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ANTECEDENTES
A pesar del incremento de los padecimientos crónico-degenerativos, las enfermedades infecciosas siguen siendo causa muy frecuente de morbilidad y mortalidad. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, éstas representan 25% como causa de mortalidad general en todo el mundo y esta proporción se incrementa en países en vías de desarrollo; así, la prescripción de los antibióticos y especialmente de fluoroquinolonas es cada vez más común, incluso en algunos casos se cae en el abuso. El objetivo de este artículo es presentar una revisión sistemática de los principios farmacológicos de los fluoroquinolonas más prescritas en México (ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino) y sus indicaciones actualmente autorizadas.
METODOLOGÍA
Se realizó un análisis de la información encontrada en PubMed y sitios web especializados de guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, metanálisis y ensayos clínicos con distribución al azar y controlados, relacionados con las fluoroquinolonas mencionadas y enfocada a las infecciones de vías respiratorias inferiores, de vías urinarias, de piel y tejidos blandos. La búsqueda se realizó principalmente en PubMed y en otros buscadores (ClinicalKey, EBSCO, MediGraphic, ScIELO y Scholar Google). La búsqueda se realizó con los siguientes términos descriptores y calificadores: ciprofloxacin pharmacokinetics, levofloxacin pharmacokinetics, fluoroquinolones, fluoroquinolones use, urinary tract infections and fluoroquinolones, lower respiratory tract infections and fluoroquinolones, skin and soft tissue infections and fluoroquinolones. Se consideraron artículos publicados entre 2000 y 2016; nos enfocamos en los artículos de adultos mayores de 18 años de edad, que incluyeran a las tres fluoroquinolonas analizadas (ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino), en idioma español e inglés. Los términos utilizados buscaron integrar de manera clara, general y específica a cada fluoroquinolona y proporcionaron información de sus antecedentes, farmacocinética, actividad antimicrobiana y la terapéutica en tres de sus indicaciones más frecuentes y actualmente autorizadas. Entre las referencias utilizadas se prefirió a las guías de práctica clínica, por lo que también se realizó una búsqueda manual en revistas nacionales y de actas de conferencias para las guías mexicanas. Se incluyeron estudios de revisión, reportes de farmacocinética, propuestas de pautas terapéuticas, estudios retrospectivos observacionales y reportes clínicos.
Este documento pretende informar y actualizar acerca de la administración de las fluoroquinolonas, por lo que incluye una breve descripción de la farmacología en general de las fluoroquinolonas, enfocada a ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino.
GENERALIDADES
Las fluoroquinolonas o quinolonas son un grupo de antibióticos sintéticos, bactericidas y de amplio espectro que actúan inhibiendo a las enzimas topoisomerasa II (girasa de ADN) y topoisomerasa IV bacterianas, requeridas para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN bacteriano.1
La primera generación de fluoroquinolonas está representada por el ácido nalidíxico, registrado en 1962, desde entonces, las modificaciones en su estructura han dado como resultado generaciones subsecuentes que han mejorado su cobertura contra agentes grampositivos.2,3 Debido a que el mecanismo de acción de las quinolonas es diferente al de las penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas, los microorganismos resistentes a esos antibióticos pueden ser susceptibles al grupo farmacológico de las quinolonas.1 El ciprofloxacino es una fluoroquinolona de segunda generación y es primordialmente activo contra los gramnegativos y algunos microorganismos grampositivos. En la tercera generación se pueden agrupar al levofloxacino, gemifloxacino y al gatifloxacino y como cuarta generación al moxifloxacino.2,3 La clasificación completa se muestra en el Cuadro 1.
Cuadro 1 Descripción general de la clasificación de las fluoroquinolonas1-3
| Generación | Fluoroquinolona | Actividad microbiológica | |
|---|---|---|---|
| Primera | Ácido nalidíxico | Enterobacterias | |
| Segunda | Clase I | Lomefloxacino Norfloxacino | Enterobacterias Cobertura mejorada contra gramnegativos |
| Clase II | Ofloxacino Ciprofloxacino | Enterobacterias, patógenos atípicos, Pseudomonas aeruginosa | |
| Tercera | Levofloxacino, gemifloxaxino, gatifloxacino* | Enterobacterias, estreptococos, patógenos atípicos | |
| Cuarta | Moxifloxacino, trovafloxacino | Enterobacterias, estreptococos, patógenos atípicos, Staphylococcus aureus meticilino susceptibles, anaerobios | |
| Otras (primera, segunda y tercera generaciones) | Grepafloxacino** | Estreptococos, patógenos atípicos | |
| Cinoxacina, enoxaxina | Enterobacterias | ||
* Gatifloxacino (IV, oral) fue retirado del mercado en 2006 asociado con metabolismo anormal de la glucosa.3,4
** Grepafloxacino fue retirado del mercado en 1999 asociado con eventos cardiovasculares severos.1,3
Ciprofloxacino
Ciprofloxacino fue una de las primeras fluoroquinolonas. Se prescribe para tratar o prevenir determinadas infecciones bacterianas, tiene amplio espectro de acción según el nivel de actividad. Es una fluoroquinolona de segunda generación, por lo que tiene mayor actividad ante gérmenes gramnegativos (incluida Pseudomonas aeruginosa), también es activo contra algunos patógenos atípicos, tiene actividad moderada contra grampositivos y prácticamente nula frente a anaerobios.1,2 Tiene más de 29 años de registro y uso en México.5
