Introducción

La epilepsia en la mujer en edad fértil y en la mujer con epilepsia (MCE) conlleva una serie de cambios fisiológicos como son la interacción de los fármacos antiepilépticos (FAE) con los anticonceptivos, cambios en la fertilidad, cambios inherentes al embarazo mismo, a la modificación hormonal, una serie de riesgos de malformaciones congénitas (MC) por los FAE, y modificaciones obstétricas (incluida la lactancia) que necesitan los conocimientos y recomendaciones necesarias para un control adecuado de las crisis epilépticas (CE) en la MCE. Esta es la razón principal para redactar las presentes guías por parte del PPE.

¿Cuáles son las recomendaciones de la mujer con epilepsia en edad fértil?

Según las estadísticas del INEGI, en México hay 61.4 millones de mujeres, que representan más de la mitad de la población nacional (51.4%)¹; muchas de ellas se encuentran en edad fértil y tienen altas probabilidades de tener un embarazo.

Los FAE que son inductores enzimáticos (FAE-IE) (PTH, topiramato [TPM], fenobarbital [PB], oxcarbamazepina [OXC], carbamazepina [CBZ]) modifican en forma directa la concentración de hormonas; el valproato (VPA) se asocia con un incremento de testosterona sérica y los riesgos de hirsutismo, amenorrea de origen central, hiperandrogenemia e infertilidad. Los riesgos de infertilidad pueden ser de hasta un 10% mayores a los de la población general y es mayor con la politerapia, con la epilepsia del lóbulo temporal y el uso de PB². Los FAE tienen una relación bidireccional con los anticonceptivos hormonales³; existen variaciones en la concentración sérica de los FAE, que depende del mecanismo de acción de estos y el tipo de anticoncepción elegida⁴. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) y los CDC, los anticonceptivos orales de progesterona y combinados, así como los parches anticonceptivos y los anillos vaginales, no se recomiendan como de primera línea para la anticoncepción en mujeres que toman FAE-IE; puede utilizarse la medroxiprogesterona y los implantes de levonorgestrel en mujeres que toman FAE-IE. Se recomienda no combinar LMT y métodos anticonceptivos que contienen estrógenos debido al riesgo de descontrol de las CE. Y se recomienda el uso de DIU como anticonceptivo de elección para la MCE⁵.

¿Debe suspenderse el tratamiento con fármacos antiepilépticos en la mujer con epilepsia embarazada?

En una revisión de la Academia Americana de Neurología (AAN) en el año 2009 no se encontraron estudios con niveles de evidencia altos que indicaran una modificación en la frecuencia de las CE en el embarazo, por lo que la información es limitada. Existe de un 84 a un 92% de probabilidad de continuar el embarazo con adecuado control si la MCE se encontraba libre de crisis en los 9 a 12 meses previos al embarazo⁶.

En la mujer embarazada con epilepsia (MEE) se sugiere que el uso de FAE sea con monoterapia y con dosis bajas de FAE. Preferentemente deben evitarse los FAE con mayor riesgo de teratogenicidad, como el VPA, que ha demostrado aumentar este riesgo hasta en un 13.8%⁷. Se considera que el mayor riesgo de MC es en el primer trimestre del embarazo, así que una vez concluida la formación del tubo neural (segundo y tercer trimestre del embarazo), la contraindicación para suspender VPA es relativa, y, en forma general, el cambio de cualquier FAE durante el embarazo no es recomendable por el riesgo de descontrol de CE⁸. La PTH, el PB y el TPM han demostrado un riesgo intermedio de MC, y en cambio, con lamotrigina, CBZ y levetiracetam (LEV) se han demostrado bajas tasas de dichas malformaciones⁷.

La frecuencia de CE se incrementa cuando las pacientes dejan de tomar su FAE, por lo que las pacientes deben tener control de las CE y buena disciplina en la ingesta de su FAE. Es frecuente que las MEE suspendan el FAE por el temor sobre los riesgos de MC del feto, por las náuseas y vómitos asociado al embarazo, los cambios farmacocinéticos de los FAE y por el insomnio; incluso es frecuente que los médicos tratantes suspendan los FAE, a pesar de ser contraproducente, ya que se ha demostrado que, durante una CE, el producto sufre anoxia, taquicardia fetal, contracciones uterinas, aumento de riesgo para parto pretérmino y bajo peso al nacer. Un estudio en Canadá demostró que hasta un 30% de los neurólogos desconocen las complicaciones obstétricas de la MEE. Y como es de inferir, el ginecoobstetra tiene también gran desconocimiento de la MEE⁹-¹¹.

