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Introducción
La bronquiolitis obliterante es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica poco frecuente debida a un daño de la vía aérea que puede ser secundaria a un trasplante de médula ósea, trasplante pulmonar o como consecuencia de una infección respiratoria viral, denominándose en este caso, bronquiolitis obliterante postinfecciosa (BOPI)1.
La incidencia y la prevalencia de esta enfermedad son desconocidas a escala mundial. Los reportes se limitan a series de casos en algunos países; sin embargo, se ha descrito una mayor casuística en Sudamérica debido a su asociación con virus respiratorios, como el adenovirus2. La BOPI se presenta en menores de 2 años, iniciando el cuadro clínico con sintomatología similar a la bronquiolitis aguda viral; sin embargo, la evolución tórpida caracterizada por dificultad respiratoria marcada, sibilancias, crepitantes e hipoxemia persistente provoca que estos pacientes requieran oxigeno suplementario o, incluso, ventilación mecánica3,4.
En comparación de otros países sudamericanos, no se han descrito estudios sobre esta enfermedad en el Perú2. El objetivo de este estudio fue describir la experiencia en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con BOPI en un hospital pediátrico peruano.
Caso clínico
En este trabajo se reportan 10 pacientes con BOPI diagnosticados en el Instituto Nacional de Salud del Niño-Breña (INSN-B) de Lima, Perú, de enero del 2010 a diciembre del 2020. El estudio fue aprobado por el comité de ética e investigación del INSN-B (N° 006-2021-CIEI-INSN).
La mediana de edad al diagnóstico fue de 19 meses, con un rango intercuartílico (RIC) de 12 a 26 meses; seis pacientes fueron de sexo masculino. Un paciente contaba con historia familiar de asma (caso 5) y otro presentaba síndrome de Down (caso 7). Tres pacientes se manejaron como aspiración pulmonar secundaria a enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) antes del diagnóstico de BOPI (casos 1, 3 y 9). Ningún paciente reportó antecedente de dificultad respiratoria al nacimiento, diarrea crónica o cirugías previas. Todos los pacientes iniciaron la enfermedad con un episodio de infección respiratoria aguda grave (IRAG).
Posterior a la IRAG, los pacientes presentaron obstrucción bronquial persistente asociada con hipoxemia, tos húmeda, retracciones subcostales/intercostales y crépitos. Cuatro pacientes requirieron ingreso a la unidad de cuidados intensivos y uso de ventilación mecánica. Cuatro pacientes presentaban desnutrición aguda al momento del diagnóstico (Tabla 1).
Tabla 1 Características clínicas, estudios complementarios y tratamiento en niños con bronquiolitis obliterante postinfecciosa
| Característica | Caso 1 | Caso 2 | Caso 3 | Caso 4 | Caso 5 | Caso 6 | Caso 7 | Caso 8 | Caso 9 | Caso 10 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Edad al diagnóstico (meses) | 48 | 26 | 34 | 18 | 16 | 20 | 12 | 10 | 20 | 6 |
| Edad actual | 7a | 4a | 6a | 2a 11m | 4a | -- | 16m | 8a | - | - |
| Sexo | M | F | M | M | F | F | M | M | F | M |
| Comorbilidades | Rinitis, ERGE probable | Ninguno | ERGE probable | Ninguno | Ninguno | Ninguno | Síndrome Down | Ninguno | ERGE probable | Ninguno |
| Edad IRAG (meses)* | 4 | 20 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 2 | 15 | 3 |
| Episodios de obstrucción bronquial† | 2 | 1 | 2 | 10 | 8 | 4 | 2 | 1 | 2 | 3 |
| Ingreso a UCI‡ | No | No | No | Sí (14 días) VM: 7 días | No | No | No | Sí (20 días) VM: 10 días | Sí (45 días) VM: 15 días. | Sí (19 días) VM: 15 días |
| Estancia hospitalaria al diagnóstico | 36 días | 6 días | 13 dias | 25 días | 10 días | 24 días | 36 días | 39 días | 51 dias | 21 dias |
