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Introducción
La amiloidosis cardíaca por depósito de cadenas livianas de inmunoglobulinas (AL) es una enfermedad potencialmente mortal. Son varias las amiloidosis que comprometen al corazón. La amiloidosis AL lo hace en una proporción cercana al 70% y otorga un pésimo pronóstico. La mediana de sobrevida en los pacientes con falla cardíaca en estadio avanzado es de 7 meses, con un 40% de pacientes que fallecen antes de la primera evaluación a la respuesta al tratamiento1.
El trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) es, en la actualidad, el mejor tratamiento que se puede ofrecer para profundizar y prolongar la respuesta al tratamiento de inducción. Sin embargo, los pacientes con falla cardíaca grave quedan excluidos de recibirlo, al menos en primera instancia2,3.
El trasplante cardíaco ortotópico (TCO) es un tratamiento extremo cuando ya no es posible otra terapéutica, ya sea por un diagnóstico tardío o por refractariedad. Una vez estabilizado el paciente postrasplante cardíaco, es posible llevar adelante el tratamiento quimioterápico completo y el trasplante autólogo, mejorando la sobrevida a largo plazo de estos pacientes3-7.
En nuestro conocimiento, existen escasos datos sobre los resultados del TCO seguido de TCPH en pacientes con amiloidosis AL. Nuestra institución es un centro de derivación de alta complejidad, con experiencia en la realización de trasplantes de órgano sólido y autólogos. Adicionalmente contamos con un Grupo de Estudio de Amiloidosis, conformado por un equipo multidisciplinario de profesionales de la salud con extensa experiencia en el estudio de esta enfermedad. Como tal, consideramos de interés describir la evolución de las cadenas livianas libres séricas (CLL) en el período entre trasplantes y al año del TCPH, las características clínicas y el tratamiento quimioterápico o inmunosupresor de los pacientes que requirieron TCO seguido de TCPH en nuestra institución.
Método
Diseño, ámbito y participantes
Serie de casos de pacientes consecutivos con diagnóstico de amiloidosis sistémica de tipo AL que requirieron un TCO seguido de un TCPH entre enero de 2010 y noviembre de 2021. Todos los pacientes fueron seguidos desde su fecha de diagnóstico de amiloidosis AL hasta la fecha de muerte, último contacto o cierre administrativo del estudio.
Para el estudio se incluyeron los sujetos pertenecientes al Registro Institucional de Amiloidosis del Hospital Italiano de Buenos Aires, que realiza un reclutamiento activo desde el año 2010, ambispectivo, de todos los casos incidentes de amiloidosis (NCT01347047) y está aprobado por el Comité de Protocolos de Ética de nuestra institución con el número de protocolo 1675. El hospital es un centro universitario, de tercer nivel de complejidad, que atiende personas de todo el territorio nacional y de los países limítrofes.
Variables
Todos los pacientes presentaban compromiso cardíaco por amiloidosis AL y fueron sometidos a TCO seguido de TCPH.
El diagnóstico de amiloidosis AL se definió como cuadro clínico compatible y biopsia con tinción de rojo Congo positiva y demostración de trastorno proliferativo de células plasmáticas: inmunofijación sérica o en orina con componente monoclonal, relación de CLL anormal o presencia de plasmocitos clonales en la médula ósea.
El diagnóstico de compromiso cardíaco por amiloidosis se definió como cuadro compatible y biopsia endomiocárdica con tinción de rojo Congo positiva o ecocardiograma con espesor septal > 12 mm.
Los criterios de elegibilidad para TCO fueron la presencia de insuficiencia cardíaca refractaria a pesar de tratamiento médico y con dispositivos óptimo, y sin contraindicaciones al procedimiento incluyendo el compromiso amiloide significativo extracardíaco.
Los criterios de elegibilidad para TCPH fueron edad hasta 70 años, presión arterial sistólica ≥ 90 mmHg, sin disautonomía grave, perfomance status ≤ 2, clase funcional de la New York Heart Association I o II, y aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min o estabilizado bajo diálisis.
Como resultado primario se evaluó el valor de CLL en el período comprendido entre el TCO y la quimioterapia de inducción previa al TCPH. Si no se realizó quimioterapia de inducción, se evaluó en el período entre trasplantes.
Asimismo, se incluyeron variables demográficas, clínicas, de laboratorio, imágenes, tratamiento quimioterápico e inmunosupresor, tiempo transcurrido entre trasplantes y evolución de CLL al año del TCPH.
Todos los datos fueron recolectados retrospectivamente mediante revisión de la historia clínica electrónica.
Muestreo y tamaño muestral
Se realizó un muestreo consecutivo de todos los pacientes que cumplieron con los criterios de selección, y por ello no se realizó cálculo muestral.
