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Introducción
En 1960, Riley y Smith1 agruparon la tríada de macrocefalia, pseudopapiledema y hemangiomas. En 1971, Bannayan2 describió el conjunto de macrocefalia, lipomatosis y hemangiomas, mientras que Ruvalcaba, en 1980, asoció macrocefalia, pólipos hamartomatosos intestinales, lentiginosis genital y discapacidad intelectual. Finalmente, en 1990, Cohen4 sugirió que todas estas características podrían entrar en una única enfermedad denominada síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (SBRR; OMIM158350). El SBRR se incluye entre los síndromes de PTEN y tumores hamartomatosos, en el cual se agrupan otros como los síndromes de Cowden y de Proteus1-4.
En este reporte se presenta un caso de SBRR diagnosticado en un hospital de tercer nivel de atención de México, al mismo tiempo que se realiza una breve revisión de la literatura para familiarizar a los médicos generales y a los pediatras con esta enfermedad de baja prevalencia con predisposición a diversas neoplasias.
Caso clínico
Paciente de sexo masculino, producto de primera y única gesta, con ambos progenitores aparentemente sanos, no consanguíneos; se desconocen más datos del padre biológico. Control prenatal referido como adecuado; la madre cursó con infección de vía urinarias en el primer trimestre, y el resto del embarazo se reportó sin complicaciones. A falta de progresión del trabajo de parto, se realizó cesárea secundaria sin complicaciones al nacimiento. La somatometría neonatal indicó un peso de 3800 g. Al nacimiento se detectó macrocefalia, pero la madre no recuerda el perímetro cefálico. El binomio egresó sin eventualidades. Los hitos del desarrollo se refirieron con la presencia de bisílabos a los 9 meses, bipedestación a los 15 meses y control de esfínteres a los 4 años.
El paciente acudió por primera vez al Hospital de Especialidades Pediátricas a los 4 años de edad por presentar hipertrofia amigdalina de grado IV con amigdalitis crónica, por lo que fue programado por el servicio de otorrinolaringología para realización de adenoamigdalectomía en julio de 2012. A los 6 años, se detectó la presencia de máculas pigmentadas de color café en los genitales, por lo fue atendido por un médico en el Centro de Salud de Bochil, quien lo refirió al servicio de dermatología del Hospital de Especialidades Pediátricas, en Tuxtla.
En la exploración física se detectó macrocefalia con un perímetro cefálico de 57 cm (> P75), peso de 16.6 kg, talla de 100 cm, pequeñas máculas de color café diseminadas en la cara, el tronco y las extremidades, que afectaban los labios, el pene (Figura 1 A) y los ortejos (Figura 1 B), la mayoría entre 2 y 4 mm, y presencia de extremidades con braquidactilia. En ese momento se consideraron diagnósticos diferenciales de síndrome de Peutz-Jeghers y SBRR. Se exploró de forma dirigida a la madre, sin encontrar estigmas cutáneos. Durante el seguimiento, el paciente presentó rectorragia recurrente, por lo que se le practicó una colonoscopia. Se resecaron dos pólipos rectales, con reporte de anatomía patológica como pólipos rectales juveniles, el mayor de 0.7 × 0.5 cm y el menor de 0.5 × 0.4 cm, sin evidencia de neoplasia. Continuando con el abordaje diagnóstico, se realizó de forma externa un análisis molecular en sangre periférica mediante exoma dirigido para síndromes de predisposición a cáncer hereditario de 94 genes, basado en la tecnología de captura con sondas de oligonucleótidos (Nextera Rapid Capture Illumina Inc.) y secuenciación de siguiente generación en el equipo MiSeq. Se encontró la variante NM_000314.6:c.955delA del gen PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10), que origina el cambio en la proteína NP_000305.3:P.Thr319LefusTer2. Para el análisis bioinformático se emplearon los programas Trimmomatic, BWA (algoritmo mem) y GATK, y para la anotación de las variantes se empleó SnpEff, Mutation Taster e información de bases de datos y de la literatura internacional. La variante se clasificó como patogénica, pese a que no ha sido reportada en dbSNP, ClinVar del NCBI (National Center for Biotechnology Information) ni HGMD (Human Gene Mutation Database) (último acceso en agosto del 2020). Sin embargo, otras variantes que afectan al nucleótido 955 por deleción o duplicación han sido reportadas y clasificadas como patogénicas. No se realizó ningún análisis in silico, ya que no se cuenta con el recurso. A la madre del paciente se le realizó el estudio molecular en búsqueda de la variante encontrada; sin embargo, se reportó como normal y se brindó asesoramiento genético.