| Estado nutricional al diagnóstico (puntaje Z) | P/T -4.9 P/E -1.6 T/E -3.0 | P/T 1.21 P/E 0.65 T/E -0.48 | P/T 0.49 P/E 1.07 T/E 1.39 | P/T -1.15 P/E -2.05 T/E -2.59 | P/T -0.35 P/E -0.54 T/E -0.57 | P/T -2.40 P/E -1.63 T/E 0.18 | P/T 1.46 P/E -1.35 T/E -4.4 | P/T -2.56 P/E -2.43 T/E -1.09 | P/T -2.83 P/E -3.24 T/E -2.59 | P/T -0.01 P/E -0.80 T/E -1.26 |
| Estado nutricional último control (percentil/puntaje Z) | IMC/E (p54) | P/T 0.77 P/E 0.99 T/E 0.88 | IMC/E (p74) | P/T 2.02 P/E -1.68 T/E -5.4 | P/T 0.20 P/E 0.44 T/E 0.55 | - | P/T -0.96 P/E 0.07 T/E 1.71 | IMC (p32) | - | - |
| Estudios complementarios | ||||||||||
| Serología viral | Adenovirus (IgG) | Adenovirus (IgG), Chlamidea pneumoniae (IgM) | Adenovirus (IgG), Chlamidea pneumoniae (IgM) | Adenovirus (IgG) | Adenovirus (IgG) | Adenovirus (IgG) | Adenovirus (IgG) | Adenovirus (IgG) | Adenovirus (IgG) | Adenovirus (IgG) |
| Endoscopia digestiva alta | Esofagitis no erosiva | No se realizó | Esofagitis no erosiva, hernia hiatal | Esofagitis no erosiva | Esofagitis no erosiva | No se realizó | Esofagitis no erosiva | Esofagitis no erosiva | Esofagitis no erosiva | No se realizó |
| Ecocardiografía | Sin alteraciones | Sin alteraciones | Hipertensión pulmonar | Sin alteraciones | Sin alteraciones | Hipertensión pulmonar | Sin alteraciones | Hipertensión pulmonar | Hipertensión pulmonar, insuficiencia tricúspidea moderada | Hipertensión pulmonar, insuficiencia tricúspidea |
| Tomografía de tórax | Patrón de atenuación en mosaico, atrapamiento aéreo | Patrón de atenuación en mosaico, atrapamiento aéreo, engrosamiento bronquial | Patrón de atenuación en mosaico, bronquiectasias cilíndricas | Patrón de atenuación en mosaico, atrapamiento aéreo | Patrón de atenuación en mosaico, atrapamiento aéreo | Patrón de atenuación en mosaico, atrapamiento aéreo, atelectasias segmentarias | Patrón de atenuación en mosaico, atrapamiento aéreo | Patrón de atenuación en mosaico y bronquiectasias | Patrón de atenuación en mosaico y bronquiectasias | Patrón de atenuación en mosaico, atrapamiento aéreo |
| Tratamiento | MTP (6 mensuales y 6 bimensuales), hidroxicloroquina, azitromicina, fluticasona, budesonida, montelukast, vitamina D, NBZ | MTP (3 mensuales y uno después de 18 meses), hidroxicloroquina, azitromicina, fluticasona, budesonida, NBZ | MTP (6 mensuales, descontinuó el seguimiento por 2 años y reinició con 2 mensuales), hidroxicloroquina, azitromicina, fluticasona, NBZ | MTP (3 mensuales), hidroxicloroquina, azitromicina, fluticasona, NBZ | MTP (6 mensuales, descanso 2 meses, luego recibió 2 mensuales, descanso 2 meses, luego recibió otro pulso, luego no acudió a controles por un año, regresó y recibió un pulso más), hidroxicloroquina, azitromicina, fluticasona, budesonida, NBZ | MTP (1 vez), hidroxicloroquina, azitromicina, fluticasona, NBZ | MTP (3 mensuales), hidroxicloroquina, azitromicina, fluticasona, NBZ | MTP (5 descontinuados), hidroxicloroquina, fluticasona, sildenafilo, NBZ | MTP (2 mensuales), azitromicina, hidroxicloroquina, fluticasona, NBZ, sildefanilo, domperidona, omeprazol | MTP (2 mensuales), hidroxicloroquina, azitromicina, fluticasona, NBZ |
| Exacerbaciones en el seguimiento | Cuatro | Una | Dos | Ninguna | Tres | Se desconoce | Se desconoce | Múltiples | Se desconoce | Se desconoce |
*Bronquiolitis/neumonía viral.
†Posterior a IRAG.
‡En el último episodio de obstrucción bronquial. a: años; m: meses; ERGE: enfermedad de reflujo gastroesofágico; F: femenino; IMC: índice de masa corporal; IRAG: infección respiratoria aguda grave; M: masculino; MTP: pulso de MTP (30mg/kg/día por 3 días); NBZ: nebulizaciones con solución salina hipertónica/salbutamol; P/E: peso para la edad; P/T: peso para la talla; T/E: talla para la edad; UCI: Unidad de cuidados intensivos; VM: ventilación mecánica.
