Investigación

 

Estudio teórico de la reactividad química de 1,2,7-trimetil-6-(4- R-fenil)-1,6-dihidropirrolo[2,3-e]indoles frente a electrófilos

 

Guillermo Ramírez-Galicia, Manuel F. Rubio* y Roberto Martínez

 

Instituto de Química, UNAM. Circuito Exterior, Ciudad Universitaria, Coyoacán, 04510 Tel.: 56-224472, Fax: 56-162217. e-mail: mf@iris97.iquim.unam.mx

 

Recibido el 19 de enero del 2000.
Aceptado el 2 de marzo del 2000.

 

Resumen

Se efectuaron cálculos AM1 con el fin de determinar la reactividad de una serie de dihidropirroloindoles en condiciones de sustitución electrofílica aromática. Se proponen dos modelos matemáticos para determinar la reactividad nucleofílica de acuerdo a las características de los orbitales moleculares ocupados (HOMO y HOMO-1) calculados. Utilizando estos modelos se cuantificó la probabilidad de sustitución electrofílica aromática en medio neutro y en medio ácido. Se propone que en condiciones de nitración, la sustitución electrofílica aromática se llevará a cabo principalmente en la posición 8 de las moléculas en estudio.

Palabras clave: Método semiempírico AM1, orbitales moleculares ocupados, sustitución electrofílica aromática, reactividad nucleofílica, nitración.

 

Abstract

Studies of AM1 calculations of a complete series of dihy dropyrroloindols under electrophilic aromatic substitution conditions were determined to clarify their reactivity. Also in order to determine their nulcleophilical reactivity two mathematical models, which involve the calculated occupied molecular orbitals (HOMO and HOMO-1) were proposed. The probability of electrophilic aromatic substitution under acid and neutral mediums the electrophilic aromatic substitution of these molecules will be the position number 8.

Keywords: AM1 semiempirical method, occupied molecular orbitals, electrophilic aromatic substitution, nucleophilic reactivity, nitration.

 

Dedicado a la memoria del Dr. Raúl Cetina Rosado

 

Introducción

Los estudios experimentales para conocer la reactividad química de compuestos orgánicos se llevan a cabo normalmente a través de una serie de reacciones. Si bien los productos de reacción que se obtienen de estos experimentos se pueden predecir de acuerdo a los antecedentes que se tengan, siempre es deseable contar con más elementos de juicio.

La química computacional es una herramienta que también ayuda a predecir cuáles serán los posibles productos de una reacción. Los cálculos semiempíricos de orbitales moleculares son una herramienta importante en este tipo de estudios [1].

La sustitución electrofílica aromática ha sido estudiada de manera teórica y se han propuesto diferentes métodos para determinar la reactividad química de los substratos frente a electrófilos (principalmente en la nitración). El resultado de tales estudios indican que la energía de resonancia [2] es determinante en la proporción de productos que se obtienen [3]. Un ejemplo es la nitración de una serie de imidazo[1,2-a] pirazinas cuyos rendimientos han sido correlacionados con la energía del HOMO [4].

Sin embargo, en los diferentes métodos para determinar qué sitios son los más susceptibles de reaccionar, no se ha generalizado el análisis de los orbitales moleculares internos como índice de reactividad [2-4]. En el presente trabajo pro ponemos una forma diferente para determinar los sitios reac tivos de una serie de dihidropirroloindoles frente a posibles electrófilos.

 

Resultados y discusión

Método de cálculo

Las geometrías de cada uno de los 1,2,7-trimetil-6-(4-R-fenil)-1,6-dihidro pirrolo[2,3-e]indoles (PINDOs) fueron construidas mediante el paquete SPARTAN 4.0.2 [5], posteriormente se optimizaron utilizando el método semiempírico AM1 [6]. La visualización de los orbitales moleculares se obtuvieron con el paquete SPARTAN 4.0.2.

El análisis de poblaciones electrónicas y de las energías de los orbitales moleculares ocupados (HOMO) y algunos de sus vecinos (HOMO-n) permitió determinar los sitios reac tivos con mayor probabilidad de sustitución electrofílica aromática, así como el cálculo de las contribuciones π en estos orbitales y el uso de la ley de distribución de Boltzmann en la sustitución electrofílica de las moléculas en estudio.

El estudio se realizó de acuerdo a las siguientes etapas:

1. El cálculo de las contribuciones π en los orbitales moleculares ocupados.

2. El cálculo de la distribución de Boltzmann, a 25°C, entre los diferentes niveles energéticos de los orbitales moleculares, para encontrar la probabilidad de participación de cada uno de ellos.