Levofloxacino
El levofloxacino es el L-isómero del ofloxacino y ha demostrado actividad mejorada de cierta forma contra grampositivos; sin embargo, los datos de susceptibilidad muestran al levofloxacino como menos potente que ciprofloxacino contra agentes gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa y cierto tipo de enterobacterias. Levofloxacino tiene más de 19 años de registro y uso en México.2,5,6
Moxifloxacino
Es una de las más recientes fluoroquinolonas autorizadas en nuestro país, con alrededor de 15 años de registro.5 Moxifloxacino tiene mejor cobertura contra grampositivos, microorganismos diversos-atípicos y anaerobios, comparado con las fluoroquinolonas de primera y segunda generaciones.2
Farmacología de la fluoroquinolonas
Farmacocinética
Absorción. Las fluoroquinolonas se absorben adecuadamente después de ingerirlas y se distribuyen de manera amplia en los tejidos corporales, por ejemplo, de una a tres horas después de administrar una dosis de 400 mg de levofloxacino se alcanzan concentraciones máximas de 6.21 ± 1.34 µg/mL.7 Las concentraciones séricas alcanzadas posteriores a la administración oral son comparables a la administración intravenosa, lo que permite una transición temprana entre ambas vías (intravenosa a oral) y la potencial reducción en los costos.1 La toma o no de alimentos después de ingerir los medicamentos no aminora la absorción, sólo hay reportes de la comida rica en grasa, que retrasa su absorción y reduce su concentración máxima.6 Sin embargo, las quinolonas se quelan con cationes como el aluminio, el magnesio, el calcio, el hierro y el cinc, interacción que reduce significativamente la absorción y su biodisponibilidad, lo que ocasiona menor concentración sérica y menor penetración a tejidos, por lo que se han sugerido dosis de espaciamiento de fluoroquinolonas e interactuantes como un método para lograr la absorción adecuada.1,8 Moxifloxacino alcanza concentraciones plasmáticas de 3.57 µg/mL.9
Distribución. El volumen de distribución de las quinolonas es grande y las concentraciones observadas en orina, riñón, pulmón, tejido prostático, heces, bilis, macrófagos y neutrófilos son mayores que las observadas en suero.1 La biodisponibilidad de las fluoroquinolonas es de al menos 50% para todas ellas (70% para ciprofloxacino). En el caso de levofloxacino, la biodisponibilidad es mayor de 99%.10 Moxifloxacino tiene biodisponibilidad de 91.8%.9
Metabolismo. En el caso del ciprofloxacino se han identificado cuatro metabolitos, que tienen menor actividad antimicrobiana que el fármaco inalterado.11 Levofloxacino sufre un metabolismo limitado en humanos y es primordialmente eliminado en orina; se han detectado algunos metabolitos como desmetil y N-óxido, que tienen poca actividad farmacológica.12,15 En el caso específico de moxifloxacino, éste experimenta una biotransformación de fase II y se excreta vía renal y biliar/fecal en una proporción como fármaco inalterado y otra en formas de compuesto sulfonado (38%) y glucorónido (14%); ambos metabolitos son microbiológicamente inactivos.12
Excreción. Su vida media puede variar desde 1.5 a 20 horas, por lo que su intervalo de administración suele ser entre 12 y 24 horas. En el caso de ciprofloxacino es de 3.5 horas, para levofloxaciono de 6.9 horas, es una de las más prolongadas, moxifloxacino tiene vida media de aproximadamente 12 horas.1,6,13
La eliminación de las fluoroquinolonas difiere entre cada una (renal y no renal), por lo que las dosis podrían requerir ajustes; en su mayoría son excretadas por vía renal pero el moxifloxacino y el trovafloxacino son eliminados por vía hepática.1,13
Entre 40 y 50% de una dosis oral es eliminada por orina como fármaco inalterado.14 Levofloxacino se elimina por orina sin cambios en 87%, posterior a una administración por vía oral.12 Cerca de 19% de moxifloxacino se excreta como fármaco inalterado en orina y alrededor de 25% en las heces.15 En el Cuadro 2 se resumen las variables farmacocinéticas de ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino.
Cuadro 2 Resumen de parámetros farmacocinéticos
| Fluoroquinolona | Dosis | Vida media (t1/2) | ABC | Cmáx | Tmáx | Referencia |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ciprofloxacino | 500 a | NR | 28 a 32 mg/h/L | 3 a 3.6 mg/mL | NR | 2 |
| 750 mg | ||||||
| 500 a 750 mg (oral) | 4 h | 10 a 14 mg/h/L | 2.2 a 3 µg/mL | 1.5 h | 10 | |
| 500 a 750 mg (oral) | 3.5 h | 10.1 a 14 mg/h/mL | 2.3 a 3 µg/mL | 1.2 h | 13 | |
| Levofloxacino | 500 mg | NR | 48 mg/h/L | 5.7 mg/L | NR | 2 |
| 500 mg (oral) | 6.1 ± 1.78 h | 62.75 ± 23.29 μg/h/mL | 9.33 ± 2.43 µg/mL | 1.31 ± 0.50 h | 6 | |
| 500 a | 6.7 h | 48 a 82 mg/h/L | 5.3 a 7.1 µg/mL | 1.4 h | 10 | |
| 750 mg (oral) | ||||||
| 500 a | 6.9 h | 48 a 82 mg/h/L | 5.08 a 7.13 µg/mL | 1.7 h | 13 | |
| 750 mg (oral) | ||||||
| Moxifloxacino | 400 mg | NR | 48 mg/h/L | 4.5 mg/L | NR | 2 |
| 200 a 400 mg (oral) | 11 h | 15.3 a 30.8 mg/h/L | 1.2 a 3.1 mg/L | 1.8 h | 10 | |
| 400 mg (oral) | 11.25 ± 1.58 h | 33.91 ± 5.40 µg/h/mL | 3.57 ± 0.85 µg/L | 1.15 ± 0.75 h | 9 | |
| 200 a 400 mg (oral) | 12.1 h | 15.4 a 33.8 mg/h/L | 1.16 a 3.34 µg/µL | 1.7 h | 13 |
NR: no referidos; ABC: área bajo la curva; Cmáx: concentración máxima; Tmáx: tiempo máximo.
