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Medicina interna de México

Print version ISSN 0186-4866

Med. interna Méx. vol.33 n.5 Ciudad de México Sep./Oct. 2017

http://dx.doi.org/10.24245/mim.v33i5.1405 

Artículos de revisión

Avances en el diagnóstico y tratamiento de la porfiria intermitente aguda

Advances in diagnosis and treatment of acute intermittent porphyria.

DA. Jaramillo-Calle1 

A. Zapata-Cárdenas1 

1Universidad de Antioquia, Colombia.

Resumen:

La porfiria intermitente aguda es la más frecuente de las porfirias hepáticas agudas. Ésta es causada por mutaciones de herencia autosómica dominante en el gen HMBS, que generan déficit de la enzima porfobilinógeno desaminasa en la vía biosintética del grupo hemo. Se caracteriza por síntomas neuroviscerales potencialmente letales, que incluyen dolor abdominal, vómito, estreñimiento, debilidad muscular, convulsiones. Estos ataques son desencadenados por medicamentos, ayuno, alcohol, cambios hormonales, estrés, entre otros. Su tratamiento incluye altas cargas de carbohidratos, hemina intravenosa y soporte médico. Algunos pacientes que padecen ataques agudos recurrentes pueden requerir hemina profiláctica o análogos de la hormona liberadora de gonadotropina. El trasplante hepático está indicado para los pacientes resistentes a esos tratamientos. Las complicaciones crónicas de la enfermedad incluyen carcinoma hepatocelular, hipertensión arterial, enfermedad renal crónica y dolor crónico.

Palabras clave: porfiria intermitente aguda; diagnóstico; tratamiento; prevención; síntomas neurológicos; crisis

Abstract:

Acute intermittent porphyria is the most frequent of the acute hepatic porphyrias. This is caused by mutations of autosomal dominant inheritance in the HMBS gene, which generate a deficiency of the enzyme porphobilinogen deaminase in the biosynthetic pathway of the heme group. It is characterized by potentially life-threatening neurovisceral symptoms, including abdominal pain, vomiting, constipation, muscle weakness and seizures. Such attacks are triggered by medications, fasting, alcohol, hormonal changes, stress, among others. Its treatment includes high carbohydrate loads, intravenous hemin, and medical support. Some patients who develop recurrent acute attacks may require prophylactic hemin or gonadotropin-releasing hormone analogs. Liver transplantation is indicated for patients refractory to those treatments. Chronic complications of the disease include hepatocellular carcinoma, hypertension, chronic kidney disease, and chronic pain.

Keywords: acute intermittent porphyria; diagnosis; treatment; prevention; neurogical symptoms; crisis

ANTECEDENTES

La porfiria intermitente aguda es la más común de un grupo de enfermedades raras llamadas porfirias hepáticas agudas. Es causada por mutaciones de herencia autosómica dominante en el gen HMBS MIM: 609806), que ocasionan deficiencia parcial de la enzima porfobilinógeno desaminasa PBGD o hidroximetilbilano sintasa).1 Esta enzima es la tercera en la vía biosintética del grupo hemo y cataliza la condensación de cuatro moléculas de porfobilinógeno PBG) en un tetrapirrol lineal denominado hidroximetilbilano. Las mutaciones genéticas son de penetrancia incompleta, por lo que sólo una minoría de los portadores padecen síntomas neuroviscerales. Así, la enfermedad puede subclasificarse como manifiesta y latente. En la forma latente los portadores de las mutaciones patogénicas nunca han manifestado síntomas y se diagnosticaron por medio de tamizaje genético.2 Esta revisión se centra en los aspectos epidemiológicos y clínicos de la porfiria intermitente aguda. Los conceptos bioquímicos y fisiopatológicos están fuera de su alcance.

Prevalencia, incidencia y mortalidad

La prevalencia e incidencia de la porfiria intermitente aguda varían entre regiones y dependiendo de si se considera o no a los casos latentes. En Europa la prevalencia de porfiria intermitente aguda manifiesta es de 5 a 23 casos por cada millón de habitantes, con media de 5.9 casos.3 Las mayores prevalencias de la enfermedad se han reportado en Nordland Noruega) y Arjeplog Norte de Suecia) con 600 y 2000 casos por cada 100,000 habitantes, respectivamente.4 Ello se debe a un efecto fundador para la mutación p.W198X. Cuando se considera la porfiria intermitente aguda asintomática, estudios de tamizaje genético han demostrado que las mutaciones patogénicas en el gen HMBS son 100 veces tan prevalentes como la porfiria intermitente aguda sintomática, lo que sugiere una penetrancia de alrededor de 1%.5 La incidencia anual de la enfermedad manifiesta en Europa se ha calculado entre 0.11 y 0.22 nuevos casos por cada millón de habitantes, con promedio de 0.12 nuevos casos. No obstante, en Suecia, esta cifra es al menos dos veces la de los demás países europeos (0.51:1,000,000).3

Más de la mitad de las muertes por porfiria intermitente aguda ocurre durante el primer o segundo episodio sintomático.6 Kostrzewska y Gregor7 estimaron que en el decenio de 1960 la mortalidad por porfiria intermitente aguda era de 52%. No obstante, los estudios han reportado una notable reducción en esas cifras en las últimas décadas,8 hasta alcanzar en algunas regiones mortalidad menor a 10%.7 Este descenso puede atribuirse a la mejor caracterización de la enfermedad, la formación de centros especializados para la atención de las porfirias, el tamizaje genético a familiares asintomáticos y el tratamiento temprano con hemina intravenosa.3,8,9 Pese a ello, Jeans y su grupo6 reportaron que la mortalidad global y por suicidio de los pacientes con porfiria intermitente aguda es 3 y 370 veces la de la población general, respectivamente.