3. La combinación lineal de los parámetros anteriores.

4. El cálculo de las probabilidades de reactividad nucleofílica.

Considerando la deslocalización de los pares de electrones no compartidos de los átomos de nitrógeno, los sitios más probables para la sustitución electrofílica aromática en los PINDOs serían los carbonos C₃, C₄, C₅, C₈ del heterociclo y los carbonos del anillo aromático unido a N₆ (Fig. 1).

El análisis de las poblaciones electrónicas de Mulliken sobre estos sitios reactivos indica que los carbonos C₃, C₅ y C₈ son los mas favorecidos para la sustitución electrofílica aromática (Tabla 1). Sin embargo no existe una diferenciación clara de reactividad entre estos tres centros, es decir los tres sitios presentan la misma probabilidad de sustitución por lo que la sustitución electrofílica aromática no está sujeta por control de carga.

La energía del HOMO para cada uno de los PINDOs se encuentran en el intervalo de -7.76017 a -7.90868 eV (Tabla 2). Al comparar estos valores de energías con los informados por O. Vitse en otro sistema heterociclico [4], se esperarían rendimientos por arriba del 70% en la sustitución electrofíli ca para los PINDOs. Al analizar las energías de otros or bitales moleculares internos (en especial el HOMO-1) se encuentra que el intervalo de energía es de -7.77702 a -7.94343 eV (Tabla 2), que sugieren también rendimientos por arriba del 70% en la sustitución electrofílica para los PINDOs.

En publicaciones recientes, el análisis de los orbitales mo leculares tanto internos como externos utilizando del método semiempírico AM1 han permitido entender de mejor manera la reactividad de diferentes sistemas químicos [7-11], por lo que el análisis del HOMO-1 debe considerarse de gran importancia.

La diferencia de energía entre HOMO y HOMO-1 pro pone la participación del HOMO-1 en los cinco PINDOs principalmente en el PINDO 4 (Tabla 2); es decir, los elec trones de estos dos orbitales moleculares tienen probabilidad de ser donados en la reacción de sustitución electrofílica aromática.

Las principales contribuciones ϖ en el HOMO y en el HOMO-1 se encuentran en la región dihidropirroloindol (Fig. 2). Sin embargo, en el carbono C₄ en el HOMO-1 no presenta una contribución importante, lo que sugiere que este carbono presenta una menor probabilidad de llevar a cabo la sustitución electrofílica aromática.

Tomando en cuenta exclusivamente al HOMO como el orbital molecular reactivo [12], la adición del electrófilo será en los carbonos C₃, C₄, C₅ y C₈ (Tabla 3), siendo C₄ el carbono con mayor probabilidad de adición en los PINDOs (alrededor del 35%) con excepción del PINDO4 (R=OMe) la cual se presenta en C₅.

Sin embargo, si consideramos al HOMO-1 como un orbital molecular que puede contribuir en la probabilidad de sustitución electrofílica, estos resultados estarían incompletos, por lo que proponemos la siguiente manera de calcular la reactividad nucleofílica para los PINDOs incluyendo a los orbitales moleculares internos.

en donde

RN_k es la reactividad nucleofílica del sitio k-ésimo en la molécula en estudio.

n_j es la población calculada para cada j-ésimo Orbital Molecular Ocupado (OMO) de acuerdo a su energía calculada de acuerdo con la Ley de Distribución de Boltzmann.

c_ij² es el cuadrado del coeficiente del orbital atómico (OA) en el OM j-ésimo en el sitio k-ésimo de interés.

%RN_k es el porcentaje de la reactividad nucleofílica.

En nuestro caso, sólo se toman en cuenta a los orbitales moleculares HOMO y HOMO-1, es decir el termino RN_k está constituido por dos términos. Esta consideración se debe ya que la diferencia de energías entre el HOMO y cualquier otro orbital molecular interno (HOMO-n) es muy positiva y, en consecuencia, los terminos n_j obtenidos a partir de la ley de distribución de Boltzmann para estas diferencias de energía tienden a cero.

El cálculo del porcentaje de reactividad nucleofílica (RN) de acuerdo a la propuesta anterior mantiene las tendencias a las adiciones en los 4 sitios (Tabla 3). Sin embargo se incre mentan los porcentajes de RN en aquellos carbonos que pre sentaban porcentajes menores para cuando sólo se tomaba al HOMO como el orbital molecular reactivo. El caso más claro es C₃ del PINDO 4 que aumenta de 8.96 a 19.29 % RN.

Considerando que la nitración es una de las principales reacciones de sustitución electrofílica aromática que se real zan y que existen diferentes condiciones de reacción para lle varla a cabo [13], siendo la más común la que se realiza en medio ácido [14], se propone (de acuerdo a estas condiciones de reacción) que la protonación de los dos nitrógenos (N₁ y N₆) es importante es el estudio de reactividad para los PINDOs.

