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ANTECEDENTES
La inseminación intrauterina es un procedimiento de primera línea en el tratamiento de parejas infértiles afectadas por alteraciones leves en el factor masculino, anovulación, endometriosis mínima y leve e infertilidad de causa no determinada.1,2
La tasa de embarazo con esta técnica va de 5 a 19%. La Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología la reporta en 12.4% por ciclo.3 La variación reportada en estas tasas de inseminación intrauterina se debe a: edad de la mujer, causa de la infertilidad, número y tamaño de los folículos, protocolo aplicado y uso de antagonistas de GnRH.2,3,4
La tasa de embarazo por inseminación intrauterina reportada en el Instituto Nacional de Perinatología es de 21.7% por paciente y 13% por ciclo.5,6
La edad de la paciente es una de las principales variables asociadas con el éxito de la inseminación intrauterina; la tasa de embarazo y nacido vivo disminuye conforme aumenta la edad de la mujer de 17.6 y 13%, respectivamente en menores de 30 años a 5.4 y 3% en mujeres mayores de 40 años.3,6,7
Se han demostrado mayores tasas de embarazo en ciclos de estimulación ovárica con inseminación intrauterina que con inseminación intrauterina en ciclo natural y uso de citrato de clomifeno.5 Se reportan tasas de nacidos vivos de 14.3% con gonadotropinas en comparación con 9.4% con citrato de clomifeno.8
Otras variables asociadas con el éxito de esta técnica son el número y tamaño de los folículos maduros logrados con la estimulación ovárica. El número de folículos maduros conseguido el día de la administración de la gonadotropina coriónica humana incrementa la posibilidad de embarazo, con tasa de 2% con desarrollo monofolicular versus 15% con dos o más folículos.1,5 El tamaño de los folículos maduros varía según diferentes autores, considerando algunos de ellos aumento de la tasa de embarazo con 2 o más folículos mayores de 12, 14 y hasta 18 mm;8,9 la mayoría considera maduros a los folículos que miden más de 16 mm.
Una de las desventajas reportadas con la estimulación ovárica más inseminación intrauterina en ciclos con desarrollo de más de un folículo es el incremento de la tasa de embarazo múltiple; sin embargo, con desarrollo de 2 o 3 folículos maduros no existe incremento importante de éstas, pero sí aumenta significativamente la tasa de embarazo clínico en 5, 8 y 8% con 2, 3 y 4 folículos, respectivamente, en comparación con el desarrollo monofolicular.1,9
El desarrollo multifolicular debe ser un objetivo en ciclos de inseminación intrauterina, y lo ideal es el desarrollo de 2 a 3 folículos maduros, lo que incrementa la tasa de embarazo clínico sin elevar significativamente la tasa de embarazo múltiple.8,9
La tasa de embarazo en ciclos de estimulación ovárica más inseminación intrauterina es baja en la mayoría de los reportes bibliográficos. Uno de los factores asociados es la incidencia de luteinización prematura. Varios autores proponen el uso de antagonistas de GnRH en ciclos de inseminación intrauterina con resultados variables en las tasas de embarazo.10 Su indicación puede permitir el desarrollo de más de un folículo maduro sin riesgo de luteinización prematura, lo que podría asociarse con mejores tasas de embarazo en ciclos con desarrollo de más de un folículo maduro.11,12
El objetivo del estudio es conocer la tasa de embarazo clínico en el primer ciclo de inseminación intrauterina en pacientes estimuladas con gonadotropinas según la cantidad de folículos maduros desarrollados y la edad, así como la influencia de los antagonistas de GnRH en su desarrollo y en la tasa de embarazo.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio analítico y retrospectivo efectuado para evaluar el primer ciclo de inseminación intrauterina en las pacientes atendidas en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes entre enero de 2015 y diciembre de 2016, con diferentes protocolos de gonadotropinas. Todas las pacientes recibieron estimulación ovárica con diferentes tipos de gonadotropinas, según el criterio del médico tratante, con base, principalmente, en la edad de la paciente, IMC y el antecedente de un ciclo tratado con FSHr sin respuesta adecuada.
Los protocolos aplicados para la estimulación fueron: FSH recombinante (FSHr) (Gonal-F; Merck-Serono, Bari, Italia), menotropinas (hMG) (Merapur, Ferring SAS Kiel, Alemania) o la combinación de ambas. Las gonadotropinas se administraron en diferentes dosis de inicio de acuerdo con las características demográficas y al conteo de folículos antrales el día 2 del ciclo menstrual.