De acuerdo con los hallazgos clínicos y moleculares se realizó el diagnóstico de SBRR de novo.
En la Tabla 1 se resumen las valoraciones y los abordajes por aparatos y sistemas, con su cronología.
Tabla 1 Cronología de los hallazgos y valoraciones del caso
| Aparatos y sistemas | Edad de presentación | Hallazgos |
|---|---|---|
| Neurológico | 1. Al nacimiento 2. Detectado en febrero de 2017 por psicología 3. Detectado en febrero de 2017 por psicología |
1. Macrocefalia 2. Déficit de atención de acuerdo con el Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia 3. Capacidad intelectual limítrofe con coeficiente intelectual de 74 según la Escala de Wechsler de inteligencia para niños |
| Cardiovascular | Sin problemas detectados | Sin problemas detectados |
| Respiratorio | 4 años | Infecciones de vías respiratorias altas de repetición, se detecta hipertrofia amigdalina de grado IV con amigdalitis crónica (amigdalectomía) |
| Gastrointestinal | 10 años | Rectorragia Colonoscopia: poliposis múltiple + polipectomía + cauterización de pólipos sésiles. Se observa en recto y sigmoides múltiples pólipos sésiles y un par pediculados de 5 mm |
| Endocrinología | Sin problemas detectados | Sin problemas detectados |
| Tegumentario | 6 años | Máculas pigmentadas de color café en cara, tronco y extremidades que afectan labios, pene, mucosa genital y ortejos |
| Renal | Sin problemas detectados | Sin problemas detectados |
Discusión
El SBRR es una enfermedad poco frecuente; en todo el mundo se han reportado cerca de 100 casos, con una incidencia de 1 en 200,000. Sin embargo, la cifra podría ser mayor debido a la dificultad para realizar el diagnóstico ante síntomas inespecíficos5-7. Se ha observado un predominio de casos en el sexo masculino que podría relacionarse con las máculas hiperpigmentadas en el pene como hallazgo específico8.
El SBRR se origina por variantes patogénicas en línea germinal del gen PTEN, que en su mayoría corresponden a un patrón de herencia autosómico dominante; sin embargo, el 10-45% de los casos son de novo9. El 65% de las variantes patogénicas se encuentran en regiones codificantes y el 11% se deben a duplicaciones o deleciones que, en su mayoría, recaen en el exón 5, en el centro catalítico de la fosfatasa. Recientemente se han reportado en el exón 9, ya que no se habían documentado variantes10. En diversos tumores (tiroides, mama, endometrio, próstata y riñón) se han encontrado mutaciones somáticas en el gen PTEN10.
El gen PTEN, locus 10q23, consta de nueve exones y se expresa de forma ubicua en diversos órganos, en particular en el tejido graso y el bazo. PTEN codifica una fosfatasa con sustratos lipídicos y proteicos con actividad constitutiva de supresor tumoral7, facilitando la apoptosis o el arresto del ciclo celular en la fase G1 mediante la actividad fosfatasa, y regulando de forma negativa las concentraciones intracelulares de fosfatidilinositol trifosfato, así como la vía de señalización de AKT/PKB11. Las mutaciones de este gen resultan en síndromes de sobrecrecimiento y malignidad, por lo cual se ha sugerido mantener el tamizaje ante el riesgo aumentado de desarrollar cáncer de mama, tiroides, endometrio, carcinomas renales y melanoma cutáneo. Se han observado mutaciones de PTEN en numerosas neoplasias esporádicas (hematológicas y sólidas)11,12. Clínicamente, se presentan con múltiples lipomas, hemangiomas, polipomatosis intestinal hamartomatosa, malformaciones arteriovenosas, retraso en el neurodesarrollo, autismo, macrocefalia y lentiginosis genital. Otras características que se han asociado son hueso frontal prominente, hipertelorismo, alteraciones tiroideas, alteraciones retinianas, escoliosis, pectus excavatum, hiperlaxitud articular y miopatía proximal con hipotonía13,14.
Aunque no existen criterios diagnósticos definidos, Parisi, et al.14 propusieron al menos dos de los siguientes: macrocefalia, hamartomas (incluyendo al menos un lipoma, hemangioma o pólipo intestinal) y máculas en el pene para pacientes de sexo masculino. El diagnóstico se confirma mediante la identificación de mutaciones en el gen PTEN15. Pilarski, et al.16 han propuesto algunos criterios diagnósticos para síndromes de PTEN y tumores hamartomatosos (Tabla 2).
