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Introducción
Muchas de las enfermedades que se presentan en la práctica de la Medicina Veterinaria se asocian a la presencia de bacterias y parásitos, quienes han desarrollado cierta resistencia a los fármacos comerciales (McKellar y Jackson, 2004, Cabrera et al., 2007, Epe y Kaminsky, 2013) por lo que se ha optado por el uso de metabolitos secundarios de plantas como alternativa para el control y tratamiento de las mismas.
Los metabolitos secundarios son compuestos derivados del metabolismo primario de las plantas (Augustin et al., 2011), estos compuestos juegan un papel ecológico importante ya que sirven como mecanismo defensa (Pérez y Jiménez, 2011). La gran mayoría de especies vegetales presentan metabolitos secundarios, como terpenos, compuestos fenólicos, glicósidos y alcaloides (Ávalos y Pérez-Urria, 2009) de los cuales, se han reportado cerca de 8000 polifenoles, 270 aminoácidos no proteicos, 32 cianógenos, 10,000 alcaloides, varias saponinas y esteroides (Domingo y López Brea, 2003; Duraipandiyan et al., 2006; Carmona, 2007).
Los metabolitos secundarios son una fuente de principios activos de medicamentos y de valiosos productos químicos, cuyas aplicaciones farmacéuticas se debe a su función como analgésicos, antibacterianos, antihepatotóxicos, antioxidantes, antivirales, antitumorales, fungicidas, inmunoestimulantes, entre otras (Isaza, 2007, Pérez y Jiménez, 2011, Agustín et al., 2011).
Se ha propuesto que los componentes activos de los extractos (metabolitos secundarios) pueden inhibir el crecimiento microbiano mediante los mismos mecanismos con los que actúan los antibióticos: inhibición de la síntesis de la pared celular y la activación de enzimas que destruyen esa pared, aumento de la permeabilidad de la membrana celular, interferencia con la síntesis de proteínas y alteración del metabolismo de los ácidos nucleicos entre otros (Ordaz et al., 2010).
Por otra parte en el control de los nematodos gastrointestinales se ha propuesto la herbolaria como alternativa, de acuerdo al análisis de los compuestos en diferentes plantas, los taninos son los que intervienen en funciones vitales de los nematodos afectando la movilidad, la nutrición y, posiblemente, la reproducción (Medina et al., 2014) por lo que han recibido gran atención y han sido propuestas como método de control de nematodos gastrointestinales en ovinos y caprinos (Durmic y Blache, 2012, Hernandez et al., 2014). Las plantas taniníferas pueden tener una actividad antiparasitaria directa pero también podrían tener un efecto indirecto a través de mejorar la respuesta inmune de los animales contra los nematodos gastrointestinales (Hoste et al., 2005).
Existen reportes de que los taninos pueden mejorar la resiliencia (menos signos clínicos, mejor crecimiento y producción de lana) y resistencia (menor cantidad de huevos de nematodos en heces, menor carga parasitaria y menor fertilidad de hembras parásitas) de los caprinos y ovinos infectados con nematodos gastrointestinales (Torres-Acosta et al., 2008).
De acuerdo a lo mencionado anteriormente se planteó la presente revisión con el objetivo de realizar una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Scopus, Scielo y Redalyc de los principales metabolitos secundarios de plantas con actividades antimicrobianas y sobre nematodos gastrointestinales, reportadas en Medicina Veterinaria. Con lo cual se busca favorecer el uso de estas fuentes alternativas en el tratamiento y control de algunas enfermedades asociadas a la presencia de bacterias y parásitos de importancia en la práctica de la Medicina Veterinaria.
Metabolitos secundarios
Los metabolitos secundarios (MS) son compuestos derivados de las rutas de biosíntesis del metabolismo primario del carbono en las plantas, que aparecen en el citoplasma de la mayoría de las células vegetales (Augustin et al., 2011).
Estos compuestos no tienen una aparente importancia, sin embargo, juegan un papel ecológico importante ya que muchos de los compuestos sirven como mecanismo defensa contra herbívoros, virus, bacterias y hongos (Pérez y Jiménez, 2011).
