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Introducción
En los últimos meses hemos presenciado la pandemia más grave de la era "moderna" asociada al coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dada su alta contagiosidad, según cifras oficiales (John Hopkins University), ha cobrado la vida de cerca de 150 000 personas alrededor del mundo (Abril 2020). Este número de defunciones es un mínimo aproximado pues los casos sospechosos sin prueba confirmatoria no han sido contabilizados. En medio de este gran reto y sin contar aún con una vacuna, se han utilizado múltiples fármacos en corto tiempo y sin el adecuado protocolo requerido para evaluar científicamente su verdadera utilidad en el tratamiento de los pacientes. La enfermedad por coronavirus COVID-19, se manifiesta por fiebre y síntomas respiratorios; la severidad de los síntomas y la mortalidad es mayor en pacientes con enfermedad cardiovascular prexistente1. De acuerdo con los casos reportados de Wuhan, China, las complicaciones cardíacas en pacientes que requirieron atención en cuidados intensivos son choque cardiogénico (30.6%), arritmias (44.4%) y daño miocárdico agudo (7.2%)2 Los esquemas de tratamiento actual que parecieran ser de utilidad en COVID-19 son cloroquina/hydroxicloroquina, azitromicina, antivirales (lopinavir/ritonavir) y agentes inmunológicos reguladores de inflamación. En espera de estudios más convincentes, en esta breve revisión se describen las propiedades farmacológicas de los medicamentos, así como su potencial efecto pro-arrítmico. Se hace un llamado al uso cauteloso de estas drogas que pueden afectar gravemente la repolarización ventricular y condicionar arritmias mortales en algunos pacientes3.
Principales fármacos utilizados en el tratamiento de COVID-19
Cloroquina/Hidroxicloroquina
Cloroquina y su análogo estructural hidroxicloroquina, son agentes antimaláricos con cualidades terapéuticas para enfermedades reumatológicas4. Tiene también potentes efectos inmunomoduladores, entre los que destaca la reducción de citosinas como interleucina 1 y 6 (IL-1, IL-6), factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón (IFN)2. Se ha demostrado in vitro actividad contra RNA virus (rabia, poliovirus, dengue, ebola) y coronavirus (SARS-CoV-1 y MERS-CoV) y actualmente utilizado para la enfermedad COVID-19. Su efecto antiviral ocurre al limitar la unión de las partículas virales a la superficie celular, prevención de endocitosis, supresión de la fusión del virus con endosoma y limita el proceso de maduración del virus5. Los eventos adversos asociados incluyen trastornos de la repolarización ventricular (QT prolongado) con mayor susceptibilidad a desarrollar arritmias ventriculares graves, del tipo de "torsade de pointes" o torcida de puntas, fibrilación ventricular y muerte súbita. Este efecto es dosis dependiente y se debe al bloqueo del canal de potasio KCNH2. Otros efectos adversos incluyen prurito, náusea, cefalea, hipoglicemia y alteraciones neuropsiquiátricas. La hidroxicloroquina es metabolizada en el hígado por el citocromo CYP3A46.
Azitromicina
Es un macrólido utilizado para diversas enfermedades bacterianas. Se ha explorado su uso en modelos de infecciones virales como virus sincitial respiratorio, donde se observó la reducción de inflamación de las vías respiratorias y de los niveles de citosinas como interleucina 5 y 6 (IL-5, IL-6) e interferón-Gamma7. Se ha demostrado actividad in vitro contra diversos virus, incluyendo el virus de influenza (H1N1)8, virus del Zika9 y recientemente SARS-CoV-2. Se elimina sin cambios en heces a través de excreción biliar. Su biotransformación hepática es mínima, y a diferencia de otros macrólidos, no se metaboliza ni inhibe al citocromo P450 3A410. Los macrólidos son capaces de prolongar el intervalo QT e inducir arritmias ventriculares11,12. Se ha propuesto que la exposición crónica a azitromicina incrementa la corriente de sodio (Na+) lo que favorece prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas1.
Lopinavir/Ritonavir
Combinación de inhibidores de proteasa útil en el tratamiento de infección por VIH; se ha descrito actividad in vitro y animales contra otros coronavirus como SARS y MERS14. Las publicaciones iniciales de lopinavir/ritonavir como esquema terapéutico de COVID-19, no han mostrado diferencia en tiempo de mejoría clínica, disminución de carga viral o mortalidad a 28 días en pacientes con enfermedad severa15. Su metabolismo es rápido y extenso en el hígado a través de la vía CYP3A4. Se recomienda usar con precaución debido a sus múltiples interacciones con otros fármacos y potenciales efectos secundarios. Las reacciones adversas más frecuentes son de origen gastrointestinal, diarrea, náusea y vómito. Por su influencia sobre la vía metabólica del CYP3A4 no se debe coadministrar con medicamentos que utilizan el CYP3A4 para su biotransformación16.