El protocolo más utilizado fue el de 75 UI de gonadotropinas (FSHr o hMG), que se inició el día 3 del ciclo, ajustándose la dosis en 37.5 o 75 UI según el seguimiento folicular a partir del quinto día de estimulación ovárica.
En algunas pacientes se indicó un antagonista de GnRH a dosis de 0.25 mg al día, a criterio del médico tratante (Cetrotide, Merck-Serono, Halle, Alemania), en protocolo flexible cuando el folículo dominante tenía un diámetro promedio de 14 mm. La gonadotropina coriónica humana (Ovidrel, Merck-Serono, Bari, Italia) se indicó al observar, al menos, uno o más folículos con diámetro promedio mayor de 16 mm.
La inseminación se llevó a cabo 34 a 36 horas después de la administración de la gonadotropina coriónica humana. Para la inseminación se utilizó un catéter de Cook, que se introdujo en la cavidad uterina bajo guía ultrasonográfica y el semen se depositó, aproximadamente, a 10 mm del fondo uterino.
Al semen inseminado se le efectuó capacitación espermática con técnica de gradiente de densidad 90-50% (isolate), que consiste en diluir el eyaculado en HTF-hepes (Human Tubal Factor), centrifugarlo a 1800 rpm cada 10 minutos, extraer el sobrenadante y suspenderlo en medio HTF-hepes al 10%, centrifugarlo a 1800 rpm cada 3 minutos, extraer el sobrenadante, resuspenderlo en 0.5 mL de HTF-hepes, revalorar la muestra según los parámetros de OMS 2010 y constituir el volumen.
A todas las pacientes se les indicó soporte de fase lútea con 200 mg de progesterona vaginal (Geslutin, Asofarma, Saint Petersburg, Florida, EUA) cada 8 horas. En caso de no menstruar dos semanas después de la inseminación se realizó la prueba de embarazo, de ser positiva se continuó con progesterona a la misma dosis y se citó dos semanas después para valorar el saco gestacional y dos semanas después para corroborar la existencia de embrión, con frecuencia cardiaca, en cuyo caso se diagnosticó embarazo clínico y se envió al servicio de Obstetricia.
Los resultados se muestran como media ± desviación estándar o como porcentaje. Los datos cualitativos se compararon con Χ2 y los cuantitativos con t de Student, un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. El programa utilizado fue Stata versión 12.
RESULTADOS
Se estudiaron 171 pacientes en su primer ciclo de estimulación ovárica con inseminación intrauterina, con edad promedio de 32.7 ± 3.42 años. El 35.1% (n = 61) eran mayores de 35 años. La frecuencia de infertilidad primaria fue de 64.3% (n = 110) y 69% (n = 118) tenía más de tres años de infertilidad. El IMC promedio fue de 24.8 ± 3.15; 50.3% (n=86) estaban en el parámetro de normalidad y 44.4% (n = 76) en sobrepeso. Cuadro 1
La causa de la infertilidad más frecuente fue de origen mixto (58.5%) seguido de causas endócrino-ováricas (22.2%). Cuadro 2
Por lo que se refiere a las características demográficas por grupo de edad no se encontró diferencia significativa en ninguna de las variables. Cuadro 3
El protocolo más utilizado fue FSHr o hMG con antagonista de GnRH (79.5%). Cuadro 4
En 90% de las pacientes el periodo de estimulación fue menor de 10 días y 59.7% desarrolló 7-15 folículos totales y no hubo diferencias significativas entre el protocolo utilizado y el número de folículos totales desarrollados (p > 0.05). Cuadro 5
Al analizar los resultados de la estimulación ovárica por grupo de edad, no se encontraron diferencias significativas en el número de folículos totales, folículos maduros y grosor endometrial. Ninguna paciente desarrolló más de cinco folículos maduros, el promedio fue de 2 a 3 folículos maduros (51.6%) y solo uno 36.3%. Respecto de la relación entre días de estimulación y edad, ninguna paciente menor de 35 años requirió más de 10 días de estimulación en comparación con 18 pacientes en el grupo de mayores de 35 años. En la población general la tasa de embarazo clínico fue de 25.7% (n = 44), mientras que la tasa de embarazo en curso fue de 17.5%. Cuadro 5
El número de folículos maduros desarrollados mostró relación proporcional con la tasa de embarazo; es decir, las mujeres que consiguieron el embarazo tuvieron un promedio significativamente mayor de folículos maduros en comparación con las no embarazadas (p = 0.05). Figura 1 , Cuadro 6
La tasa de embarazo clínico por grupo de edad no mostró diferencia significativa según el número de folículos maduros desarrollados. Cuadro 7
Debido a la poca cantidad (n = 35) de pacientes que se estimularon con gonadotropinas con antagonista, para fines estadísticos éstas se agruparon para compararlas con las pacientes que recibieron antagonista (n = 136).