Otros MS tienen funciones fisiológicas, como los alcaloides y las pectinas, que pueden servir para el transporte de nitrógeno tóxico y otros compuestos de almacenamiento, mientras los compuestos fenólicos como los flavonoides realizan una función como protectores de rayos ultravioletas (Pérez y Jiménez, 2011). Los MS a diferencia de los metabolitos primarios presentan una distribución restringida en el reino vegetal pues se sintetizan en pequeñas cantidades y de forma específica determinada al género, familia o especie de planta (Ávalos y Pérez-Urria, 2009).
Hasta 2007 se habían reportado cerca de 8000 polifenoles, 270 aminoácidos no proteicos, 32 cianógenos, 10,000 alcaloides, varias saponinas y esteroides (Domingo y López Brea, 2003; Duraipandiyan et al., 2006; Carmona, 2007).
Los MS se agrupan en cuatro grupos principales: Terpenos, compuestos fenólicos, glicósidos y alcaloides, todos ellos con diferentes propiedades farmacológicas como se observa en la Tabla 1.
Tabla 1 Clasificación de los metabolitos secundarios y sus propiedades farmacológicas.
| Grupo | Compuestos presentes | Características principales | Propiedades farmacéuticas |
|---|---|---|---|
| Terpenos | Hormonas, pigmentos carotenoides, esteroles, látex y aceites esenciales | Grupo de mayor importancia con más de 40000 moléculas, se consideran de importancia para la supervivencia de las plantas. Son insolubles en agua y derivan de la unión de unidades de isopreno | Anticarcinogénicas, antiulcerosas, antimalariales, antimicrobianas, etc. |
| Compuestos fenólicos | Cumarinas, flavonoides, lignina y taninos. | Derivan de un grupo fenol | Antidiarreicos, antitumorales, antibacteriales, antivirales e inhibidores de enzimas (Isaza, 2007) |
| Glicósidos | Saponinas, glicósidos cardiacos, glicósidos cianogénicos y glucosinolatos. | Surgen a partir de la condensación de una molécula de azúcar con otra que contiene un grupo hidroxilo, formando así un enlace glucosídico | Antimicrobianas, fungicidas, insecticidas, anticancerígenos, antiinflamatoria y alelopáticas (Agustín et al., 2011) |
| Alcaloides | Quinolina, isoquinolina, indol, tropano, quinolizidina, piperidina, purina, pirrolizideno. | Grupo con alrededor de 15000 metabolitos secundarios. Son solubles en agua, contienen al menos un átomo de nitrógeno y exhiben actividad biológica. La mayoría son heterocíclicos y algunos son compuestos alifáticos. | A dosis altas, la mayoría son muy tóxicos, sin embargo, a dosis bajas funcionan como relajantes musculares, tranquilizantes, antitusivos o analgésicos. |
Adaptado de Ávalos y Pérez-Urria, 2009
Uso de metabolitos secundarios como antibacterianos
Las plantas se han considerado como una opción sustentable frente a patógenos y una importante fuente de diversidad natural debido a la gran cantidad de compuestos que sintetizan; se han reportado más de 100,000 MS en la naturaleza de los cuales hay algunos que han demostrado tener un efecto antibacteriano (Montes-Belmont, 2009, Cruz-Carrillo et al., 2010, Borroto et al., 2011, Avello Lorca et al., 2012, Soto Vázquez et al., 2014).
Es evidente que en la práctica veterinaria existen una gran cantidad de patologías asociadas a la presencia de patógenos bacterianos los cuales causan pérdidas económicas importantes en la producción pecuaria (Pugh, 2002), sin embargo, la resistencia a antimicrobianos convencionales es un factor que ha limitado el tratamiento y control de las infecciones causadas por estos patógenos (Pellegrino et al., 2011), es por ello que se han utilizado alternativas antimicrobianas extraídas a partir de plantas.
La resistencia bacteriana generada es debida al incremento en el uso de antibióticos y la respectiva presión selectiva que ejercen ha provocado que las bacterias con múltiples mecanismos como bioquímicos, genéticos y celulares, desarrollen estrategias para evadir la acción de estos compuestos (Cabrera et al., 2007), es por ello que se han utilizado alternativas antimicrobianas extraídas a partir de plantas, algunos ejemplos se describen en la Tabla 2.