La planeación del embarazo demuestra que hay un mejor control de las CE y una aparente mejora en las complicaciones obstétricas del parto.

¿Cuál es el fármaco antiepiléptico que debe utilizarse en la mujer embarazada con epilepsia?

No existe un FAE de primera elección en la MEE, y el FAE debe ser el adecuado para el tipo de epilepsia que padece la paciente. Se han descrito MC mayores en productos de aquellas MEE que tomaron FAE durante su embarazo. En estos casos se han reportado MC estructurales, entre ellas hipospadias, defectos del cierre del tubo neural, cardiopatía congénita y labio y paladar hendido; también se han descrito efectos teratogénicos cognitivos a largo plazo (niños en edad escolar), sobre todo con ingesta de VPA durante el embarazo, aunque los estudios no son concluyentes⁷. El riesgo de MC con los FAE varía según el tipo de FAE utilizado, la dosis y si se utiliza en mono o politerapia; en general, el promedio de riesgo de MC con FAE varía entre un 4 y un 14%, mientras que en la población abierta el riesgo de MC es de un 3%. El riesgo de MC con CBZ es de un 2.2%, con LMT es de un 3.2%, con PTH es de un 3.7% y arriba del 13% para el VPA; es de señalar que la CBZ y la LMT tienen un 3% de riesgo de MC. Cuando se usa en politerapia, los riesgos de MC con VPA pueden incrementarse hasta un 13.8%, sobre todo defectos del tubo neural (DTN). En las MCE que han tenido un producto con MC, en embarazos subsecuentes el riesgo de MC con el uso de FAE se incrementa hasta un 16.8%. Existe una disminución en los niveles séricos de CBZ, LMT, PTH y LEV con el embarazo, por lo que debe realizarse una determinación sérica de los FAE señalados en forma preconcepcional y en el primer trimestre del embarazo. En países desarrollados, los FAE más utilizados son la LMT y el LEV, y en nuestro país se considera de mayor uso la CBZ y, paradójicamente, el VPA¹¹-¹³.

¿Cuál es el abordaje y tratamiento de las crisis epilépticas descontroladas en la mujer embarazada con epilepsia?

La presencia de CE en el embarazo puede ser debida a tres circunstancias: por descontrol de CE en la MEE, como inicio de las CE y por problemas obstétricos. La primera de estas circunstancias es la más común y el motivo principal es la falta de apego al tratamiento antiepiléptico; esto también sucede con la MEE, por lo que se debe investigar y persuadir a la adherencia terapéutica. Deben considerarse otros factores, como los genéticos, los cambios séricos del FAE, la supresión de sueño, el estrés y la hiperemesis gravídica propia del embarazo. El manejo del descontrol de las CE en la MEE debe seguir el mismo protocolo que en cualquier otro paciente con epilepsia. A pesar de lo grave que resulta una CE, este no aumenta su frecuencia en las MEE.

Una vez controladas las CE, se debe reiniciar con el FAE que tomaba la paciente si es que el motivo fue la indisciplina; en su caso, ajustar el tratamiento con el FAE de acuerdo con el tipo de epilepsia y con la dosis adecuada¹⁴,¹⁵.

¿Cuáles son las complicaciones obstétricas en la mujer embarazada con epilepsia?

Hay disyuntiva en cuanto al aumento de los riesgos obstétricos en las MEE; anteriormente no existía evidencia que así lo confirmara, pero en estudios recientes se han demostrado riesgos de presentar preeclampsia, infección materna, desprendimiento de placenta, cesáreas de emergencia, riesgo de muerte fetal, abortos, infecciones neonatales, riesgo de asfixia neonatal con Apgar menor de 5 puntos en el primer minuto, hipoglucemia neonatal e hipoxia neonatal¹⁶,¹⁷.

¿Cuál es la utilidad del ácido fólico y la vitamina K en la mujer embarazada con epilepsia?