En la tomografía de tórax, el patrón de atenuación en mosaico fue la característica más frecuente al diagnóstico (Fig. 1) y seguimiento (Fig. 2). No se registró aislamiento viral en ningún paciente con la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR); sin embargo, la serología fue positiva para adenovirus (presencia de inmunoglobulina G (IgG) anti-adenovirus) en todos los pacientes.
Figura 1 Tomografía de tórax con contraste en niños con bronquiolitis obliterante postinfecciosa al diagnóstico. A: caso 2 (26 meses): Corte axial. Se observan opacidades intersticiales en vidrio deslustrado en parches con patrón de atenuación en mosaico alternados con áreas de atrapamiento aéreo y engrosamiento bronquial. B: caso 5 (16 meses): Corte axial. Se observan opacidades intersticiales en vidrio deslustrado en parches con patrón de atenuación en mosaico alternados con áreas de atrapamiento aéreo. C: caso 6 (20 meses): Corte axial. Se observan opacidades intersticiales en vidrio deslustrado en parches con patrón de atenuación en mosaico alternados con áreas de atrapamiento aéreo y atelectasias segmentarias. D: caso 7 (1 año): Corte coronal. Se observan opacidades intersticiales en vidrio deslustrado en parches con patrón de atenuación en mosaico alternados con áreas de atrapamiento aéreo. E: caso 9 (20 meses): Corte axial. Se observan opacidades intersticiales en vidrio deslustrado en parches con patrón de atenuación en mosaico alternados con áreas de atrapamiento aéreo y bronquiectasias.
Figura 2 Tomografía de tórax con contraste en niños con bronquiolitis obliterante postinfecciosa en el seguimiento. A: caso 2 (4 años): Corte axial. Se observan opacidades intersticiales en vidrio deslustrado en parches con patrón de atenuación en mosaico alternados con áreas de atrapamiento aéreo. B: caso 3 (6 años): Corte coronal. Se observan opacidades intersticiales en vidrio deslustrado en parches con patrón de atenuación en mosaico alternados con áreas de atrapamiento aéreo, así como múltiples nódulos centrolobulillares (árbol en brote en lóbulo inferior derecho y lóbulo superior izquierdo). C: caso 5 (4 años): Corte coronal. Se observan opacidades intersticiales en vidrio deslustrado en parches con patrón de atenuación en mosaico alternados con áreas de atrapamiento aéreo.
Las inmunoglobulinas (IgA, IgM, IgG) fueron normales en todos los pacientes, con lo que se descartaron inmunodeficiencias. La prueba de cloro en sudor por sospecha de fibrosis quística se realizó en el caso 8, y fue negativa. En siete pacientes se realizó endoscopia digestiva alta ante la sospecha de ERGE, encontrándose esofagitis no erosiva.
El esquema de tratamiento consistió en pulsos de metilprednisolona a dosis de 30 mg/kg/día por tres días consecutivos al mes por seis meses, y luego bimestralmente por otros seis meses. Luego del primer año de tratamiento, la frecuencia de los pulsos de metilprednisolona se decidió según la severidad de los síntomas que requirieron atención por emergencia. Aunado a los pulsos de metilprednisolona, se indicó hidroxicloroquina (10 mg/kg/día, en dos dosis) y azitromicina (10 mg/kg/día, tres veces por semana). Además, se indicaron corticoides inhalados a dosis altas (budesonida 1600 mg o fluticasona 1000 mg), salbutamol (inhalado o nebulizado) y nebulizaciones con solución salina hipertónica al 3% en todos los pacientes. En el caso 1 se usó también montelukast y vitamina D, porque el paciente presentaba exacerbaciones frecuentes de los síntomas respiratorios (Tabla 1).
En todos los pacientes que recibieron hidroxicloroquina, se realizó fondo de ojo antes del inicio de su administración y después cada seis meses, con resultado normal. En la ecocardiografía anual y se encontró hipertensión pulmonar en cinco pacientes al diagnóstico. Los casos 6, 7, 9 y 10 no acudieron periódicamente a sus controles después del alta.
En el seguimiento, la mayoría presentaron exacerbaciones, pero en ningún paciente se registraron pruebas de función pulmonar. Los casos 3 y 8 aún son dependientes de oxígeno; los demás se encontraban estables con adecuado estado nutricional hasta el último control registrado.
