Introducción

La fibrilación auricular (FA)¹-³ representa un importante problema de salud pública; se asocia a mayor mortalidad³-⁸ , tromboembolismo, insuficiencia cardíaca y hospitalizaciones⁹-¹².

Para su manejo debemos definir una estrategia de control de ritmo o de control de frecuencia¹³-¹⁹. El control de ritmo tiene como objetivo principal la mejoría sintomática del paciente, disminuyendo la frecuencia y duración de los episodios de FA²⁰.

En ausencia de cardiopatía estructural, flecainida y dronedarona presentan el mismo grado de recomendación como fármacos antiarrítmicos (FAA) de elección para preservar el ritmo sinusal. Dronedarona también es de primera línea en enfermedad coronaria y en cardiopatía hipertensiva con hipertrofia ventricular izquierda significativa¹², escenarios en los que flecainida está contraindicada²¹.

En la actualidad no existen estudios que comparen la eficacia clínica y el perfil de seguridad entre flecainida y dronedarona, por lo que nos planteamos realizar una comparación formal entre ambos evaluando la eficacia y seguridad en una población no seleccionada de pacientes.

Objetivo

El objetivo principal fue analizar la eficacia y seguridad de dronedarona frente a flecainida cuando ambos fueron prescritos con el objetivo de mantener el ritmo sinusal en pacientes con FA paroxística o persistente. Se analizaron las recurrencias arrítmicas y los efectos adversos totales (leves y graves) para cada uno de los fármacos.

Material y métodos

Población a estudio

Estudio observacional retrospectivo con inclusión consecutiva de todos los pacientes atendidos por FA paroxística o persistente en la Unidad de Cardiología del Hospital Virgen de los Lirios de Alcoy (n = 123), en los que se inició tratamiento con flecainida (n = 71) o dronedarona (n = 52), con la intención de mantener el ritmo sinusal. El periodo de inclusión fue desde octubre de 2010 hasta febrero de 2013. Todos los pacientes se encontraban en ritmo sinusal en el momento de la inclusión. La prescripción de uno u otro fármaco se realizó a criterio de cada facultativo especialista en Cardiología, según las recomendaciones vigentes. La fuente principal de información fue la historia electrónica de nuestra Unidad, en la que se registran todos los datos de la actividad asistencial. En todos los pacientes se realizó un estudio ecocardiográfico completo (Philips IE33 o Philips Hewlett-Packard Sonos 5500).

Criterios de valoración

El criterio de valoración para eficacia fue el tiempo hasta la primera recurrencia de FA detectada. La detección de estas se realizó en visitas programadas y no programadas (visitas a Urgencias y/o hospitalizaciones). El criterio de seguridad evaluado fue el tiempo hasta la aparición de un efecto adverso que obligase a la retirada del FAA o a la reducción de la dosis de mantenimiento.

Seguimiento

El seguimiento clínico fue presencial, se realizó evaluación clínica, electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, y analítica reciente (realizada la semana previa a la cita en consulta), y en ocasiones valoración de Holter ECG de 24 h (a criterio del cardiólogo responsable). La periodicidad de las 3 primeras revisiones se distribuyó como sigue; la primera revisión se realizó aproximadamente entre el mes y los 3 meses de inicio del FAA, la segunda revisión entre los 8 y los 10 meses, y la tercera revisión alrededor del año y medio. Se registró una media de 2.8 revisiones por paciente durante una mediana de seguimiento de 301 días (rango intercuartílico: 92-474).

Análisis estadístico

Las variables continuas se presentaron como media ± desviación estándar o como mediana (rango intercuartílico), según lo apropiado. Las variables discretas se presentaron como porcentajes.

Para analizar la eficacia y seguridad de ambos FAA se realizó un análisis de supervivencia libre de eventos (curvas de Kaplan-Meier) y se compararon las curvas mediante el Peto-Peto test. Se realizó un análisis multivariado mediante modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, ajustado por un índice de propensión con el fin de reducir el sesgo de confusión residual propio de estudios observacionales como este. Para la confección de este último, se realizó una regresión logística multivariante para identificar aquellas variables clínicas asociadas a la prescripción de uno u otro antiarrítmico. Se introdujeron en este modelo de regresión logística todas aquellas variables que presenta- ron un valor de p < 0.25. Las covariables introducidas en el índice de propensión fueron: edad, sexo, diabetes mellitus, tratamiento con anticoagulantes orales, betabloqueantes, calcioantagonistas no dihidropiridínicos, y diuréticos, creatinina, grosor de pared posterior del ventrículo izquierdo, hipertrofia ventricular izquierda por ecocardiografía y elec- ción como primera opción terapéutica. El estadístico C del modelo fue de 0.862, lo que demuestra una excelente capacidad discriminativa.