Análisis estadístico
Se describieron las variables cuantitativas con su mediana e intervalo intercuartil (IIQ). Las variables categóricas se reportaron como frecuencias absolutas y relativas. El tiempo entre trasplantes se calculó como el transcurrido entre las fechas del TCPH y del TCO. Se utilizó el software Stata versión 14.
Resultados
Participantes
De los 106 pacientes diagnosticados con amiloidosis AL, seis recibieron un TCO seguido de TCPH (Fig. 1). En el material suplementario se encuentra la descripción de cada caso.
Características basales
La mediana de edad al momento del diagnóstico de amiloidosis AL fue de 56 años. La mayoría de los pacientes eran hombres. Solo un paciente tenía afectación renal además del compromiso cardíaco. La CLL lambda fue la más frecuentemente involucrada. Las características basales se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Características basales de los seis pacientes con amiloidosis AL que recibieron trasplante cardíaco ortotópico seguido de trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (Registro Institucional de Amiloidosis del Hospital Italiano de Buenos Aires, 2010-2021)
| Características | n (%) |
|---|---|
| Demográficas | |
| Sexo masculino | 5 (83) |
| Edad, años, mediana (IIQ) | 56 (49-62) |
| Clínicas | |
| Compromiso orgánico | |
| Cardíaco | 6 (100) |
| Renal | 1 (17) |
| Score Charlson, mediana (IIQ) | 4 (3-5) |
| Bioquímicas | |
| Cadenas livianas libres kappa, mediana, IIQ | 10.6 (5.6-22.9) |
| Cadenas livianas libres lambda, mediana, IIQ | 88.6 (33.5-498.0) |
| Cadena involucrada | |
| Lambda | 4 (67) |
| Kappa | 2 (33) |
| Creatinina, mg/dl | 1.2 (1.1-1.3) |
| Inmunofijación sérica | 5 (83) |
| Inmunofijación en orina (n = 4) | 3 (75) |
IIQ: intervalo intercuartil.
Cinco pacientes ingresaron a nuestra institución derivados de otros centros con falla cardíaca grave. Todos fueron evaluados al ingreso y durante la internación por un equipo multidisciplinario con experiencia en amiloidosis. Se les realizó ecocardiograma o resonancia magnética cardíaca con infusión con gadolinio, o ambos, y estudios de laboratorio para valorar la gravedad y la extensión de la enfermedad. La tabla 2 muestra los hallazgos de laboratorio y por imágenes de cada uno de los pacientes.
Tabla 2 Resultados de las pruebas de laboratorio y de los métodos de imágenes al momento del ingreso a la institución
| Caso | Sexo | Edad (años) | CLL | IF sérica | IF orina | Creatinina | pro-BNP | Eco Doppler | RM cardíaca* | FEY | Gammagrafía cardíaca con pirofosfatos† |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | M | 35 | ND | ND | + | 1.3 mg/dl | 2461.8 pg/ml | Hipertrofia del ventrículo izquierdo | + | 36% (RM) | NR |
| 2 | M | 62 | Kappa 22,9 mg/l Lambda 22,9 mg/l Relación: 0.97 | - | NR | 1.3 mg/dl | 11,795 pg/ml | Espesor septal 18 mm | + | < 35% (Eco) | NR |
| 3 | F | 49 | Kappa < 5.7 mg/l Lambda 143 mg/l Relación: ND | + | + | 0.91 mg/dl | 6534 pg/ml | Engrosamiento del espesor parietal | + | < 35% (Eco) 46% (RM) | NR |
| 4 | M | 63 | Kappa 8.58 mg/dl Lambda 599.8 mg/dl Relación: 0.01 | + | NR | 1.08 mg/dl | 10,801 pg/ml | Engrosamiento del espesor parietal | + | 36% (Eco) | Negativo para TTR |
| 5 | M | 49 | Kappa 447.94 mg/l Lambda 5,25 mg/l Relación: 85.32 | + | + | 1.7 mg/dl | 6506 pg/ml | Espesor septal 13 mm | + | 60% (Eco) | Negativo para TTR |
| 6 | F | 62 | Kappa 12.14 mg/l Lambda 382.75 mg/l Relación: 0.03 | - | NR | 0.79 mg/dl | 5720 pg/ml | Espesor septal 12 mm | NR | 53% (Eco) | Negativo para TTR |
CLL: cadenas livianas libres séricas; eco: ecocardiograma; F: femenino; FEY: fracción de eyección; IF: inmunofijación; M: masculino; ND: no disponible; NR: no realizado; pro-BNP: propéptido natriurético cerebral; RM: resonancia cardíaca; TTR: transtiretina.