Ajuste de dosis en adultos con función renal y hepática alteradas
Debido a la alta depuración renal del ciprofloxacino y del levofloxacino, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la depuración en pacientes con insuficiencia renal (Cuadro 3). Asimismo, los parámetros farmacocinéticos de moxifloxacino no son significativamente alterados en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no es necesario un ajuste de dosis, incluidos los pacientes que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria. Respecto al ajuste de dosis por insuficiencia hepática, no se tiene documentado un ajuste de dosis como tal para cualquiera de estas tres fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino y moxifloxacino); sin embargo, siempre debe tenerse en consideración la administración de las fluoroquinolonas en este tipo de pacientes y vigilar cuidadosamente.10,12,14
Cuadro 3 Ajustes de dosis de acuerdo con la depuración de creatinina12,14
| Ciprofloxacino | |||
|---|---|---|---|
| Depuración de creatinina (mL/min) | Dosis | ||
| > 50 | Dosis habitual | ||
| 30 a 50 | 250 a 500 mg cada 12 h | ||
| 5 a 29 | 250 a 500 mg cada 18 h | ||
| Pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal | 250 a 500 mg cada 24 h (posterior a la diálisis) | ||
| Levofloxacino | |||
| Dosis con función renal normal (cada 24 horas) | Depuración de creatinina de 20 a 49 (mL/min) | Depuración de creatinina de 10 a 19 (mL/min) | Pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal continua ambulatoria |
| 750 mg | 750 mg cada 48 horas | 750 mg dosis inicial, continuar con 500 mg cada 48 horas | 750 mg dosis inicial, continuar con 500 mg cada 48 horas |
| 500 mg | 500 mg dosis inicial, continuar con 250 mg cada 24 horas | 500 mg dosis inicial, continuar con 250 mg cada 48 horas | 500 mg dosis inicial, continuar con 250 mg cada 48 horas |
| 250 mg | No se requiere ajuste de dosis | 250 mg cada 48 horas. Cuando se esté tratando una infección de vías urinarias no complicada, no se requiere ajuste de dosis | No hay información disponible acerca del ajuste de dosis |
Farmacodinamia/microbiología. Al igual que los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas tienen acción bactericida concentración-dependiente, su actividad bactericida es más pronunciada en tanto la concentración sérica del fármaco aumenta en aproximadamente 30 veces la concentración inhibitoria mínima (CIM).10
Cada fluoroquinolona tiene un amplio espectro antibiótico y, como en la mayor parte de los tratamientos antibióticos, éstos deben seguir un análisis y diagnóstico precisos con la finalidad de evitar un tratamiento innecesario, considerando el incremento en las tasas de resistencia a los antibióticos, especialmente a las fluoroquinolonas y a las cefalosporinas.16 Las fluoroquinolonas muestran actividad in vitro contra un amplio rango de microorganismos gramnegativos y grampositivos (Cuadro 4).17
Cuadro 4 Microbiología (actividad antimicrobiana in vivo e in vitro)17
| Escherichia coli | Klebsiela pneumoniae | Pseudomonas aeruginosa | Enterobacter cloacae | Proteus mirabilis | Haemophilus influenzae y parainfluenzae | Proteus vulgaris | Providencia stuartii y rettgeri | Morganella morganii | Citrobacter freundii y diversus | Staphylococcus aureus y epidermidi | Serratia marcescens | Campylobacter jejuni | S. f, s, d, b | Neisseria gonorrhoeae | Streptococcus pyogenes | Streptococcus pneumonia | Enterococcus faecalis | Stapylococcus saprohyiticus | Moraxella catarrhalis | Salmonella typhi | Chlamydophila pneumoniae | Mycoplasma pneumoniae | Legionella pneumophila | Streptococcus anginosus | Streptococcus constellatus | Bacteroides fragilis | Bacteroides thetaiotaomicron | Clostridium perfringens | Peptostreptococcus species | |
| Cipro | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | +1 | + | + | + | + | + | +3 | +2 | + | + | + | |||||||||
| Levo | + | + | +5 | + | + | + | +1 | + | + | +4 | +2 | + | + | + | + | + | ||||||||||||||
| Moxi | + | + | + | + | + | +1 | + | +4 | +2 | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
Cipro: ciprofloxacino; Levo: levofloxacino; Moxi: moxifloxacino; S. f, s, d y b: Shigella flexneri, sonnei dysenteriae y boydii.
1 Sólo cepas meticilino susceptibles;
2 algunas cepas son sólo moderadamente susceptibles;
3 sólo cepas penicilino susceptibles;
4 incluyen cepas multirresistentes;
5 como en cualquier otro producto de esta clase, algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa pueden desarrollar resistencia bastante rápido con levofloxacino.
6 No recomendable de acuerdo con Guidelines on Urological Infections.16
Su prescripción en el tratamiento de otras infecciones en las indicaciones aprobadas debe ser determinada por la susceptibilidad de los microorganismos a cada uno de los productos.17 La mayor parte de las cepas de Burkholderia cepacia y algunas de las cepas de Stenotrophomonas maltophilia son resistentes a ciprofloxacino, como lo son la mayor parte de las bacterias anaerobias, incluidas Bacteroides fragilis y Clostridium difficile.13
Eventos adversos
Las fluoroquinolonas son, en general, bien toleradas, los eventos adversos asociados van desde leves, de alivio espontáneo a raros. Las reacciones adversas más comunes registradas son las gastrointestinales (varían entre 3 y 6%), le siguen en frecuencia los síntomas del sistema nervioso central (1 a 4%) que incluyen cefalea y mareo. Como las fluoroquinolonas exhiben afinidad por el tejido conectivo, se ha reportado, aunque de infrecuente aparición, tendinitis y ruptura del tendón de Aquiles, con mayor riesgo en mayores de 60 años y deportistas; los factores predisponentes incluyen el tratamiento con corticoesteroides e insuficiencia renal. Los síntomas se alivian en poco tiempo tras retirar el fármaco, pero en 10% de los pacientes pueden persistir varias semanas. Debido a que algunas fluoroquinolonas tienen el efecto potencial de producir arritmias por alargamiento del QT corregido (QTc), los pacientes susceptibles a este evento adverso son del sexo femenino y con tratamiento concomitante con amiodarona o macrólidos.13,18
Administración de fluoroquinolonas en infecciones de las vías respiratorias bajas
Las indicaciones y dosis de fluoroquinolonas para el tratamiento de infecciones de vías respiratorias inferiores y neumonía adquirida en la comunidad se resumen en el Cuadro 5.