Se consideró la existencia de asociación estadísticamente significativa cuando se obtuvieron niveles de significación iguales o superiores al 95% (p ≤ 0.05 de dos colas). Para los análisis se utilizaron los paquetes estadísticos SPSS 18 y STATA 14.

Resultados

Características basales de acuerdo con el tipo de antiarrítmico

Las características basales de acuerdo con el tipo de anti- arrítmico prescrito se exponen en la tabla adjunta (tabla 1). Se incluyeron pacientes con FA paroxística (76.4%) y FA persistente (23.6%). Se realizó cardioversión eléctrica en un 7.3% de los pacientes, y en un 16.3% cardioversión farmacológica. En general, la población tratada con dronedarona presentaba mayor edad (32.7% de mayores de 75 años frente a un 13% en el grupo de flecainida) (p < 0.01) y mayor prevalencia de cardiopatía estructural (un 9.6% de los pacientes tenían miocardiopatía hipertrófica y hasta un 21% presentaban hipertrofia ventricular izquierda significativa en el grupo de dronedarona). Los betabloqueantes fueron los más utilizados en el grupo de flecainida (hasta en un 52%). Cabe destacar que flecainida se pautó como fármaco de primera elección en la mayoría de los pacientes (79.7%), sin embargo, dronedarona se pautó tan solo en un 42% de los casos como primera opción (p < 0.001). Dentro de los pacientes tratados con flecainida hubo 14 (20%) en los que se pautó dicho fármaco tras el fracaso de otros anti- arrítmicos, 2 de ellos habían sido tratados con propafenona previamente, uno con dronedarona y 11 con amiodarona. En el grupo de dronedarona hubo 30 pacientes (58%) que llevaron otro antiarrítmico distinto previamente, flecainida en 5 pacientes y amiodarona en 25. No se encontraron diferencias en el resto de características basales en las 2 poblaciones.

Análisis de eficacia

Durante el seguimiento se registraron 36 recurrencias (26 en el grupo de flecainida 36.6% y 10 en el grupo de dronedarona 21%, p = 0.036). Dronedarona mostró una tendencia a mayor tiempo de mantenimiento en ritmo sinusal al realizar el análisis de supervivencia mediante curvas de Kaplan- Meier (Peto-Peto p test = 0.073) (fig. 1).

Los resultados fueron similares cuando se evaluaron únicamente las recurrencias sintomáticas: se registraron en 22 (31%) en el grupo de flecainida y en 9 (17.3%) en el grupo de dronedarona (p = 0.08).

En el análisis multivariante de eficacia y seguridad, ajustado por el índice de propensión, dronedarona mostró una reducción del riesgo de recurrencias, aunque dichas diferencias no llegaron a ser estadísticamente significativas (HR: 0.53, IC 95%: 0.20-1.44, p = 0.221).

Análisis de seguridad

Durante el seguimiento se registraron 8 (15.38%) efectos secundarios en el grupo de dronedarona (tabla 2), la mayoría de ellos fueron gastrointestinales (3) y tan solo hubo un efecto secundario considerado como grave que consistió en bradicardia sinusal sintomática que obligó a la retirada del fármaco.

En cuanto a la flecainida, hubo 12 (16.9%) efectos secundarios, de los cuales 6 fueron graves y consistieron en una taquicardia ventricular, 3 bradicardias sinusales sintomáticas y 2 pacientes con disfunción ventricular izquierda, uno de ellos con ensanchamiento significativo de QRS, precisando en ambos casos ingreso hospitalario.

Cuando se comparó el perfil de eficacia entre ambos fármacos se observó que dronedarona presentaba un riesgo de

Figura 1: Análisis de supervivencia de tiempo hasta recurrencia en fibrilación auricular con flecainida y dronedarona (n = 123). 

efectos secundarios comparable al de la flecainida, como se muestra en las curvas de Kaplan-Meier (fig. 2). En el análisis multivariante de seguridad, dronedarona experimentó un perfil de seguridad comparable al de la flecainida (HR: 0.68, IC 95%: 0.18-2.53, p = 0.566).