Remdesivir
Antiviral de reciente creación que pertenece a la familia de análogos de nucleótidos, inhibe la RNA polimerasa viral. Ha demostrado actividad in vitro en contra de SARS-CoV-2 y otros coronavirus como SARS y MERS-CoV16. El uso de remdesivir ha sido descrito para el tratamiento de COVID-19 en humanos. Un estudio reciente de uso compasivo en 53 pacientes con enfermedad COVID-19 grave, demostró 68% de mejoría ventilatoria, 47% de los pacientes fueron dados de alta y 13% murieron. Las reacciones adversas observadas fueron aumento de enzimas hepáticas, diarrea, insuficiencia renal, hipotensión y disfunción orgánica múltiple17.
Inhibidores de interleucina 6 (IL-6)
En pacientes con enfermedad COVID-19 severa se han descrito escenarios clínicos consistentes al síndrome de liberación de citosinas con elevación de IL-6; existen reportes anecdóticos con buenos desenlaces clínicos tras la administración de tocilizumab (anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, antagonista del receptor de IL-6)18. Su administración subcutánea e intravenosa ha demostrado utilidad en el tratamiento de artritis reumatoide. Las reacciones adversas observadas incluyen infecciones del tracto respiratorio alto, nasofaringitis y neumonía, perforación gastrointestinal, accidente vascular cerebral e infarto al miocardio. Se ha reportado también neutropenia, aumento de enzimas hepáticas e hiperlipidemia19.
Mecanismos arritmogénicos en el paciente grave COVID-19
Las complicaciones cardiovasculares como daño miocárdico, choque y arritmias son frecuentes en el paciente COVID20. Las arritmias ventriculares malignas como taquicardia/fibrilación ventricular (TV/FV) se presentan hasta en el 5.9% de los pacientes en estado crítico. Los factores que predisponen a la presencia de arritmias se describen a continuación:
Daño miocárdico
El daño directo al tejido cardíaco se manifiesta por elevación de troponinas y puede acompañarse de síntomas como palpitaciones y dolor precordial. El nivel de troponinas y otros biomarcadores es significativamente más alto en pacientes en estado crítico y es factor pronóstico de mortalidad21. La incidencia de TV/FV es mayor en pacientes con elevación de troponinas; además del daño miocárdico pueden coexistir otros mecanismos arritmogénicos como hipoxia, inflamación y citotoxicidad directa del virus.
Tormenta de citoquinas inflamatorias
Consiste en una respuesta inflamatoria severa derivada de la liberación exagerada y fulminante de citoquinas que culmina en la falla orgánica múltiple22. El perfil bioquímico predictor de mortalidad es la elevación de ferritina y niveles séricos de interleucina. (IL-6)23. En este escenario es frecuente observar alargamiento del intervalo QT y arritmias ventriculares como torsade de pointes (TdP); el sustrato electrofisiológico es un aumento en la duración del potencial de acción secundario a trastornos en la expresión o funcionamiento de canales iónicos de K+ y Ca++ por liberación excesiva de IL-6, IL-1 y factor de necrosis tumoral (TNFa)24. Existe también evidencia que asocia la liberación de citoquinas proinflamatorias con hiperactividad del sistema simpático, con un efecto mediado por vía central (hipotálamo) y periférica (activación de ganglio estrellado), lo que incrementa riesgo de arritmias ventriculares25.
Arritmias en paciente en estado crítico
El enfermo en estado crítico tiene mayor susceptibilidad a presentar arritmias por las condiciones propias del evento agudo: alteraciones hidroelectrolíticas, sepsis, isquemia miocárdica, falla cardíaca, bradicardia, enfermedad renal, uso concomitante de fármacos como sedantes, analgésicos, antieméticos, antibióticos y aminas vasoactivas. Es importante considerar la concentración plasmática y ajuste de dosis de fármacos concomitantes en el paciente COVID, ya que la incidencia de función hepática anormal puede ser hasta 51% en pacientes que reciben esquemas antivirales26. La combinación de 2 o más fármacos con efecto proarrítmico conocido incrementa el riesgo de prolongar el QT, sin embargo, el riesgo de TdP inducida por fármacos es variable y depende de cada medicamento en particular.