*RM +: aumento del espesor parietal difuso con aumento de la masa del ventrículo izquierdo, dilatación biauricular, realce tardío con gadolinio difuso y anulación del pool sanguíneo.
†Donde aparece NR es porque no estaba disponible en el hospital al momento del diagnóstico.
Dos sujetos recibieron el esquema CyBorD (uno y dos ciclos) en dosis ajustadas previo al TCO, retomando a los 3 meses el mismo esquema a dosis plena y completando cuatro ciclos de inducción pre-TCPH. Como esquema inmunosupresor postrasplante todos los pacientes recibieron micofenolato, tacrolimus y corticoides durante una mediana de 30 meses (IIQ: 16-31), con dosis ajustada según la evolución, la tolerabilidad y los parámetros de metabolitos. Tres pacientes realizaron cambio de esquema a everolimus por toxicidad.
La mediana de tiempo entre el TCO y el TCPH fue de 344 días (IIQ: 317-582).
Resultados principales
El valor de las CLL en el período entre trasplantes estuvo disponible en cinco pacientes. Las CLL involucradas disminuyeron en dos pacientes y se mantuvieron estables en tres. Todos lograron la remisión hematológica completa al año del TCPH. En dos pacientes no pudo recabarse el valor de las CLL por extracción en otro laboratorio, pero sí se obtuvo el dato de remisión hematológica por evolución en la historia clínica del médico tratante. La tabla 3 muestra los resultados de las CLL previas, después del TCO y del TCPH, y en la evolución. El tiempo de solicitud de CLL tras los trasplantes es dentro de los 100 días posteriores al procedimiento.
Tabla 3 Resultados de las cadenas livianas libres séricas previas y posterior al trasplante cardiaco ortotópico y células progenitoras hematopoyéticas
| Caso | CLL séricas pre-TCO | CLL séricas pos-TCO | CLL pre-TCPH | CLL pos-TCPH (al año) | Seguimiento |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Kappa 22.9 mg/l Lambda 22.9 mg/l Relación: 0.97 | Kappa 27.1 mg/l Lambda 36 mg/l Relación: 0,69 | ND* | ND* | A 11 años del trasplante cardíaco, el paciente se encuentra vivo, en remisión hematológica completa, sin recaída en el órgano sólido trasplantado. |
| 2 | Kappa < 5.7 mg/l Lambda 143 mg/l Relación: ND | Kappa 4.74 mg/l Lambda 42.7 mg/l Relación: 0.11 | Kappa 4.74 mg/l Lambda 42.7 mg/l Relación: 0.11 | Kappa 33.15 mg/l Lambda 14.4 mg/l Relación: 2.18 | 7 años después del trasplante cardíaco, el paciente presentaba insuficiencia renal no filiada. Fallece por neumonía e infección por SARS-CoV-2. |
| 3 | Kappa 8.58 mg/dl Lambda 599.8 mg/dl Relación: 0.01 | Kappa 11.84 mg/l Lambda 534.1 mg/l Relación: 0.02 | ND* | ND* | A los 3 años y 4 meses del trasplante cardíaco presenta recaída en órgano sólido trasplantado, con insuficiencia cardíaca. Fallece a 4 años del trasplante cardíaco, en otro centro, por edema de pulmón. |
| 4 | Kappa 447.94 mg/l. Lambda 5.25 mg/l Relación: 85.3 | Kappa 190.06 mg/l Lambda 6.98 mg/l Relación: 27.23 | Kappa 35.07 mg/l Lambda 30.1 mg/l Relación: 1.7 | Kappa 18.17 mg/l Lambda 16.51 mg/l Relación: 1.10 | 3 años y 6 meses postrasplante cardíaco, el paciente se encuentra vivo, en remisión hematológica completa, sin recaída en órgano sólido trasplantado. |
| 5 | Kappa 12.14 mg/l. Lambda 382.75 mg/l Relación: 0.03 | Kappa 18.34 mg/l Lambda 371.29 mg/l Relación: 0.05 | Kappa 16.35 mg/l Lambda 301.23 mg/l Relación: 0.06 | Kappa 18.88 mg/l Lambda 31.59 mg/l Relación: 0.6 | 3 años postrasplante cardíaco, el paciente se encuentra en recaída hematológica, sin recaída en el órgano sólido trasplantado, sin compromiso de otros órganos, en tratamiento con daratumumab y dexametasona. |
CLL: cadenas livianas libres séricas; ND: no disponible; TCPH: trasplante de células progenitoras hematopoyéticas; TCO: trasplante cardíaco ortotópico.
*ND: No disponible.