Por lo que se refiere a la tasa de embarazo clínico y en curso, al clasificar a las pacientes por grupo de edad y tipo de protocolo, sin tener en cuenta el número de folículos maduros desarrollados, no se encontró diferencia significativa en la tasa de embarazo clínico y en curso. Cuadro 8
Por último, al clasificar a las pacientes por tasa de embarazo clínico y en curso por grupo de edad y uso de antagonista y según el número de folículos maduros desarrollados tampoco se encontró diferencia significativa. Cuadro 9
DISCUSIÓN
El objetivo de este estudio fue valorar la relación entre ciclos de inseminación intrauterina estimulados con gonadotropinas con el número de folículos maduros desarrollados y la tasa de embarazo clínico y en curso. Además, analizar la relación de estas tasas de embarazo según dos grupos de edad y la indicación de antagonista de GnRH.
Con base en las características demográficas de la población, por grupo de edad, se observó una distribución homogénea.
Si bien la población de estudio no fue estimulada con el mismo protocolo, esto no parece haber influido en el resultado de la estimulación ovárica ni en las tasas de embarazo, de acuerdo con lo reportado por otros autores.1,2 Sin embargo, se observó menor duración de la estimulación en pacientes menores de 35 años, ninguna de ellas requirió más de 10 días de estimulación.
En nuestro estudio, la tasa de embarazo clínico y en curso fue mayor que la reportada en estudios previos de nuestra institución; esto podría considerarse un reflejo de lo observado en la población mexicana,5 porque concuerda con la amplia variación descrita en la bibliografía.3
Entre los factores pronóstico del éxito en tasas de embarazo, según diferentes publicaciones, está la edad de la mujer, la cantidad de folículos maduros desarrollados y de inseminaciones por ciclo y uso de antagonista de GnRH, entre otros.3,4,9 En nuestro estudio, aunque la tasa de embarazo en mujeres menores de 35 años fue ligeramente superior, no se demostró una diferencia significativa entre los dos grupos de edad comparados, lo que quizá pueda deberse al tamaño de la muestra, pues solo 4.6% de las pacientes incluidas en el estudio tenía más de 38 años, que es el punto de corte donde casi todos los estudios refieren disminución de la tasa de éxito en inseminación intrauterina.1,2,3
Por lo que se refiere al número de folículos maduros desarrollados, nuestro estudio concuerda con otros publicados 1,3 al demostrar una relación proporcional entre el número éstos y la tasa de embarazo clínico.
En ciclos de inseminación intrauterina estimulados con gonadotropinas, algunos estudios reportan mayor tasa de embarazo conforme aumentan los folículos maduros al final de la estimulación: hasta cuatro folículos, sin aumentar significativamente el embarazo múltiple.12 Otros autores han observado que este incremento en las tasas de embarazo es por la asociación de un antagonista de GnRH, que permite mayor laxitud en la indicación de gonadotropinas, que implica el desarrollo de mayor número de folículos maduros sin pensar en la aparición del pico prematuro de hormona luteinizante que llevaría a la luteinización prematura. Quizá esto sea uno de los frenos para alcanzar mayor número de folículos y así lograr mejores tasas de embarazo.5,11 En nuestro estudio se indicó un antagonista de GnRH en la mayor parte de los ciclos analizados y, sin embargo, a pesar de que en casi todos los ciclos se alcanzó un desarrollo multifolicular vs monofolicular (60.8 vs 39.2%) no se encontró diferencia significativa en las tasas de embarazo clínico o en curso, lo que no concuerda con lo encontrado por otros autores.5,11
Una limitante de nuestro estudio fue la falta de evaluación de la tasa de embarazo múltiple según la cantidad de folículos maduros desarrollados. Aun así, con base en los resultados obtenidos, además de lo reportado en la bibliografía, en los ciclos de estimulación ovárica más inseminación intrauterina el objetivo debe ser conseguir el desarrollo de 2 a 3 folículos maduros con el propósito de aumentar la tasa de embarazo.
CONCLUSIONES
Se encontró asociación entre la cantidad de folículos maduros desarrollados y la tasa de embarazo clínico y en curso, pero sin diferencia significativa al momento de asociar estas variables con la edad o con el uso de un antagonista de GnRH. Sin embargo, sí se encontró una tendencia clara de mejores tasas de embarazo en las pacientes tratadas con antagonista de GnRH.