El análisis de contribuciones en el HOMO indica que sólo N₁ es el único nitrógeno que se protona en los tres primeros PINDOs, mientras que habría mezcla en la protonación de N₁ y N₆ en los dos restantes (Tabla 4). Resultados semejantes ocurren al analizar solo al HOMO-1, pero invirtiéndose el si tio de protonación (Tabla 4). El resultado del análisis de los orbitales moleculares ocupados es la protonación de los nitrógenos en proporciones alrededor del 50 % (Tabla 5).

Al utilizar la propuesta de %RN para la protonación de los nitrógenos, se encuentra una relación de 3:1 a la protonación del N₁ sobre el N₆ (Tabla 5) con excepción de los últimos dos PINDOs.

Otra manera de obtener la relación de estabilidad de la protonación de los nitrógenos, es a partir del cálculo la energía de formación de los cationes. De ésta diferencia de energía, obteniéndose que la distribución de población para la protonación en los nitrógenos favorece mas cuando se realiza en N₁ que en N₆, manteniéndose las tendencias encontradas a partir de la propuesta de %RN (Tabla 5).

Los cambios en la estructura electrónica para los tres primeros PINDOs protonados son: a) cuando la protonación es en N₁ se pierden las contribuciónes ϖ de los carbonos C₂ y C₃, distribuyéndose principalmente en C₈; y b) cuando la protonación es en N₆, se pierde la contribución ϖ en C₈ aumentando en C₃ (Fig. 3).

El cálculo de las contribuciones ϖ para los cationes se realiza exclusivamente en el HOMO ya que el HOMO-1 se encuentra muy alejado energéticamente del HOMO (Tabla 6). En este caso, la propuesta de RN se modifica a:

en donde

n_J es la población calculada para la j-ésima especie (en este caso, los cationes).

c2i(HOMO-n) es el cuadrado del coeficiente del orbital atómico (OA) en el HOMO-n en el sitio k-ésimo de interés (en este caso, en el HOMO).

El %RN se calcula de la misma manera.

El %RN calculado con esta nueva variante predice al C₈ como el sitio preferente para la sustitución electrofílica en medio ácido en los tres primeros PINDOs (Tabla 7). Sin embargo para los restantes, la distribución electrónica en el HOMO es diferente: a) cuando se realiza la protonación en N₁, se pierden la mayoría de las contribuciones ϖ en los anillos del dihidropi rroloindol y aumentan en importancia las contribuciones en el fenilo; y b) cuando la protonación es en N₆ la distribución ϖ es la misma que en los casos anteriores.

Para el PINDO 4 el producto principal se predice en la posición C₃ y C₅, mientras que en para el PINDO5 es en el C₈ pero en menor proporción que las obtenidas para los PINDOs 1, 2 y 3 (Tabla 7).

 

Conclusiones

Se estableció la participación del HOMO-1 como correspon sable del carácter nucleofílico de las moléculas estudiadas a dos niveles: a) en la sustitución electrofílica aromática, y b) en la protonación de los nitrógenos. Este efecto se observa mejor en la protonación de los nitrógenos (condiciones de nitración).

La incorporación de los orbitales moleculares ocupados (HOMO-n), en este caso el HOMO-1, en el cálculo de la reac tividad nucleofílica (RN) pone de manifiesto que es necesario tomar en cuenta no sólo al HOMO para este tipo de análisis.

Se establecieron dos formas para calcular la reactividad nucleofílica (RN): a) cuando se tiene una sola especie con la energía de los orbitales moleculares de interés muy cercana, y b) para cuando se tienen diferentes especies y un solo orbital molecular de interés, éstas dependen de las especies calculadas. Se cuantificó la sustitución electrofílica en medios neutros y ácidos por medio de los dos modelos anteriormente mencionados.

Se propone que la nitración de los dihidropirroloindol (en medio ácido) se realizará principalmente en la posición C₈ en la mayoría de los dihidropirroloindoles estudiados. Se espera comparar estos resultados con los resultados experimentales.

 

Agradecimientos

Guillermo Ramírez-Galicia agradece a la DGEP-UNAM por el apoyo financiero otorgado durante la realización del presente trabajo.

 

Referencias

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3. Lai, Y. H.; Chen, P.; Dingle, T. W. J. Org. Chem. 1997, 62, 916-924.         [ Links ]

4. Vitse, O.; Bonnet, P. A.; Bompart, J.; Viols, M.; Subra, G.; Chapat, J. P. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 701-707.         [ Links ]

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