Los antibióticos se han utilizado en veterinaria con tres finalidades: terapéutica, profiláctica y como promotores del crecimiento, esta última es una práctica conocida desde 1950, al descubrir que pequeñas dosis de tetraciclina mejoraban el desarrollo de los animales y poco después a este descubrimiento se utilizaron otros fármacos como la penicilina y el cloranfenicol (Puig et al., 2011), así mismo se sabe que los hospitales veterinarios juegan un papel en la transmisión de organismos multirresistentes y no solo por la administración continua de antibiótico sino también por el intercambio de bacterias entre personas y animales (Ríos et al., 2015).
La resistencia es una propiedad natural de un organismo (intrínseca) o conseguida por mutación o adquisición de plásmidos (autorreplicación, ADN extracromosómico) o transposones (cromosoma integrado en plásmidos, cassettes de ADN transmisibles) (Cabrera et al., 2007). Los plásmidos y transposones son elementos genéticos móviles donde se transportan los genes de resistencia (Pérez y Robles, 2013).
La resistencia a antibióticos puede ser resultado de mutaciones cromosonales o por interacción de material genético mediante el transporte de genes de resistencia por medio de mecanismos de transducción, conjugación o transposición. Existen 5 mecanismos de resistencia adquirida, de los cuales las bacterias pueden utilizar más de dos: Modificación enzimática o destrucción del antibiótico, impermeabilidad al antibiótico, alteración o producción de nuevos sitios blanco, presencia de bombas de eflujo que expulsan el antibiótico y sobre expresión del sitio blanco (Cabrera et al., 2007) aunque también se puede presentar una alteración de la composición y el contenido de las glicoproteínas de la pared bacteriana (Puig et al., 2011).
Las bacterias que presentan resistencia a más de un antibiótico se denominan bacterias multirresistentes, las cuales presentan un problema aún más serio al haber desarrollado diferentes mecanismos de resistencia (Pérez y Robles, 2013).
De igual forma los mecanismos por los cuales los componentes activos de los extractos pueden inhibir el crecimiento microbiano son los conocidos y ya mencionados: inhibición de la síntesis de la pared celular y la activación de enzimas que destruyen esa pared, aumento de la permeabilidad de la membrana celular, interferencia con la síntesis de proteínas y alteración del metabolismo de los ácidos nucleicos entre otros (Ordaz et al., 2010).
En el caso de Staphylococcus aureus el efecto antimicrobiano de los fenoles se ha asociado a la capacidad de estos compuestos de producir alteraciones en la membrana citoplasmática de la bacteria (Domingo y López Brea, 2003).
Dentro de género de importancia en Medicina Veterinaria se encuentra Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Pseudomona y Bacillus entre otros. Dentro del género Staphylococcus las especies de importancia veterinaria son aureus, la cual produce gran variedad de infecciones supurativas en heridas, mastitis, endometritis, cistitis, osteomielitis, piodermas en la mayoría de las especies domesticas asi como en animales de compañía; epidermidis, la cual genera mastitis en rumiantes; hyicus, especie asociada a la epidermis exudativa en cerdos, e intermedius, que provoca piodermas, otitis, conjuntivitis, osteomielitis en perros (Velasco y Yamasaki, 2002). Además, este género presenta una alta morbilidad y mortalidad en animales domésticos y de compañía (Ríos et al., 2015).
Algunos serotipos patógenos de Escherichia están asociados a diarreas en cerdos, bovinos, ovinos, caprinos y equinos, este género es considerado un patógeno oportunista en infecciones de vías urinarias y respiratorias, mastitis, onfalitis y diferentes procesos infecciosos (Velasco y Yamasaki, 2002). La subespecie coli es un patógeno asociado a la presencia de diarreas en pequeños rumiantes de menos de 2 semanas de edad, los cuales presentan fiebre y diarrea ligada a daños severos en el epitelio intestinal alterando el trasporte de electrolitos y agua, provocando una rápida deshidratación a causa de la hipersecreción de líquidos, el porcentaje de morbilidad se encuentra entre el 20 y el 25% y la mortalidad suele ser mayor al 50%. Por otra parte E. coli también se ha reportado como agente causal de mastitis clínica en bovinos, ovinos y cabras productoras de leche, provocando pérdidas cuantiosas debido a que disminuye la producción láctea, provoca anorexia, fiebre, e incluso la pérdida del cuarto o medio afectado en casos extremos (Pugh, 2002).