Seguimiento
Con excepción de un paciente, ninguno presentó recaída en el órgano sólido trasplantado, demostrado por biopsias endomiocárdicas sucesivas posteriores al TCO. Cuatro pacientes se encontraban vivos al final del seguimiento. De estos, tres presentaban remisión hematológica completa y uno debió reiniciar tratamiento con daratumumab y dexametasona por recaída hematológica. Un sujeto falleció a los 4 años del TCO y otro a los 7 años, por una complicación secundaria a diálisis y por neumonía (SARS-CoV-2), respectivamente.
Discusión
En este estudio describimos los resultados de las CLL entre trasplantes, al año tras el TCPH y en la evolución de seis pacientes con amiloidosis AL con falla cardíaca grave que requirieron TCO y TCPH posterior.
Los valores de CLL se mantuvieron estables o disminuyeron luego del TCO, previo al inicio de la inducción pre-TCPH y estando bajo tratamiento inmunosupresor con tacrolimus, micofenolato de mofetilo y corticoides. Estos resultados son similares a los del estudio de Renteria et al.8, en el que solo un paciente de los 12 analizados mostró progresión de la enfermedad en el periodo entre trasplantes sin quimioterapia mediante.
Todos los pacientes lograron la remisión hematológica completa al año del TCPH. En el trabajo de Dey et al.9, un paciente de los siete que recibieron TCO seguido de TCPH mostró recaída hematológica a los 11 meses. Asimismo, en nuestro estudio, las biopsias endomiocárdicas realizadas posteriormente al TCO fueron negativas para todos excepto uno. En el trabajo de Dey et al.9 se demostró la recurrencia de depósito de amiloide en el corazón de un paciente a los 20 meses del TCO. Sin embargo, debido al pequeño tamaño muestral de ambos estudios, no es posible sacar conclusiones sobre la similitud o la disparidad de estos resultados.
Respecto a la evolución, al final del seguimiento, de los seis pacientes, tres continuaban en remisión hematológica completa con buen estado funcional, uno presentó recaída con compromiso renal y se encuentra en tratamiento con daratumumab y dexametasona, uno falleció por complicaciones de la diálisis y otro falleció por neumonía asociada al SARS-CoV-2.
La mediana entre trasplantes fue de 11 meses. Queremos destacar que dos de los pacientes tuvieron retraso en recibir el TCPH por dificultades de acceso al centro asistencial como consecuencia del aislamiento social preventivo y obligatorio impuesto en nuestro país por la pandemia de COVID-19. Esto podría explicar el mayor tiempo entre trasplantes en comparación con lo reportado por Renteria et al.8 y Dey et al.9 en sus series.
Si bien nuestro estudio corresponde a una serie de casos de pacientes que fueron derivados de diversos centros y esto podría generar diferencias en el estudio de extensión de la enfermedad y del grado de compromiso cardíaco, todos los pacientes fueron evaluados clínicamente por un equipo multidisciplinario de médicos con experiencia en amiloidosis, mediante imágenes con ecocardiograma y resonancia magnética cardíaca con gadolinio, con estudios de laboratorio y anatomía patológica de biopsia de médula ósea y cardíaca, lo que permitió homogeneizar el estudio de evaluación de otros órganos y la gravedad.
Otra potencial limitación de nuestro estudio fue el seguimiento posterior conjunto con el centro de origen en cuatro pacientes, lo que podría implicar diferencias en el cuidado. No obstante, cinco de los seis sujetos recibieron el mismo esquema como inducción pre-TCPH, independientemente del centro de atención.
Por último, el tiempo entre trasplantes fue heterogéneo, variando entre los 4 meses y el año y medio. Es importante destacar que el paciente que recibió el TCPH luego del año se vio afectado por la pandemia de COVID-19 y no pudo viajar antes desde su lugar de origen hasta nuestro centro para poder realizarlo.
Pese al pequeño número de pacientes descritos en esta serie, nuestro datos sobre el TCO como tratamiento de rescate en pacientes con falla cardíaca grave por amiloidosis AL seguido de TCPH son alentadores, con pacientes que llevan hasta 11 años de sobrevida sin presentar recaída hematológica ni de órgano, y logrando un buen estado de salud general.
Conclusiones
El TCO permite que los pacientes con falla cardíaca grave por amiloidosis puedan acceder luego a un tratamiento intensivo con quimioterapia y TCPH. Si bien faltan estudios, la terapia inmunosupresora después del TCO podría tener algún efecto sobre las células plasmáticas clonales7. El TCPH sigue siendo una piedra angular en el tratamiento de la amiloidosis AL2,3.
Material suplementario
El material suplementario se encuentra disponible en DOI: 10.24875/ACM.22000208. Este material es provisto por el autor de correspondencia y publicado online para el beneficio del lector. El contenido del material suplementario es responsabilidad única de los autores.