Discusión
La bronquiolitis obliterante postinfecciosa es una enfermedad pulmonar crónica con pocos reportes en Sudamérica y posiblemente subdiagnosticada2.
En este estudio, la mediana de edad al diagnóstico fue de 19 meses, menor en comparación con países asiáticos. En Turquía, un estudio de 64 pacientes con BOPI de cuatro centros pediátricos pulmonares registró una edad al diagnóstico de 3.7 años5; en China, otro estudio de 42 pacientes de un hospital universitario reportó una edad al diagnóstico de 2.3 años6. Sin embargo, la mediana de edad al diagnóstico que detectamos fue similar en comparación con países latinoamericanos. Colom et al.7 reportaron una edad de diagnóstico de 14 meses en 46 pacientes de un hospital en Argentina, y Gómez-Viracacha et al.8 reportaron una edad al diagnóstico de 18 meses en 19 pacientes en un hospital de Colombia. Esta diferencia podría explicarse porque en Sudamérica se registran más casos y un mayor riesgo de padecer esta enfermedad que otras regiones de Europa y América9.
La serología viral durante la hospitalización fue positiva para adenovirus en todos los pacientes. En Colombia, un estudio realizado entre 2015 y 2016 identificó 21 niños con BOPI, de los cuales tres tuvieron aislamiento para el virus sincitial respiratorio (VSR), dos para adenovirus y dos con coinfección de VSR-adenovirus10. Otro estudio colombiano en 19 pacientes pediátricos con BOPI registró VSR en dos de estos pacientes y coinfección VSR-adenovirus en uno de ellos8.
El adenovirus es el microorganismo más reportado en esta enfermedad9; algunos serotipos como el 7h han sido detectados en infecciones respiratorias graves en algunos países de Sudamérica11. El adenovirus utiliza el receptor CAR (coxsackie-adenovirus receptor) para unirse a la célula hospedera. La afectación sistémica se explicaría por genes inmunomodulatorios que inhiben la lisis de las citocinas y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), produciendo una mayor replicación viral dentro de los linfocitos y una infección latente12. Posteriormente se internalizan en los macrófagos y liberan TNF-α con inflamación neutrofílica, activando citocinas proinflamatorias e interleucinas13 que producen la neumonía severa y compromiso sistémico. Debido a una regeneración del parénquima pulmonar en una etapa inflamatoria persistente, existe alteración de los fibroblastos, miofibroblastos, células basales y neumocitos tipo 2, produciendo elevada fibrinogénesis con alteración de los bronquiolos que puede conducir a la aparición de bronquiectasias14. En este estudio se encontró el registro de la serología viral, pues no se dispone permanentemente de otros métodos diagnósticos como la PCR, lo cual sería ideal para el aislamiento oportuno y que se eviten contagios intrahospitalarios15.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron la tos, dificultad respiratoria y sibilancias; sin embargo, son poco específicas, pues comparten similitud con otras enfermedades pulmonares crónicas . Por esto, el diagnóstico de BOPI puede ser erróneo por confusión con patologías más comunes como el síndrome obstructivo bronquial agudo o asma. En estos casos, la poca respuesta al tratamiento y la recurrencia orienta a buscar otros diagnósticos como fibrosis quística, inmunodeficiencias, discinesia ciliar primaria, entre otros5. En todos estos pacientes se habían descartado inmunodeficiencias; solo en uno, fibrosis quística por tener bronquiectasias en la tomografía y una evolución estacionaria.
La tomografía de tórax se ha convertido en una herramienta importante en el diagnóstico de BOPI. El patrón en mosaico, atenuación vascular y bronquiectasia centrales son características diagnósticas de BOPI4. En los pacientes de este estudio, la característica más frecuente fue el patrón en mosaico, similar a otros reportes5,8. Esta característica tomográfica se debe al atrapamiento aéreo y cortocircuito vascular de las zonas hipoventiladas a zonas normales o sobreventiladas; además, la perfusión está disminuida en áreas de atenuación del parénquima debido a la vasoconstricción por hipoxia tisular9.
La biopsia pulmonar es el estándar de oro para el diagnóstico; sin embargo, no se realiza rutinariamente por el estado clínico del paciente y por las complicaciones de este procedimiento, reservándose para aquellos en quienes haya duda diagnóstica1,9.