Cuadro 5 Indicaciones y dosis de las fluoroquinolonas
| Tipo de infección | Dosis | Frecuencia | Duración (días) | |
|---|---|---|---|---|
| Ciprofloxacino | Neumonía nosocomial19 | 400 mg (IV) | Cada 8 horas | 7 |
| Neumonía adquirida en la comunidad20 | 400 mg (IV)a | Cada 12 horas | 5, 7, 10 | |
| Exacerbación grave de enfermedad pulmonar obstructiva crónica21 | 400 mg (IV)b | Cada 8 horas | 7 | |
| Levofloxacino | Neumonía nosocomial19 | 750 mg (IV) | Cada 24 horas | 7 |
| Neumonía adquirida en la comunidad (leve a moderada)20 | 750 mg*¥ | Cada 24 horas | 5, 7, 10 | |
| Exacerbación grave de enfermedad pulmonar obstructiva crónica22 | 500 mg | Cada 24 horas | 7a 10 | |
| Moxifloxacino | Exacerbación grave de enfermedad pulmonar obstructiva crónica22 | 400 mg | Cada 24 horas | 7a 10 |
| Neumonía adquirida en la comunidad (leve a moderada)20 | 400 mg*¥ | Cada 24 horas | 5, 7, 10 |
¥ Tratamiento intrahospitalario.
a Tratamiento alternativo en neumonía por P. aeuriginosa.
b Pacientes con factores de riesgo de infección por P. aeruginosa.
c Tratamiento empírico contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y antipseudomonas.
* Ajustar de acuerdo con la función renal.
IV: intravenoso.
Las fluoroquinolonas son una opción adecuada para la elección del tratamiento antibiótico empírico en los pacientes con sospecha clínica de neumonía adquirida en la comunidad y hospitalizados. Por ejemplo, en un estudio cruzado con distribución al azar, con rotación de antibióticos en periodos de cuatro meses, se estudió la no inferioridad respecto a la mortalidad a los 90 días en las estrategias de tratamiento empírico con monoterapia de betalactámicos (656 pacientes), tratamiento de combinación de betalactámico con macrólido (739 pacientes) o monoterapia con fluoroquinolonas (888 pacientes). La tasa de mortalidad a 90 días fue de 9, 11.1 y 8.8, respectivamente. En el análisis por intención de tratar el riesgo de muerte fue mayor en 1.9 puntos porcentuales (intervalo de confianza de 90% [IC90%], -0.6 a 4.4) con la combinación de betalactámico con macrólido que con la monoterapia de betalactámico e inferior en 0.6 puntos porcentuales (IC90%, -2.8 a 1.9) con la fluoroquinolona que con la monoterapia de betalactámico. La mediana de la estancia hospitalaria fue de seis días en todos los grupos. Sin embargo, no hubo diferencias clínicas significativas, sólo un ligera prolongación de la estancia hospitalaria en el grupo de combinación de betalactámico con macrólido; también hubo asociaciones con la resistencia y posible aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Por lo que las fluoroquinolonas en el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad son una opción válida que no muestra inferioridad ante otros tratamientos empíricos.23
También las fluoroquinolonas muestran acción aumentada contra Streptococcus pneumoniae (levofloxacino, moxifloxacino y gemifloxacino); se han prescrito como monoterapia para tratar la neumonía adquirida en la comunidad, además, estas fluoroquinolonas “de las vías respiratorias” han demostrado actividad in vitro contra los patógenos aislados con más frecuencia: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, así como a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae y Legionella pneumophila. A pesar de que no son el tratamiento de elección contra la neumonía en adultos previamente sanos, las fluoroquinolonas están recomendadas en adultos con comorbilidades y en los que se han expuesto a antibióticos en los tres meses previos y que, por consecuencia, es más probable que estén infectados con patógenos resistentes.20,21,24,25
Se han reportado fallas en el tratamiento de neumonía neumocócica con la dosis habitual de 500 mg de levofloxacino como consecuencia de resistencia; información reciente respecto a la farmacodinamia y farmacocinética antimicrobiana hace referencia a la necesidad de una dosis mayor: 750 mg cada 24 horas durante cinco días; otras indicaciones para aumentar la dosis son infecciones por Pseudomonas y Klebsiella.20,21
Las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas y la Sociedad Americana del Tórax (2016) establecieron las recomendaciones de administración empírica de fluoroquinolonas (Cuadro 6) en el tratamiento de neumonía asociada con ventilación mecánica (VAP, por sus siglas en inglés: ventilator-associated pneumonia).23
Cuadro 6 Tratamiento antimicrobiano empírico recomendado en sospecha clínica de neumonía asociada con ventilador en unidades donde es apropiada la cobertura empírica contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y cobertura doble contra Pseudomonas/gramnegativos19
| Antibióticos con cobertura para gramnegativos con actividad contra Pseudomonas: agentes tipo no b-lactámicos | |
|---|---|
| Flouroquinolona | Dosis |
| Levofloxacino | 750 mg IV diarios |
| Ciprofloxacino | 400 mg IV cada 8 horas |
En este cuadro sólo se mencionan las fluoroquinolonas prescritas como alternativas (levofloxacino y ciprofloxacino).