Efecto de dosis plenas

Dentro del grupo de pacientes tratados con flecainida, tan solo un 25% de los pacientes (n = 21) se encontraban a dosis plenas (considerando como tal la administración de 100 mg cada 12 h), el resto presentaba una dosis de mantenimiento

Figura 2: Análisis de supervivencia de tiempo hasta aparición de efectos secundarios con flecainida y dronedarona (n = 123). 

de 50 mg cada 12 h. Sin embargo, la mayoría de los pacientes tratados con dronedarona (94%, n = 49) seguía tratamiento con las dosis recomendadas (400 mg cada 12 h) (p < 0.01). Las características basales de la población tratada con dosis plenas se muestran en la tabla 3.

En un análisis de sensibilidad, incluyendo aquellos que tomaban dosis plenas, observamos similar eficacia y seguridad de ambos FAA (fig. 3).

Discusión

En la actualidad hay datos limitados que evalúen la eficacia y seguridad de flecainida frente a dronedarona, y no se han publicado resultados de estudios controlados en los que se comparen de forma directa²².

En la revisión sistemática más reciente de ensayos que estudian el uso de FAA para mantenimiento de ritmo sinusal, realizada en 2015 por el grupo de Lafuente-Lafuente et al.²³, se concluye que existe una evidencia adecuada con respecto a eficacia y seguridad con todos los FAA incluidos en el estudio, siendo flecainida el FAA con menor evidencia; solo se identificaron 5 estudios con pocos pacientes, que- dando patente la necesidad de estudios más largos con este FAA para definir su eficacia y seguridad a largo plazo. Los resultados en cuanto a seguridad son consistentes con nuestro estudio, puesto que dronedarona demuestra ser el FAA con menos efectos secundarios y menor riesgo proarrítmico. En 2015 se ha publicado un estudio con un diseño similar al nuestro²⁴, con inclusión consecutiva de los pacientes asistidos por FA paroxística o persistente en 2 hospitales de Turín durante un periodo de inclusión que se solapa prácticamente con el de nuestro estudio (de septiembre de 2010 a febrero de 2013) y un seguimiento medio de 19 meses, en el que se comparan 95 pacientes tratados con dronedarona frente a 128 tratados con otros FAA (71 siguen tratamiento con fármacos Ic). El criterio principal de valoración es similar al de nuestro estudio, sin encontrar diferencias significativas entre dronedarona y FAA Ic en cuanto a recurrencias de FA (37.9 y 39%, respectivamente) ni en el tiempo hasta recaída en FA (p = 0.743). Las recurrencias en la población tratada con dronedarona son mayores que en nuestro estudio, sin embargo, los pacientes tratados con dronedarona

Figura 3: Análisis de los pacientes con tratamiento antiarrítmico a dosis máximas (n = 70). A la izquierda, análisis de supervivencia de tiempo hasta recurrencia en fibrilación auricular con flecainida y dronedarona. A la derecha, análisis de supervivencia de tiempo hasta aparición de efectos secundarios con flecainida y dronedarona. 

presentaban en este estudio un perfil claramente más des- favorable que los del nuestro (edad media de 71 años, presentando hasta un 90.5% de los pacientes cardiopatía estructural y hasta un 44% cardiopatía isquémica). No hubo ningún caso de hepatotoxicidad, ni proarritmogenia con dronedarona a pesar de ser una población añosa y con alta prevalencia de cardiopatía. Por tanto, los datos son consistentes con nuestro estudio puesto que se concluye que dronedarona es al menos tan eficaz como los fármacos Ic, con la ventaja añadida de que puede utilizarse con seguridad en pacientes de edad avanzada y ciertas cardiopatías como la enfermedad coronaria y la hipertrofia ventricular izquierda significativa.

En nuestro estudio, dronedarona resulta al menos tan eficaz y segura como flecainida a pesar de pautarse en pacientes con peor perfil clínico y tras el fracaso de uno o varios regímenes antiarrítmicos en más de la mitad de los pacientes (60%), mientras que en los pacientes tratados con flecainida esta se prescribía como FAA de primera elección en la mayoría (80%); este hecho puede explicarse por ser la dronedarona un FAA de reciente comercialización al inicio de nuestro estudio, por lo que los cardiólogos de la Unidad lo pautaban cuando habían probado otros fármacos con los que ya tenían experiencia.