Por su parte Bacillus anthracis, perteneciente al género Bacillus, es causa de muertes súbitas con hemorragias en orificios naturales en bovinos y ovinos. Algunas otras especies provocan enteritis en cerdos y perros, mastitis, abortos, intoxicación alimentaria, úlceras corneales, entre otras (Velasco y Yamasaki, 2002).
Las bacterias pertenecientes al género Pseudomona generan abscesos e infecciones purulentas en diferentes especies, mastitis en bovinos, enteritis en cerdos, pneumonías en cerdos y mieloidosis en diferentes especies animales (Velasco y Yamasaki, 2002).
Los serotipos abortus, del género Salmonella, provocan abortos en bovinos, equinos y ovinos, además de generar diarreas y septicemias en diferentes especies de animales; y en el caso de S. cholerasuis genera enteritis, septicemia y neumonía en cerdos (Velasco y Yamasaki, 2002).
Se han analizado extractos de distintas especies de plantas con distintos solventes, a la vez se ha realizado la identificación de los compuestos o de los grupos de compuestos presentes en estas plantas, incluso se ha reportado que estos compuestos suelen tener un mayor efecto sobre géneros bacterianos que presentan multirresistencia a fármacos.
Por lo que se ha llegado a encontrar que los fenoles ejercen una acción antimicrobiana contra S. aureus, Salmonella thyphimurium, los taninos sobre varios géneros bacterianos y algunos virus, las flavonas sobre Shigella y Vibrio, los alcaloides contra cocos Gram positivos, Lactobacillus y hongos, las saponinas obtenidas de Panax ginsen tiene un efecto importante inhibiendo el crecimiento de E. coli y S. aureus (Domingo y López Brea, 2003, Moreno et al., 2010, Pereira et al., 2013).
Las saponinas poseen una actividad antibacteriana y pueden modificar la fermentación ruminal suprimiendo protozoarios e inhibiendo selectivamente bacterias ruminales e intestinales (Lactobacillus plantarum y Enterococcus faecium en borregos) (Salem et al., 2010).
En un experimento realizado en 2013 con extracto hexánico de cedro se observó que este extracto tenía una potente actividad antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, con halos de inhibición de 12 mm, los responsables de esta actividad fueron los alcaloides, triterpenos o esteroles, y quinonas, presentes en dicho extracto (Pereira et al., 2013).
Actividad antihelmíntica de MS
Los parasitosis causadas por nematodos gastrointestinales en rumiantes representan un serio problema a nivel mundial ya que afectan la productividad del hospedador causando reducciones en las tasas de crecimiento en animales jóvenes, bajas condiciones corporales, reducción de la fertilidad, aumento de susceptibilidad a enfermedades de diferentes orígenes e incremento en la mortalidad ocasionando pérdidas económicas muy importantes en la producción pecuaria (Moreno et al., 2010, Felice, 2015).
El tratamiento antihelmíntico a base de fármacos se encuentra limitado debido al desarrollo de resistencia de algunas poblaciones de nematodos gastrointestinales a la mayoría de los antihelmínticos comerciales (McKellar y Jackson, 2004, Epe y Kaminsky, 2013).
Este problema es común en nematodos gastrointestinales de ovinos, cabras, caballos (González et al., 2012) y bovinos (Encalada et al., 2008), sin embargo esta situación se ha estudiado ampliamente en ovinos debido a que se ha encontrado baja efectividad de los principales productos químicos como benzimidazoles, imidazotiazoles y lactonas macrocíclicas, al respecto en un estudio realizado en 2011 se confirmó la resistencia antihelmíntica a los principales antihelmínticos (Closantel, Albendazol, Ivermectina y Nitroxinil) utilizados en la región Sierra de Tabasco y Norte de Chiapas en ovinos (González et al., 2012).