De igual manera, las guías también consideran alternativa a las fluoroquinolonas (Cuadro 7) en el tratamiento empírico de la neumonía nosocomial o adquirida en el hospital no asociada con ventilación mecánica19
Cuadro 7 Tratamiento antimicrobiano inicial recomendado contra neumonía nosocomial (no asociada con ventilador)19
| Sin alto riesgo de mortalidad y sin factores que aumenten la posibilidad de MRSA | Sin alto riesgo de mortalidad, pero con factores que aumentan la posibilidad de MRSA | Alto riesgo de mortalidad o administración de antibióticos vía IV durante los 90 días previos |
|---|---|---|
| Levofloxacino 750 mg IV diarios | Levofloxacino 750 mg IV diarios o ciprofloxacino 400 mg IV cada 8 horas | Levofloxacino 750 mg IV diarios o ciprofloxacino 400 mg IV cada 8 horas |
| Más: vancomicina 15 mg/kg IV cada 8 a 12 horas con la meta de alcanzar una concentración mínima de 15 a 20 mg/mL (considerar una dosis de carga para enfermedad severa de 25 a 30 mg/kg) o linezolida 600 mg IV cada 12 horas | Más: vancomicina 15 mg/kg IV cada 8 a 12 horas con la meta de alcanzar una concentración mínima de 15 a 20 mg/mL (considerar una dosis de carga para enfermedad severa de 25 a 30 mg/kg) o linezolida 600 mg IV cada 12 horas |
MRSA: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; IV: intravenoso.
Asimismo, en un estudio con distribución al azar, realizado en pacientes con infiltrados pulmonares e internados en una unidad de terapia intensiva, en el que se utilizó como criterio operativo para tomar decisiones en cuanto al tratamiento antibiótico el índice de infección pulmonar clínica (CPIS, por sus siglas en inglés: Clinical Pulmonary Infection Score); los pacientes con CPIS ≤ 6 (con baja probabilidad de neumonía) fueron distribuidos al azar para recibir tratamiento estándar (elección y duración de los antibióticos a criterio médico) o ciprofloxacino como monoterapia, con revaloración a los tres días; el ciprofloxacino se suspendía si el CPIS se mantenía ≤ 6. Los pacientes que fueron asignados al azar al grupo de ciprofloxacino tuvieron menor duración de su tratamiento (3.0vs9.8 días, p = 0.0001), menor costo de tratamiento (259vs640 dólares americanos; p = 0.0001), menor resistencia a los antibióticos y menor tasa de superinfecciones (14vs38%; RR, 0.36; IC95%, -14-89) en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento estándar; la mortalidad y la duración de la permanencia en la unidad de cuidados intensivos no difirieron a pesar de la menor duración de tratamiento (p = 0.0001) y el menor costo del tratamiento antibiótico (p = 0.003), lo que indica que un tratamiento corto y en monoterapia (ciprofloxacino) es apropiado, sin afectar la duración de la estancia o la mortalidad.19,26
Administración de fluoroquinolonas en el tratamiento de infecciones de las vías genitourinarias
La elección del tratamiento de infecciones no complicadas de las vías urinarias (IVU) debe basarse en los patrones de susceptibilidad y espectro de los uropatógenos causales, sobre todo considerando el aumento en la resistencia a antibióticos de amplio espectro, como las fluoroquinolonas y cefalosporinas como resultado de la prescripción desmedida de ambos grupos, así como de la resistencia cruzada con otros antibióticos. De esta manera, las fluoroquinolonas deben considerarse alternativa, a pesar de su baja resistencia.16,27,28
Para el tratamiento de la cistitis aguda las fluoroquinolonas deben considerarse tratamiento alternativo contra organismos resistentes o en pacientes con alergias a otros tratamientos.28
En los casos de pielonefritis aguda leve a moderada no complicada, pueden prescribirse ciprofloxacino o levofloxacino durante 7 a 10 días como primera línea de tratamiento si la tasa de resistencia a E. coli es menor a 10%; el tratamiento de primera elección de las pielonefritis severas son las fluoroquinolonas (ciprofloxacino y levofloxacino) y, en caso de ser activas contra el microorganismo causante, puede cambiarse a la vía oral para completar un curso de una a dos semanas; en hombres con infección de vías urinarias febril o pielonefritis recurrentes o con sospecha de algún factor de complicación, es recomendable el tratamiento con una fluoroquinolona por un mínimo de dos semanas, considerando que es frecuente la afectación prostática.16,29
En el caso de infección de vías urinarias complicada en adultos con factores de riesgo urológicos y nefrológicos y cuando el tratamiento empírico sea necesario, tomando como consideración un patrón de resistencia menor a 20%, puede indicarse una fluoroquinolona con excreción primordialmente renal (ciprofloxacino o levofloxacino) o en casos de insuficiencia renal severos si no se había indicado como tratamiento inicial.16
En pacientes con enfermedad poliquística renal del adulto, el tratamiento generalmente requiere un curso prolongado de altas dosis sistémicas, preferentemente de una fluoroquinolona.16
Asimismo, y como consecuencia de la diseminación de Neisseria gonorrhoeae resistente a fluoroquinolona, esta clase de antibióticos debe limitarse a casos de probada susceptibilidad.16