Aún no existe un consenso en el tratamiento, pues son limitados los estudios aleatorizados y controlados por la poca casuística de esta enfermedad. El tratamiento busca disminuir la respuesta inflamatoria y debe ser personalizado según la presentación clínica-radiológica, con el objetivo corregir la hipoxemia, brindar un adecuado soporte nutricional, evitar sobreinfecciones y terapia física. Los corticosteroides se utilizan con frecuencia; sin embargo, su eficacia para mejorar los resultados de los pacientes con BOPI y la elección de la mejor vía de administración es controvertida. En este estudio se utilizaron pulsos de corticoides, similar a lo realizado en un estudio de Brasil, donde se reportó que este tratamiento disminuía los episodios de sibilancias y hospitalizaciones y mejoraba la saturación16. El esquema que utilizamos consistió en pulsos de metilprednisolona (30 mg/kg/día por tres días) distribuidos cada mes o cada dos meses según la necesidad de requerimiento de oxígeno y episodios de sibilancias. Entre los pulsos, se brindaban, además, corticoides inhalados según la disponibilidad del medicamento en el hospital. Los corticoides inhalados podrían formar parte del tratamiento antiinflamatorio4. En China, en un estudio de 54 pacientes con BOPI, utilizaron la terapia BAMA (budesonida, azitromicina, montelukast y acetilcisteína) y reportaron mejoría clínica y de la función pulmonar17; en otro estudio realizado en menores de 5 años con BOPI, los autores detectaron que la terapia con budesonida, montelukast y azitromicina mejoraba los síntomas respiratorios y la función pulmonar18. El uso de la fluticasona como parte de la terapia FAM (fluticasona, azitromicina y montelukast) también se ha descrito en pacientes con bronquiolitis obliterante post trasplante de médula ósea, y ha reportado buena adherencia y disminución del deterioro pulmonar en estos pacientes19.
El uso de los macrólidos como la azitromicina tres veces por semana se ha utilizado en pacientes con bronquiectasias no fibrosis quística; sin embargo, su uso en BOPI es controvertido. Se ha reportado un posible beneficio debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores6; sin embargo, un estudio argentino no encontró diferencias significativas en la función pulmonar o el número de exacerbaciones pulmonares entre azitromicina y placebo a los seis meses de seguimiento20.
La hidroxicloroquina es utilizada en algunos centros hospitalarios como antiinflamatorio y inmunomodulador21,22 debido a su utilidad en las enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas23. Sin embargo, por su elevada concentración en la retina y corazón, es recomendable la evaluación anual y ajuste de dosis según se requiera para evitar algún efecto adverso23. Se requieren más estudios para demostrar el beneficio de la hidroxicloroquina en BOPI3; sin embargo, los reportes que han descrito alguna complicación de su uso en enfermedades pulmonares en niños23, y exclusivamente en BOPI, son limitados21. En nuestra institución se decidió usar este medicamento por la experiencia previa en otras enfermedades intersticiales pulmonares24,25, y por una iniciativa de adaptar a nuestro contexto el esquema (pulso de corticoide, corticoide inhalado, azitromicina e hidroxicloroquina), en el cual evidenciamos subjetivamente una adecuada adherencia y mejoramiento clínico en los controles, a pesar de la limitada evidencia.
El pronóstico de los pacientes con BOPI depende de la gravedad de la neumonía y el requerimiento de oxígeno; los pacientes pueden llegar a la adolescencia y adultez sin problemas en sus actividades cotidianas, incluso en la maternidad3. Durante el seguimiento, es importante la medición de la función pulmonar3. En los pacientes evaluados en este estudio no había registro de este examen por la edad, pues en nuestra institución se realiza espirometría a partir de los 6 años.
Las complicaciones que los pacientes pueden presentar al diagnóstico y en el seguimiento son la alteración de la función pulmonar, reingresos por infecciones recurrentes, deformaciones torácicas, hipertensión pulmonar, hipoxemia o desnutrición, que pueden disminuir tras un diagnóstico oportuno y un tratamiento multidisciplinario eficaz1,3.
En conclusión, en nuestra institución la BOPI fue más frecuente en pacientes de sexo masculino con antecedente de IRAG; en la tomografía, el patrón de atenuación en mosaico fue la característica más frecuente. La terapia con pulsos de metilprednisolona, azitromicina, hidroxicloroquina, corticoides inhalados y la terapia respiratoria mejoraron la condición clínica de los pacientes. Este es el primer reporte peruano de BOPI que aportaría a la casuística publicada.