Tabla 2 Actividad de extractos de plantas sobre diferentes géneros bacterianos.
| Planta utilizada | Bacterias | Referencia |
|---|---|---|
| Metanólico de Acacia modesta | S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, S. epidermis y B. subtilis. | (Bashir et al., 2012) |
| Thymus serphylum | S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, S. epidermis y B. subtilis. | (Bashir et al., 2012) |
| Syzygium comuni L. | S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, S. epidermis y B. subtilis. | (Bashir et al., 2012) |
| Olea ferruginea | S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, S. epidermis y B. subtilis. | (Bashir et al., 2012) |
| Familia Lauraceae | Fusarium oxysporum, E. coli, B. subtilis, P. aeruginosa y S. aureus. | (Avello Lorca et al., 2012) |
| Familia Atherospermateceae | Fusarium oxysporum, E. coli, B. subtilis, P. aeruginosa y S. aureus. | (Avello Lorca et al., 2012) |
| Allium sativum | coli, B. subtilis, P.aeruginosa, S. aureus, S. tiphy. | (Srinivasan et al., 2001) |
| Curcuma longa | E. coli, P. aeruginosa, B. subtilis, S. aureus, S. tiphy. | (Srinivasan et al., 2001) |
| Eucalyptus globulus | E. coli, P. aeruginosa, B. subtilis, S. aureus, S. tiphy | (Srinivasan et al., 2001) |
| Jatropha glandulifera | E. coli, P. aeruginosa, B. subtilis, S. tiphy | (Srinivasan et al., 2001) |
| Leucas aspera | E. coli, P. aeruginosa, B. subtilis, S. aureus. | (Srinivasan et al., 2001) |
| Tamarindus indica | E. coli, P. aeruginosa, B. subtilis, S. aureus, S. tiphy | (Srinivasan et al., 2001) |
| Sonneratia alba | E. coli y P. aeruginosa | (Kaewpiboon et al., 2012) |
| C. albicans | S. aureus, E. coli y P. aeruginosa. | (Kaewpiboon et al., 2012) |
| Albizia adianthifolia | E. coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa | (Tchinda et al., 2017) |
| Laportea ovalifolia | E. coli, Klebsiella pneumoniae | (Tchinda et al., 2017) |
Una de las alternativas propuestas para el control de los nematodos gastrointestinales es el uso de plantas utilizadas en la herbolaria tradicional con efecto antihelmíntico. Los principales compuestos de estas plantas son los terpenos, los alcaloides, las saponinas, las antraquinonas y los taninos. Aunque de acuerdo al análisis de los compuestos en diferentes plantas, los taninos son los que intervienen en funciones vitales de los nematodos afectando la movilidad, la nutrición y posiblemente en su reproducción (Medina et al., 2014).
El uso de plantas ricas en metabolitos secundarios bioactivos y especialmente aquellas que contienen taninos, han recibido gran atención y han sido propuestas como método de control de nematodos gastrointestinales en ovinos y caprinos, algunos ejemplos se muestran en la Tabla 3 (Durmic y Blache, 2012, Hernández et al., 2014).
Por otro lado, las plantas ricas en taninos han atraído la mayor atención por su efecto sobre los nematodos gastrointestinales de los rumiantes. Las plantas taniníferas pueden tener una actividad antiparasitaria directa pero también podrían tener un efecto indirecto a través de mejorar la respuesta inmune de los animales contra los nematodos gastrointestinales (Hoste et al., 2005). Existen reportes de que los taninos pueden mejorar la resiliencia (menos signos clínicos, mejor crecimiento y producción de lana) y resistencia (menor cantidad de huevos de nematodos en heces, menor carga parasitaria y menor fertilidad de hembras parásitas) de los caprinos y ovinos infectados con nematodos gastrointestinales (Torres-Acosta et al., 2008). La propiedad antiparasitaria de los metabolitos secundarios depende de la estructura del compuesto secundario, del nivel de ingestión y de su disponibilidad en el tracto gastrointestinal de los animales (Athanasiadou y Kyriazakis, 2004).