Las infecciones prostáticas bacterianas agudas pueden ser graves y usualmente se requieren dosis bactericidas altas de antibióticos, como penicilinas de amplio espectro, cefalosporinas de tercera generación o una fluoroquinolona. Todos estos agentes pueden ser combinados con un aminoglucósido en el tratamiento inicial. Para casos menos severos, puede administrarse una fluoroquinolona durante 10 días por vía oral.22 En el caso de prostatitis bacteriana crónica y si se sospecha infección en el síndrome de dolor pélvico crónico, debe administrarse preferiblemente una fluoroquinolona por al menos cuatro semanas; ciprofloxacino y levofloxacino son los antibióticos de elección debido a sus adecuadas propiedades farmacocinéticas, a su usualmente buen perfil de seguridad y a su actividad antibacteriana contra patógenos gramnegativos, incluida Pseudomonas aeruginosa; de manera adicional, levofloxacino es activo contra grampositivos y patógenos atípicos como Chlamydia trachomatis y Mycoplasma genital. La duración del tratamiento, por lo general, debe ser de cuatro a seis semanas después del diagnóstico inicial.16,28
Administración de fluoroquinolonas en el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos
Las fluoroquinolonas pueden prescribirse en el tratamiento de infecciones del sitio quirúrgico. Las infecciones posteriores a cirugía de axila tienen alta recuperación de organismos gramnegativos y en el perineo, además de gramnegativos, hay alta incidencia de anaerobios; en ambos casos, se recomienda la adición de ciprofloxacino o levofloxacino a metronidazol para el tratamiento de infecciones del sitio quirúrgico de axilas o el perineo. Las infecciones que aparecen después de una cirugía en una zona no estéril, como las mucosas vaginales, colónica, biliar o respiratoria pueden ser ocasionadas por la combinación de bacterias aerobias y anaerobias. En cirugía del aparato genitourinario o intestinal pueden prescribirse regímenes mixtos, por ejemplo: ciprofloxacino + metronidazol. En cuanto a estas recomendaciones es importante remarcar que una vez que la causa microbiana sea determinada, el tratamiento antibiótico debe modificarse en concordancia; además, la administración de fluoroquinolonas es una alternativa en el tratamiento antimicrobiano de la fascitis necrotizante en los pacientes con hipersensibilidad severa a la penicilina con infecciones mixtas y su adición a la clindamicina o metronidazol está recomendada, así como en el caso de la fascitis necrotizante secundaria a Aeromonas hydrophila, en cuyo caso puede prescribirse ciprofloxacino en adición a doxiciclina.30
En pacientes diabéticos con infección de pies clasificación PEDIS 3 o 4, en las que el paciente está clínicamente estable y padece celulitis, abscesos, gangrena o la infección se encuentra en otros tejidos, como músculos, tendones, articulaciones o huesos o donde las infecciones son polimicrobianas, se recomienda la administración de quinolonas como levofloxacino o ciprofloxacino por su amplio espectro; asimismo, en las infecciones agudas en las que el paciente tiene un estado tóxico sistémico o inestabilidad metabólica, la recomendación es la administración combinada de levofloxacino o ciprofloxacino con clindamicina.31
También se ha observado buena penetración de moxifloxacino en tejido inflamado del pie diabético infectado, por lo que moxifloxacino (400 mg una vez al día) se considera una opción terapéutica en el tratamiento del pie diabético causado por organismos susceptibles.32
En el tratamiento de mordidas por animales y humanos cuando los β-lactámicos están contraindicados (antecedente de hipersensibilidad), ciprofloxacino o levofloxacino en conjunto con metronidazol o moxifloxacino como agente único son apropiados. De igual forma, en el tratamiento del erisipeloide, cuando hay antecedente de hipersensibilidad a la penicilina, la administración de fluoroquinolonas es apropiada.30
Más de 20% de los pacientes con neutropenia secundaria a quimioterapia padecen una infección clínicamente comprobada de la piel y de tejidos blandos y durante el episodio inicial las bacterias gramnegativas deben ser el primer objetivo debido a que causan mortalidad alta. De acuerdo con las guías de práctica para el diagnóstico y tratamiento de las infecciones de la piel y tejidos blandos, las recomendaciones para un régimen de antibióticos deben seguir los siguientes criterios, en los que las fluoroquinolonas se prefieren en los pacientes con bajo riesgo (índice MASCC ≥ 21) en combinación con amoxicillina-clavulanato. Levofloxacino tiene mayor actividad contra grampositivos en relación con ciprofloxacino,30 pero es menos potente contra Pseudomonas aeruginosa, además de la administración en dosis mayores de levofloxacino.21,30,33
CONCLUSIONES
Las fluoroquinolonas son un grupo de medicamentos de amplio espectro, con muy buena absorción gastrointestinal y biodisponibilidad, lo que las convierte en una excelente opción para el tratamiento de la mayor parte de las infecciones respiratorias, urinarias y de piel y tejidos blandos; sus características e indicaciones pueden resumirse en la siguiente lista de evidencias y recomendaciones, la calidad de la evidencia y el grado de recomendación se evaluó con la Escala del Centro de Medicina Basada en Evidencia de Oxford 2011 (Cuadros 8y9):34
Cuadro 8 Comparación entre los artículos clave revisados y analizados para sustentar las conclusiones (continúa en la siguiente página)
| Fuente | Tipo de referencia | Fármaco | Evidencia | Riesgo de sesgo | Resultados | Eventos adversos | Conclusiones |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Postma DF y col. N Engl J Med. 2015;372(14):1312-23 | ECA | b-lactam, b -lactam/macrólido, FQL | Estudio cruzado aleatorizado, con rotación de antibióticos en pacientes con sospecha clínica de NAC y hospitalizados | Moderado | La tasa de mortalidad a 90 días fue de 9, 11.1 y 8.8%, respectivamente. Por intención de tratar, el riesgo de muerte fue mayor en 1.9 puntos porcentuales (IC90%, -0.6 a 4.4) con b-lactam/macrolido vs b-lactam e inferior en 0.6 puntos porcentuales (IC90%, -2.8 a 1.9) con la FQL vs b-lactam*** | No hubo diferencias significativas entre las tres estrategias en la incidencia de complicaciones mayores o menores | FQL en el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad es una opción válida que no presenta inferioridad ante otros tratamientos empíricos |
