decidió prescribirle 1 unidad diaria (2 mg) de extracto dializado de leucocitos humanos (EDLH), por cinco días, como tratamiento coadyuvante para la depresión, y posteriormente 1 unidad semanal por tres meses. La paciente experimentó reactivación de las lesiones de la MF en la zona tibial y en la muñeca (Figura 2), así como prurito intenso en las primeras 48 horas del inicio del EDLH.

Figura 2 Reactivación de micosis fungoide relacionada con el uso de extracto dializado de leucocitos.  

Una biopsia en sacabocado confirmó la reactivación de la MF. Se suspendió el tratamiento con EDLH, continuando la duloxetina sin cambios por seis meses más. Las lesiones remitieron después de dos semanas de aplicar clobetasol tópico dos veces al día con frotado intenso, para favorecer la penetración. Tres años después, la paciente permanecía asintomática.

Discusión

La MF es el linfoma cutáneo más frecuente, con una incidencia anual muy baja (0.29/100 000). Se desconoce su causa, pero se ha asociado con el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1). Una hipótesis sugiere que se originan subclonas genéticamente inestables con diversos linajes que llevan a la proliferación de linfocitos T atípicos. Se asocia con HLA Aw32, B8, Bw38 y DR5. Ocurre con mayor frecuencia en adultos mayores de 55 años, con predominio en varones de 2:1.^1,2

Existen muchas variantes clínicas: las lesiones cutáneas pueden ser únicas o polimórficas, como las observadas en el caso descrito, en placas o nódulos, y se acompañan de eritrodermia, atrofia de piel, liquenificación, hiperpigmentación o telangiectasias. Los parches evolucionan a placas infiltradas y en raros casos a tumores exofíticos o ulcerados.¹

Los criterios clínicos para su diagnóstico, cumplidos cabalmente en la paciente, son lesiones polimórficas de distribución asimétrica, irregulares y persistentes que no mejoran con tratamientos convencionales y recurren rápidamente. El diagnóstico se confirma con los hallazgos histopatológicos: infiltrados de linfocitos con núcleo cerebroide o halo circundante y epidermotropismo. Los acúmulos intraepidérmicos o en unión dermis/epidermis de linfocitos forman los microabscesos de Pautrier, que se consideran patognomónicos de la MF.⁶ La mayoría son CD3+, CD4+ y algunos CD8+. La MF se caracteriza por desviación Th2 con un fenotipo de células T de memoria maduras (CD4+/CLA+/CCR4+). La forma soluble del IL-2R se detecta en la sangre de los pacientes con MF.^2,8

La regulación de las células T en MF es muy compleja y no se conoce en su totalidad. En los estadios iniciales está incrementado el número de CD8+ y las células T reg. Las células de Langerhans epidérmicas ocasionan estimulación antigénica persistente, que activa y expande las clonas de las células T.^2,9 Si la enfermedad progresa a estadios avanzados (síndrome de Sézary) decrecen los T reg y CD8+ y se incrementan IL-4 e IL-13, producidas por las clonas malignas, y ya no se detecta INF-γ.⁵ La pérdida de la expresión de STAT4 y el predominio del perfil Th2 con expresión de STAT6 en estadios avanzados se debe a acetilación aberrante en las histonas y a la sobreexpresión de miR-155, miRNA oncogénico que favorece la progresión de la enfermedad.¹⁰ La actividad del NF-_ƘB está incrementada en MF, lo que promueve la proliferación y supervivencia de linfocitos T por citocinas antiapoptóticas y proiinflamatorias, pero a su vez induce la expresión de genes inmunosupresores como IL-10 y TGF-β, que caracterizan los estadios avanzados de MF con supresión inmune. La presencia de CD30+ es de mal pronóstico en la progresión de la enfermedad.¹¹

La estadificación TNM se hace con exploración clínica completa y exámenes paraclínicos.⁷ La MF en estadio de placa regularmente afecta menos de 10 % de la superficie corporal. Los exámenes paraclínicos complementarios son biometría hemática completa, química sanguínea, pruebas de función hepática y renal, tomografía por emisión de positrones y búsqueda de linfocitos atípicos en sangre periférica. Si los linfocitos atípicos constituyen > 5 % en sangre periférica se considera síndrome de Sézary y en esos casos se recomienda la biopsia de médula ósea. La paciente que describimos se clasificó en TNM:IA, porque la extensión de piel afectada representaba < 10 % de la superficie corporal y no se palparon adenomegalias ni se demostró infiltración de otros órganos.