Factores asociados a susceptibilidad individual a desarrollar arritmias cardíacas con el uso de medicamentos
Síndrome de QT largo
El síndrome de QT largo (SQTL) es caracterizado por una grave alteración congénita en la repolarización ventricular traducida por prolongación del intervalo QT y susceptibilidad a desarrollar arritmias ventriculares graves y muerte súbita27. Hoy en día, se reconocen 3 principales genes asociados a la enfermedad: KCNQ1 que codifica el canal que genera la corriente de repolarización lenta Iks; KCNH2 que codifica el canal que genera la corriente rápida de potasio IKr y SCN5A que codifica canal de sodio encargado de la corriente INa. Desde la descripción de la enfermedad se ha reconocido que estos pacientes son particularmente sensibles a medicamentos que afectan la repolarización ventricular y por ende prolongan el intervalo QT. Para mayor información sobre medicamentos de riesgo se puede visitar el sitio: https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/DrugsToAvoidList.pdf
Los tratamientos utilizados para COVID-19 como cloroquina/hidroxicloroquina y azitromicina son parte de esta lista, su administración en el contexto de SQTL puede condicionar graves arritmias ventriculares y muerte súbita, particularmente si se administran juntos, como algunos han propuesto, por lo que su administración en estos casos en particular debe ser extremadamente cautelosa, limitarse a casos intrahospitalarios en donde se puede monitorizar trastornos de ritmo y considerando cuidadosamente el riesgo/beneficio.
QT prolongado inducido por fármacos
La prolongación del intervalo QT inducida por fármacos (diSQTL) es una entidad particular en la que los pacientes son susceptibles a prolongar el intervalo QT con ciertos medicamentos lo que da lugar a arritmias ventriculares graves28,29. Estos pacientes suelen tener un intervalo QTc normal y desarrollan QTc largo sólo cuando son expuestos a medicamentos que afectan la repolarización ventricular. Un tercio de los casos pueden tener una mutación no reconocida previamente30. La susceptibilidad de presentar arritmias se debe a la reserva de repolarización ventricular reducida, misma que puede ser condicionada por diversos polimorfismos en canales iónicos que por sí mismos no generan SQTL congénito. El principal mecanismo de prolongación del intervalo QT es el bloqueo de la corriente de potasio Ikr, aunque otros mecanismos han sido descritos31.
Saturación de las vías de eliminación de fármacos
Es importante considerar que diversos fármacos son metabolizados por las mismas enzimas y su asociación puede dar signos de intoxicación aún a dosis terapéuticas. Cloroquina e hidroxicloroquina son metabolizadas principalmente por el citocromo P450 3A4 codificado por el gen CYP3A4 que es responsable del metabolismo de cerca del 50% de los medicamentos. Otros potentes inhibidores de esta enzima son: diltiazem, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamilo, warfarina, amiodarona, lidocaína y antirretrovirales32. Diversos polimorfismos en el gen CYP3A4 reducen la actividad de la enzima lo que confiere una susceptibilidad individual a los fármacos que son metabolizados por esta vía33. Los casos portadores de estos polimorfismos pueden presentar signos de intoxicación aún utilizando dosis convencionales. Dado que normalmente estos polimorfismos no son diagnosticados con la frecuencia deseada, es importante considerar ajustar la dosis de medicamentos en caso de tener pacientes que reciben múltiples drogas al mismo tiempo, común en el manejo de terapia intensiva y estar atentos a los signos de intoxicación.
Recomendaciones finales del uso de medicamentos en casos COVID-19
Utilizar la menor dosis efectiva, idealmente utilizar sólo un medicamento a la vez, y considerar que la asociación de hidroxicloroquina y azitromicina puede representar un riesgo pues ambos fármacos prolongan el intervalo QT y los estudios en cuanto a la utilidad de esta asociación son muy limitados. Evitar la polifarmacia que pudiera saturar la vía de eliminación de estos medicamentos.
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Idealmente debe realizarse una medición basal del intervalo QT y corregirlo mediante la fórmula de Bazett antes de administrar cloroquina/hidroxicloroquina o Azitromicina.
Los valores deben calcularse en segundos
El intervalo QTc debe medirse también durante el tratamiento. Se considera que un intervalo QTc mayor de 500 ms es de alto riesgo para desarrollar arritmias ventriculares, el fármaco debe suspenderse o reducirse si se obtiene en cualquier momento esta cifra.
Los niveles séricos de potasio y magnesio deben mantenerse en niveles normales para evitar arritmias.
Otros factores como la hipoxemia y acidosis metabólica deben ser corregidos con prontitud pues contribuyen al desarrollo de arritmias ventriculares en el contexto de prolongación del intervalo QT
Evitar proporcionar múltiples medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT (lista en https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/DrugsToAvoidList.pdf)
En pacientes con diagnóstico previo de SQTL, el uso de cloroquina/hidroxicloroquina y/o azitromicina debe ser cuidadosamente evaluado y eventualmente evitado. Su administración, en caso necesario, debe llevarse a cabo en el contexto hospitalario.