Los resultados de nuestro estudio en términos de seguridad son concordantes con la evidencia derivada de los ensayos clínicos realizados con dronedarona, así como con los registros, puesto que no se detectó ningún caso de hepatopatía, ni de elevación significativa de creatinina durante el seguimiento. Al igual que en estos trabajos, los efectos secundarios más frecuentes según nuestra experiencia fueron de origen gastrointestinal. Así mismo, en consonancia con el resto de trabajos también ha demostrado ser un fármaco poco proarritmogénico.

La evaluación de la seguridad de dronedarona en pacientes con FA se analiza en 5 estudios controlados con placebo²⁵-²⁹, con un total de 6,285 pacientes aleatorizados (de los cuales más de 3,000 fueron tratados con dronedarona). También disponemos de datos que avalan la seguridad de dronedarona derivados del estudio DIONYSOS³⁰, el único en el que se compara dronedarona frente a otro FAA, en este caso amiodarona, con alrededor de un 20% menos de eventos adversos en el grupo de dronedarona. Por el contrario, el principal motivo de intolerancia a dicho FAA fueron los eventos gastrointestinales, al igual que en el resto de los estudios y en nuestro trabajo.

La evidencia que respalda la utilización de flecainida es muy limitada, con un número escaso de pacientes; queda patente la necesidad de realizar estudios con mayor tamaño muestral que evalúen la eficacia y seguridad del fármaco. Sin embargo, dronedarona es el FAA más estudiado y en el que más ensayos clínicos se han llevado a cabo, incluyendo un número de pacientes muy superior a los estudios realizados con otros FAA.

Nuestro estudio presenta las limitaciones inherentes al diseño de un estudio observacional retrospectivo, sin embargo, constituye un fiel reflejo de la práctica clínica habitual, con una inclusión de pacientes consecutivos no seleccionados. Debido al tamaño muestral, posible- mente no se dispone de la potencia estadística suficiente para detectar diferencias significativas en algunos eventos (error tipo II). Además, cabe destacar que el periodo de seguimiento es breve, disponiendo de datos limitados para extraer conclusiones a partir del año y medio de seguimiento, si bien los 2 casos de hepatotoxicidad grave, que es el efecto secundario más temido con el uso de dronedarona, han sido reportados en los primeros 6 meses. Otra limitación de nuestro estudio es el uso de flecainida a dosis plenas tan solo en un 25% de los pacientes, sin embargo, los pacientes con dronedarona seguían tra- tamiento a dosis plenas en su mayoría. En el análisis de sensibilidad incluyendo los pacientes que seguían dosis óptimas tampoco encontramos diferencias en eficacia y seguridad entre ambos FAA. La utilización de flecainida a dosis subóptimas en la mayoría de los pacientes se puede atribuir a que los cardiólogos de la Unidad perciban que el fármaco utilizado a las dosis recomendadas entraña un riesgo potencial, sin embargo, no encontramos diferencias en seguridad en función de la dosis de mantenimiento de flecainida.

En nuestro trabajo el número de recurrencias es bajo en comparación con otros estudios; esto es debido al tipo de seguimiento realizado en nuestros pacientes, ya que es más laxo que en estudios prospectivos protocolizados en los cuales es más fácil detectar recurrencias sin repercusión clínica. Sin embargo, la finalidad de un FAA es reducir las recurrencias sintomáticas.

A la luz de los resultados de este trabajo, postulamos que dronedarona es un fármaco eficaz y seguro para el mantenimiento de ritmo sinusal, dentro de la eficacia moderada de los FAA, siempre que se seleccionen correctamente los pacientes en los que esté indicado. La evidencia que respalda esta afirmación es superior a la que respalda el uso de flecainida. Sin embargo, en la actualidad se sigue prescribiendo más este último, quizá por la alarma suscitada por la probable hepatotoxicidad de la dronedarona o quizá por ser la flecainida un fármaco más antiguo y por tanto con mayor experiencia de uso.

Conclusiones

Según nuestra experiencia, dronedarona ha resultado al menos tan eficaz y segura como flecainida, pesar de tratarse de una población con un perfil clínico más desfavorable y de pautarse, en la mayoría de los casos, tras el fracaso de uno o varios regímenes antiarrítmicos.