La paciente recibió diversos tratamientos tópicos hasta alcanzar la remisión: los agentes alquilantes derivados de la mostaza nitrogenada (clorhidrato de mecloretamina) son citotóxicos que detienen la replicación celular y favorece la apoptosis.¹ Los psoralenos con luz ultravioleta A (PUVA) alcanzan la dermis reticular, tienen efectos linfotóxicos que producen detención del ciclo celular, favorecen la apoptosis de linfocitos T y agotan las células de Langerhans en la epidermis. Los psoralenos forman fotoaductos de ADN antiproliferativos y favorecen la producción de radicales libres y anión superóxido, que dañan los lípidos de las membranas celulares, favoreciendo la apoptosis. PUVA altera las moléculas de adhesión intracelular y los receptores y moléculas coestimuladoras de células dendríticas frenan la presentación de antígenos y suprimen la producción de algunas citocinas proinflamatorias.¹² Ambos tratamientos pueden lograr remisiones de más de 10 años en 20 % de los pacientes tratados.²

El pronóstico de la MF en estadio de placa es excelente, la mayoría de los paciente tiene remisión completa después del tratamiento inicial, el cual casi siempre es tópico.¹

El EDLH, mezcla heterogénea de péptidos con actividad inmunomoduladora, se prescribió a la paciente como coadyuvante en el tratamiento de la depresión. Se ha utilizado desde 1940 como coadyuvante en individuos con defectos transitorios de la inmunidad celular por infecciones virales, fúngicas y bacterianas, así como en inmunodeficiencias y cáncer.¹³ Es un compuesto de aminoácidos, pequeños péptidos y ribonucleótidos, con un peso < 10 000 Da.¹⁴ Se sabe que induce la respuesta Th1, incrementa la expresión de RNAm de INF-γ, el cual activa los macrófagos, neutrófilos, linfocitos B, células NK, favoreciendo el perfil de citocinas Th1 (IL-6, IL-8), la proliferación de linfocitos y la actividad citotóxica. Induce la expresión de TLR2 y TLR4 e inhibe la actividad de NF-_ƘB¹⁵ e incrementa la expresión de IL-2 e IL-2R, activando la proliferación de linfocitos T y aumentando la producción del factor de necrosis tumoral alfa.¹⁶

Se ha reportado un efecto coadyuvante del EDLH combinado con inhibidores de la recaptación de serotonina en el trastorno depresivo mayor, encontrando reducción significativa en los niveles de cortisol y citocinas proinflamatorias, que se incrementan al suspenderlo.¹⁷ Recientemente se analizó el perfil de seguridad del EDLH en 3844 pacientes, encontrando efectos adversos (EA) leves en 1.9 %, siendo estos 2.8 % más frecuentes en mujeres con una edad media de 47 ± 15 años. Los EA encontrados fueron cefalea en 15.7 %, exantema en 11.4 %, incremento en los síntomas de la enfermedad primaria en 10 %, rinorrea en 7.1 % y tos en 5.7 %. En 63 %, los EA se presentaron entre los días 1 y 4 del tratamiento y el tiempo de resolución fue de 14 días.¹⁸ En el caso que describimos, y basados en la temporalidad, el posible EA fue la reactivación de las lesiones de MF, que se presentó antes de 48 horas del inicio del EDLH, y al igual que en el estudio mencionado, las lesiones remitieron antes de dos semanas al suspender el extracto.

Existen diversos factores de riesgo que desencadenan o favorecen la recaída de MF,^3,4,5 pero clínicamente no identificamos infecciones asociadas o exposición a otros fármacos o químicos, ya que la paciente continuó la duloxetina por meses, sin reactivación de la MF. Los esteroides tópicos potentes (clase I), como el clobetasol, han sido utilizados en la MF con buenos resultados, con una incidencia de efectos adversos muy baja y remisión prolongada de la MF. Reducen el número de células de Langerhans que residen en la epidermis, interrumpiendo la estimulación crónica de los linfocitos T atípicos y apagando el gen de la IL-2. Se recomienda frotarlos intensamente en la zona afectada, para favorecer su absorción en una epidermis engrosada e infiltrada.¹⁹ La paciente que se describe recibió clobetasol tópico al presentar la recaída de MF, con el que mostró respuesta rápida (menos de dos semanas), sin que se presentara efectos adversos.

La MF es un linfoma cutáneo con predominio de linfocitos Th2. En modelos in vivo se ha observado que el neutralizar el perfil Th2 reforzando el perfil Th1 se incrementa la respuesta inmune contra la neoplasia.⁸ Dado que el EDLH refuerza el perfil Th1 al estimular la producción de INF-γ e IL-2, la reactivación de la enfermedad no era un efecto esperado, sin embargo, los diversos inmunofenotipos de los linfocitos en MF y las complejas redes de activación ocasionaron reactivación paradójica del linfoma cutánea.