| Zhanel GG, Drugs 2002;62(1):13-59 | RL, análisis crítico | FQL | Revisión de bibliografía | Moderado | Las nuevas FQL ofrecen una excelente actividad contra bacilos gramnegativos y grampositivos. Ciprofloxacino todavía mantiene la mejor actividad in vitro contra Pseudomonas aeruginosa. Las nuevas FQL muestran una excelente biodisponibilidad y tienen más tiempo de vida media. Sus interacciones medicamentosas son limitadas | EA más comunes son los trastornos gastrointestinales, sistema nervioso y reacciones alérgicas | Las FQL tiene buenos parámetros farmacocinéticos, buena eficacia bacteriológica |
| Lubasch A, et al. AAC. 2000; 44(10): 2600-2603 | ECA | FQL | Estudio abierto, aleatorizado de 6 periodos de cruzamiento, LV, GF, GP, MX, TV | Moderado | Levofloxacina mostró la mayor Cmax (6.21 ± 1.34 mg/mL), seguido de moxifloxacino (4.34 ± 1.61mg/mL) y gatifloxacino (3.42 ± 0.74 mg/mL). AUCtot de levofloxacino (44.8 ± 4.4 mg/h/mL), moxifloxacino (39.3 ± 5.35 mg/h/ml) y gatifloxacino (30 ± 3,8 mg/h/mL) fueron significativamente mayores que las de la ciprofloxacino (5.75 ± 1.25 mg/h/mL) | No se observó ningún efecto adverso grave durante el periodo del estudio | Las cinco fluoroquinolonas mostraron mayor biodisponibilidad, semividas más largas y C-max más altas que ciprofloxacino |
| Smith HJ, et al. JAC 2002;49(6):893-5 | RL | FQL | Revisión de la actividad dual de FQL para el tratamiento de infecciones causadas por S. pneumoniae | Alto | CI50: CIP 13.15 (2-41.2),LV 10.65 (2.8-23.8), MX 9.45 (7.6-11.3), GP 12.2, TV 11.9 | NA | No está claro si el uso preferencial de las FQL de doble actividad va a limitar el desarrollo de resistencia en S.pneumoniae |
| Drekonja DM, et al. Prim Care 2008;35(2):345-67 | RL | AM, AMC, FOS, NTF, TMP/SMX, CIP, LV, CEF | RL espectro clínico de la ITU (etiología, microbiología, diagnóstico y tratamiento) | Alto | Resistencia de gramnegativos a TMP-SMX y FQL (ITU superior). Resistencia E. coli con AM, AMC, TMP-SMX. NTF uso limitado Pseudomonas y Proteus | Siete días de tratamiento tienen tasas altas de éxito y bajas de ITU recurrente y están asociados con más EA | Se necesitan más investigaciones sobre el diagnóstico rápido de la ITU y identificación de pacientes con patógenos resistentes |
| Scheld, W. M. EID. 2003;9(1),1-9 | RL | CIP, LV,MX, GF | RL de la resistencia a los agentes antimicrobianos y de los patógenos MDR | Alto | MCP P. aeruginosa CIP 2 mg/L, LV 8 mg/L, MCP S. pneumoniae LV 8 mg/L, MX 2 mg/L, GF 4 mg/L | El uso inapropiado de agentes antimicrobianos ha sido asociado con consecuencias adversas (fracaso terapéutico,desarrollo de resistencia) | FQL está siendo cada vez más utilizado empíricamente a medida que la resistencia aumenta en los agentes antimicrobianos tradicionales |
| Oliphant,C.M, et al. AFP's. 2002;65: 455-64. | RL | CIP, LV, GF, OFX, MX | RL de FQL | Alto | CIP: Enterobacterias, P. aeruginosa MX y LV: Enterobacterias, streptococco | FQL tienen pocos efectos adversos, sobre todo náuseas, dolor de cabeza, mareos y confusión. | Las mutaciones pueden ocurrir rápidamente durante la terapia con FQL y pueden ser el factor más significativo que limita el uso de estos fármacos |
| Bradley J. S, et al. Pediatrics 2011. 128:4. e1034-e1045 | RL | CIP, LV, MX | RL de la administración ampliada de fluoroquinolonas | Alto | Patógenos efectivos por FQL: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species, Citrobacter species, Serratia species, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia, Mycoplasma pneumoniae | CIP (N=335) 3% cualquier EA LV: vómito 4% | Se ha observado resistencia en cepas de S. pneumoniae infecciones del tracto respiratorio y en Echerichia coli aisladas de pacientes adultos |
Riesgo de sesgo basado en cochrane-handbook3
AM: amoxicilina, AMC: amoxicilina-clavulanato, AUCtot: áreas totales bajo la curva, ß-lactam: betalactámico , CEF: cefixima, CIP: ciprofloxacino, C-máx: concentración máxima , EA: eventos adversos, ECA: ensayo clínico aleatorizado, FQL: fluoroquinolonas, FOS: fosfomicina, GF: gatifloxacino, GP: grepafloxacino, IC50: media concentración inhibitoria máxima, ITU: infección de las vías urinarias, LV: levofloxacino, MCP: concentraciones de prevención para mutación, MDR: multirresistente, MX: moxifloxacino, NA: no aplicable, NAC: neumonía adquirida en la comunidad, NTF: nitrofurantoína, OFX: ofloxacino, RL: Revisión de bibliografía, TMP/SMX: trimetoprim sulfametoxazol, TV: trovafloxacino.
Cuadro 9 Niveles de evidencia y grados de recomendación del Centro de Medicina Basada en Evidencia de Oxford
| Niveles de evidencia | Grados de recomendación | |
|---|---|---|
| Nivel 1 | Revisión sistemática de ensayos clínicos con distribución al azar o ensayos n = 1 | A |
| Nivel 2 | Ensayo con distribución al azar o estudio observacional con efecto espectacular | B |
| Nivel 3 | Estudio de cohorte controlado sin distribución al azar/estudio de seguimiento | C |
| Nivel 4 | Serie de casos, estudios de casos control o estudios históricamente controlados | D |
| Nivel 5 | Razonamiento basado en los mecanismos | E |
Se puede bajar el nivel según la calidad del estudio, imprecisión, su carácter indirecto, por inconsistencias entre los estudios o porque el grado absoluto del efecto es demasiado pequeño; se puede subir el nivel si el grado del efecto es grande o muy grande.