Tabla 2 Criterios diagnósticos para síndromes de PTEN y tumores hamartomatosos16
| Criterios diagnósticos para PHTS |
|---|
| Criterios mayores |
| Cáncer de mama |
| Cáncer endometrial (epitelial) |
| Cáncer de tiroides (folicular) |
| Hamartomas gastrointestinales (incluye ganglioneuromas, pero se excluyen pólipos hiperplásicos; ≥ 3) |
| Macrocefalia (> P75) |
| Pigmentación macular del glande del pene |
| Múltiples lesiones mucocutáneas (cualquiera de las siguientes): |
| Triquilemoma múltiple (> 3, al menos uno comprobada por biopsia) |
| Queratosis acral (≥ 3 fosas queratósicas palmoplantares o pápulas hiperqueratósicas acrales) |
| Neuromas mucocutáneos (≥ 3) |
| Papilomas orales (en particular en lengua y encías) múltiples (≥ 3) o comprobado por biopsia o diagnosticado por el dermatólogo |
| Criterios menores |
| Trastornos del espectro autista |
| Cáncer de colon |
| Lipomas (≥ 3) |
| Discapacidad intelectual |
| Carcinoma de células renales |
| Lipomatosis testicular |
| Cáncer tiroideo (papilar o variante folicular del papilar) |
| Lesiones estructurales tiroideas (adenoma) |
| Aplicación de criterios |
| El diagnóstico operacional debe incluir uno de los siguientes: |
| Tres o más criterios mayores, pero uno debe incluir macrocefalia o hamartomas gastrointestinales o |
| Dos criterios mayores y tres criterios menores |
| El diagnóstico operacional en una familia en la que un individuo cumpla los criterios clínicos para PHTS o tenga una variante patogénica del PTEN debe incluir lo siguiente: |
| 1. Dos criterios mayores, o |
| 2. Un criterio mayor y dos criterios menores, o |
| 3. Tres criterios menores |
PHTS: síndrome de tumor hamartoma PTEN.
Se han demostrado mutaciones idénticas en PTEN en pacientes con síndrome de Cowden. Existen familias con superposición de síndrome de Cowden y SBRR, con miembros que manifiestan ambos fenotipos. Debido a tal superposición clínica y genética, el SBBR y el síndrome de Cowden ahora se aceptan como expresiones fenotípicas diferentes del mismo síndrome alélico y se denominan colectivamente síndrome de hamartoma-tumor PTEN16. Se han reportado todos los tipos de variantes patogénicas en las mutaciones de PTEN (deleciones completas del exón, pérdida de función, sentido equivocado y promotor), aunque sin una clara correlación genotipo-fenotipo, ya que incluso pacientes con la misma variante patogénica presentan fenotipos distintos del SBRR16. Ante la falta de una correlación firme genotipo-fenotipo, es recomendable que los pacientes con una variante de PTEN patógena o probablemente patógena presente en la infancia sigan las pautas de vigilancia para la detección oportuna de cáncer a medida que envejecen16-18.
En este reporte se expone el caso de un paciente que acudió por primera vez a la consulta de dermatología por lentiginosis genital, asintomático, en quien se sospechó el diagnóstico de SBRR por las máculas en el pene y la macrocefalia. Posteriormente, en el abordaje integral se detectaron problemas conductuales, retraso del desarrollo y discapacidad intelectual. Además, en un periodo corto, el paciente presentó rectorragia secundaria y polipomatosis intestinal. Se detectó una variación de la mutación del gen PTEN que incluye un número importante de las alteraciones descritas para este síndrome.
En México se tienen reportados muy pocos casos de SBRR. En una revisión de reportes de caso se identificaron al menos cinco, de los cuales cuatro se reportaron en un estudio de polipomatosis gastrointestinal en pediatría. El otro caso correspondió a un estudio de manchas de color café con leche en una consulta externa de dermatología19,20.
Familiarizarse con este tipo de enfermedades poco frecuentes permitirá buscar de manera intencionada el diagnóstico del paciente: los hallazgos clínicos descritos (macrocefalia, lentiginosis genital, retardo del neurodesarrollo y discapacidad intelectual) por sí solos llevarán a la sospecha de este síndrome, el cual debe ser confirmado con estudios moleculares. En la Figura 2 se propone un flujograma para el seguimiento de los pacientes con SBRR de acuerdo con la edad.
Figura 2 Diagrama de flujo para el seguimiento del paciente con síndrome de Bannayan-Riley-Rubalcaba.
La importancia del diagnóstico de SBRR recae en su asociación con el desarrollo de neoplasias en la edad adulta y con otras complicaciones que requieren cribado para su detección y manejo oportuno.