Una de las MC del sistema nervioso central más frecuentes son los DTN. Los receptores de folato son críticos para la formación del tubo neural y las crestas neurales fetales. La deficiencia de folato origina una reducción en la capacidad mitótica de las células de las crestas neurales o del tubo neural; el ácido fólico es la forma sintética del folato (vitamina B9). México es uno de los países con mayor frecuencia de DTN. La recomendación mundial (OMS) es que las mujeres en edad fértil tengan en forma suplementaria 0.4 a 0.8 mg de ácido fólico diario, pues se calcula que hasta un 75% de ellas no consume la dosis óptima de ácido fólico; sin embargo, para la prevención de DTN, la dosis es mayor. No hay un consenso sobre la dosis mayor, y lo que se busca es que se logren niveles tisulares elevados de este en las primeras semanas del embarazo, tiempo en el que se forma el tubo neural.

Como un gran porcentaje de MCE tienen embarazos no planeados, se recomienda utilizar en forma diaria el ácido fólico; debe ser por al menos un mes previo al embarazo si es que se planea este y se debe continuar durante al menos el primer trimestre. Se considera que además de la reducción de los DTN, se pueden reducir malformaciones como es el paladar hendido.

Si existe historial de un producto con DTN, la recomendación diaria es de 4 o bien 5 mg de ácido fólico, dado la falta de efectos adversos de esta vitamina. Se calcula una reducción de hasta un 85% del riesgo de presentar un DTN. Esta recomendación es sobre todo con las MCE que tienen politerapia o bien uso de VPA¹⁸-²⁰.

En cuanto a la vitamina K, anteriormente se propuso que si se brindaban dosis de dicha vitamina en el tercer trimestre a las MEE, se podrían prevenir hemorragias intracraneales en los neonatos. Se pensó que en las MEE que tomaban FAE-IE (CBZ, PG, PHT), se incrementaba el riesgo de dicha complicación hemorrágica en sus productos. En un estudio de más de 600 pacientes se demostró que no aumentaron los riesgos de hemorragias en los productos de las MEE que tomaban los FAE citados comparados con controles; por lo tanto, no existe evidencia suficiente para recomendar el uso de vitamina K en MEE⁷,²¹.

¿Es segura la lactancia en la mujer embarazada con epilepsia?

Los beneficios de la lactancia materna están bien demostrados, incluso es beneficiosa para la madre, pues en ella disminuye el riesgo de depresión posparto además de generar un vínculo psicobiológico con el producto; por otro lado, la BHE en los neonatos no se encuentra formada completamente, por lo que son susceptibles al daño por fármacos. Por ello debe hacerse un adecuado análisis de riesgo-beneficio.

Las pacientes se confunden pues reciben diferente información del obstetra, el neonatólogo y del neurólogo, esto, sumado al concepto social de que la MCE no puede lactar. Se ha estudiado que la lactancia tiene variaciones geográficas, de nivel educacional, y es menor entre las MCE que toman LMT o están en politerapia.

La concentración de un FAE en la leche materna es dependiente del nivel sérico del mismo y del metabolismo en el producto. Aunque hay fórmulas matemáticas para calcular la concentración de FAE en la leche materna, es poco práctico realizarlo en la clínica diaria. Además, las concentraciones de FAE son diferentes e individuales para cada FAE.

Existen estudios que buscan investigar los efectos cognitivos en los niños expuestos a FAE en la lactancia, pero los resultados son contradictorios.

Las recomendaciones de la AAN del 2009 sobre la lactancia no fueron concluyentes, y estudios ulteriores tampoco han demostrado que exista una contraindicación para que las MCE puedan lactar. Lo que sí ha quedado claro es: que se deben determinar los niveles séricos del o de los FAE que toma la MCE, que puede haber la opción de alimentación suplementaria si es que se sospechan efectos secundarios en el producto, preferir la lactancia cuando el recién nacido tenga una siesta prolongada, vigilar al producto sobre la presencia de somnolencia excesiva y evaluar tanto el beneficio sobre la madre en evitar una depresión posparto y lo nocivo que pueda ser la supresión de sueño en la MCE²²-²⁴.

Financiamiento

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Tablas de evidencias y recomendaciones