Evidencia: el mecanismo de acción de las fluoroquinolonas es inhibir las enzimas topoisomerasa II y IV bacterianas (nivel de evidencia [NE] 4).1,14
Evidencia: la acción bactericida de las quinolonas es concentración-dependiente, lo que se relaciona de manera importante con su posología (NE 2).1
Evidencia: la absorción digestiva de las fluoroquinolonas es excelente, por lo que las concentraciones séricas alcanzadas posteriores a la administración oral son comparables a la administración intravenosa, lo que permite una transición temprana entre ambas vías y disminuir costos (NE 3).1
Evidencia: la distribución de las quinolonas es amplia y su biodisponibilidad es excelente, puede ser desde 50 hasta 90% (NE 4).1,10,14
Recomendación: las dosis de ciprofloxacino y levofloxacino deben ajustarse a la depuración renal del paciente (grado de recomendación [GR D]).10
Recomendación: moxifloxacino no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (GR D).10
Recomendación: algunas fluoroquinolonas tienen el efecto potencial de producir arritmias por alargamiento del QT corregido (QTc), los pacientes susceptibles son del sexo femenino y con tratamiento concomitante con amiodarona o macrólidos (GR D).13,18
Recomendación: ciprofloxacino está recomendado en infección de vías respiratorias bajas leve a moderada a dosis de 400 mg IV o 500 mg VO cada 12 horas durante 7 a 14 días (GR D).20
Recomendación: ciprofloxacino está indicado en infección de vías respiratorias bajas severa o complicada a dosis de 400 mg IV o 750 mg VO cada 8 a 12 horas durante 7 a 14 días (GR D).20
Recomendación: levofloxacino está indicado en neumonía adquirida en la comunidad a dosis de 500 mg cada 24 horas durante 7 a 14 días o, bien, 750 mg cada 24 horas durante 5 días (esta última dosis ha reportado menos fallas del tratamiento) (GR C).20,21,33
Recomendación: levofloxacino está indicado en exacerbación aguda bacteriana de bronquitis crónica a dosis de 500 mg cada 24 horas durante 7 días (GR D).22
Recomendación: moxifloxacino está indicado en exacerbación bacteriana aguda de bronquitis crónica a dosis de 400 mg cada 24 horas durante 5 días (GR D).22
Recomendación: moxifloxacino está indicado en neumonía adquirida en la comunidad a dosis de 400 mg cada 24 horas durante 7 a 14 días (GR D).20
Recomendación: en neumonía asociada con ventilación mecánica donde la cobertura empírica contra Staphylococcus aureus meticilino resistente y cobertura doble con Pseudomonas/gramnegativos es apropiada, pueden prescribirse como antibióticos complementarios adicionales levofloxacino a dosis de 750 mg IV cada 24 horas o ciprofloxacino a dosis de 400 mg IV cada 8 h (GR B).19
Recomendación: en neumonía nosocomial no asociada con ventilación mecánica y sin factores que aumenten la posibilidad de que Staphylococcus aureus meticilino resistente sea el agente causal, está indicado levofloxacino 750 mg IV cada 24 horas durante 7 a 14 días (GR B).19
Recomendación: en neumonía nosocomial no asociada con ventilación mecánica y con factores que aumenten la posibilidad de que Staphylococcus aureus meticilino resistente sea el agente causal, están indicados levofloxacino 750 mg IV cada 24 horas o ciprofloxacino 400 mg IV cada 8 horas más vancomicina (GR B).19
Recomendación: en neumonía nosocomial no asociada con ventilación mecánica con alto riesgo de mortalidad o administración de antibióticos intravenosos durante los 90 días previos, levofloxacino 750 mg IV cada 24 horas o ciprofloxacino 400 mg IV cada 8 horas más vancomicina están indicados (GR B).16
Recomendación: ciprofloxacino o levofloxacino durante 7 a 10 días están indicados en caso de pielonefritis aguda de leve a moderada (GR B).16
Recomendación: cuando hay pielonefritis severa están indicados ciprofloxacino o levofloxacino durante 7 a 14 días (GR B).16
Recomendación: ciprofloxacino o levofloxacino durante 10 días están indicados en prostatitis bacteriana aguda (GR D).16
Recomendación: ciprofloxacino o levofloxacino durante 4 a 6 semanas están indicados en caso de prostatitis bacteriana crónica y síndrome de dolor pélvico crónico (GR B).16
Recomendación: si hay uretritis secundaria a Neisseria gonorrhoea una fluoroquinolona sólo está indicada en caso de probada susceptibilidad (GR B).16
Recomendación: en caso de infección del sitio quirúrgico en axila o periné, están indicados ciprofloxacino o levofloxacino adicionados a metronidazol (GR B).30
Recomendación: en caso de pacientes con infección de pie diabético clasificación PEDIS 3 o 4 se recomienda la administración combinada de levofloxacino o ciprofloxacino más clindamicina (GR A).31
Recomendación: para el tratamiento de lesiones de piel por mordedura de animales o humanos y en caso de hipersensibilidad a β-lactámicos, está indicado moxifloxacino como agente único o ciprofloxacino o levofloxacino en conjunto con metronidazol (GR B).30
Recomendación: las fluoroquinolonas están indicadas en el tratamiento del erisipeloide cuando hay antecedente de hipersensibilidad a la penicilina (GR B).30
Recomendación: en pacientes con neutropenia secundaria a quimioterapia con infección en piel o tejidos blandos, están indicados ciprofloxacino o levofloxacino agregados a amoxicilina-clavulanato (GR B).30