Aparentemente el mecanismo de acción de los taninos sobre las larvas infectantes (L3) de Haemonchus contortus y Trichostrongylus colubriformis consiste en evitar que estos parásitos desenvainen, esto evita que los nematodos gastrointestinales puedan establecerse en su sitio de acción y puedan continuar con su ciclo evolutivo, mientras que en los parásitos adultos los taninos aparentemente se unen a la boca y posiblemente al aparato reproductor de los parásitos, por la afinidad de los taninos a las proteínas ricas en prolina de la cutícula del nematodo (Torres-Acosta et al., 2008).
Tabla 3 Efecto de diferentes plantas sobre nematodos gastrointestinales de pequeños rumiantes.
| Planta utilizada | Efecto | Helminto evaluado | Referencia |
|---|---|---|---|
| Casuarina cunninghamiana, | %IEH y %IDL | H. contortus y T. colubriformis | (Moreno et al., 2010). |
| Acacia farnesiana, | %IEH y %IDL | H. contortus y T. colubriformis | (Moreno et al., 2010). |
| Acacia holosericea | %IDL | H. contortus y T. colubriformis | (Moreno et al., 2010). |
| Acacia nilotica | %IDL | H. contortus y T. colubriformis | (Moreno et al., 2010). |
| Mentha piperita | %IEH y %IDL | H. contortus | (Carvalho et al., 2012) |
| Lippia sidoides | %IEH y %IDL | H. contortus | (Carvalho et al., 2012) |
| Piper tuberculatum | %IEH y %IDL | H. contortus | (Carvalho et al., 2012) |
| Azadirachta indica | %IEH y %IDL | H. contortus | (Costa et al., 2008) |
| Leucas martinicensis | %IEH y %IDL | H. contortus | (Eguale et al., 2011) |
| Leonotis ocymifolia | %IEH y %IDL | H. contortus | (Eguale et al., 2011) |
| Senna occidentalis | %IEH y %IDL | H. contortus | (Eguale et al., 2011) |
| Hura crepitans | %IDL | H. contortus | (Carvalho et al., 2012) |
| Albizia schimperian | %IDL | H. contortus | (Eguale et al., 2011) |
| Melia azedarach | %IEH | H. contortus y Trichostrongylus sp. | (Cala et al., 2012) |
| Trichilia clausseni | %IEH y %IDL | H. contortus y Trichostrongylus sp. | (Cala et al., 2012) |
| Annona squamosa | %IEH y %IDL | H. contortus | (Kamaraj et al., 2010) |
| Eclipta prostrata | %IEH y %IDL | H. contortus | (Kamaraj et al., 2010) |
| Solanum torvum | %IEH y %IDL | H. contortus | (Kamaraj et al., 2010) |
| Terminalia chebula | %IEH y %IDL | H. contortus | (Kamaraj et al., 2010) |
| Catharantus roseus | %IEH y %IDL | H. contortus | (Kamaraj et al., 2010) |
| Cymbopongon schoenanthus | %IEH y %IDL | H. contortus y Trichostrongylus sp. | (Katiki et al., 2011) |
%IEH: Porcentaje de inhibición de la eclosión de huevo, %IDL: Porcentaje de inhibición de desarrollo larvario
El nematodo Haemonchus contortus ha sido considerado como el de mayor prevalencia en pequeños rumiantes (Encalada et al., 2008) y uno de los principales causantes de pérdidas económicas en la producción ovina por lo que la mayoría de los estudios in vitro ya realizados han sido con Haemonchus contortus (López-Ruvalcaba et al., 2013).
Conclusión
En la actualidad el tratamiento de las enfermedades bacterianas y parasitarias de importancia en Medicina Veterinaria se ha complicado debido a la resistencia a fármacos comerciales por lo que es necesario utilizar alternativas para el control de estos patógenos resistentes o multirresistentes, una de las cuales puede ser el uso de metabolitos secundarios de plantas con actividad antibacteriana y/o sobre nematodos gastrointestinales.