Factores precipitantes de los síntomas neuroviscerales

Las mutaciones en el gen HMBS no son suficientes para causar la expresión clínica de la porfiria intermitente aguda, debido a que la capacidad residual de la enzima PBGD es suficiente para suplir las necesidades basales de hemo del organismo.10 Se necesitan factores endógenos u exógenos) capaces de inducir directa o indirectamente) a la enzima ácido aminolevulínico sintasa 1 ALAS1) para descompensar la homeostasia biosintética de hemo y aumentar la producción de porfirinas y sus precursores, que son las moléculas relacionadas con la aparición de síntomas.11 Incluso ante estos precipitantes, sólo algunos de los portadores de las mutaciones genéticas padecen síntomas. Por lo general, en un paciente se identifican dos o más de esos factores,8 entre los más frecuentes destacan: medicamentos, infecciones, consumo de alcohol, cigarrillo, cirugías y cambios hormonales. Otros factores incluyen ayuno, estrés mental, desgaste físico, insomnio, ambiente laboral adverso y alimentos.4 En general, se considera que los medicamentos son el factor precipitante más común; no obstante, esto varía entre estudios. Por ejemplo, Mykletun y su grupo4 encontraron que el estrés psicológico es el precipitante reportado con más frecuencia por los pacientes noruegos. Asimismo, Bylesjö y colaboradores12 reportaron que entre las mujeres suecas los cambios hormonales premenstruales son los precipitantes más importantes. Lo anterior puede guardar relación con la variabilidad en los precipitantes evaluados en cada estudio.

Ataques agudos de porfiria

Se denomina ataques agudos de porfiria a la aparición progresiva de síntomas neuroviscerales en un paciente con porfirias hepáticas agudas, que son desencadenados por factores inductores de la enzima ácido aminolevulínico sintasa 1. Estos ataques son más graves e incluso 14 veces más frecuentes en la porfiria intermitente aguda que otras porfirias hepáticas agudas dominantes.13 Por lo general, inician después de la pubertad, son más frecuentes entre los 20 y 40 años de edad y son más comunes en mujeres.14 Lo anterior se debe a que las hormonas sexuales tienen un papel fundamental en la fisiopatología de los ataques agudos de porfiria.11 Éstos suceden excepcionalmente en niños y cuando ocurren con frecuencia son más graves y mortales, pues muchos casos se deben a mutaciones homocigóticas o suceden en concomitancia con otras enfermedades debilitantes, como epilepsia.15 Los pacientes con concentraciones urinarias altas de PBG durante los periodos asintomáticos tienen mayor riesgo de manifestar síntomas.8

Manifestaciones clínicas de los ataques agudos de porfiria

La porfiria intermitente aguda es conocida como la “pequeña imitadora” debido a que los ataques agudos de porfiria tienen gran heterogeneidad clínica y pueden simular un amplio espectro de enfermedades más prevalentes en cualquier sistema corporal nervioso, cardiovascular, respiratorio, genitourinario y gastrointestinal). Sin embargo, todos los síntomas y signos ocasionados por los ataques agudos de porfiria son de origen neurológico central, periférico y autonómico) y se deben al daño de los nervios que inervan los órganos que componen esos sistemas.16 No obstante, la orina de tonalidades rojizas, que es una de las características distintivas de los ataques agudos de porfiria, se debe al exceso de PBG en la orina que al exponerse a la luz se oxida a uroporfirina y porfobilina.17

Los ataques agudos de porfiria frecuentemente inician con una fase prodrómica, con predominio de síntomas comportamentales leves. Cerca de 90% de los pacientes cursa con dolor abdominal, que suele ser grave, continuo, escasamente localizado y asociado con otros hallazgos gastrointestinales, como: náuseas, vómito, estreñimiento, distensión abdominal y disminución de los ruidos peristálticos.14 La taquicardia es el signo clínico más común 80%) y puede deberse a disautonomía por porfiria o cualquier otra causa, como dolor o fiebre. La disautonomía por porfiria también puede manifestarse como hipertensión, hipotensión ortostática, inquietud, temblor, diaforesis, reflejos cardiovasculares anormales, disuria, disfunción vesical, incontinencia urinaria o rectal.

La neuropatía periférica puede ser motora, sensitiva o mixta. No se manifiesta en todos los pacientes, incluso, a pesar de que existan síntomas abdominales graves. Se manifiesta como dolor de las extremidades, debilidad muscular y pérdida de la sensibilidad. El dolor muscular de las extremidades es a menudo la primera manifestación y, por lo general, aparece después del dolor abdominal, aunque en 5 a 10% de los casos su aparición es simultánea y algunas veces puede ser el único síntoma.18 La debilidad muscular comúnmente es simétrica y comienza en los músculos proximales de las extremidades superiores, aunque también puede ser asimétrica e incluso focal.19 Asimismo, puede manifestarse como parálisis ascendente aguda progresiva, imitando el síndrome de Guillain-Barré.20 La parálisis es reversible en la mayoría de los casos, aunque puede requerir varios meses de rehabilitación física.1 Los reflejos osteotendinosos están disminuidos o ausentes cuando la neuropatía es grave. Los nervios craneales están afectados en 75% de los pacientes con síntomas periféricos, el nervio facial y el vago son los más afectados y rara vez el nervio óptico.10 La parálisis de los músculos de la respiración es la manifestación más grave, porque conduce a insuficiencia ventilatoria dinámica, que es la causa más común de muerte.6

Cualquier cambio en el estado mental o la existencia de convulsiones pueden ser muestra de afectación del sistema nervioso central.16 La manifestación más común es la irritabilidad, pero puede aparecer cualquier alteración psiquiátrica como: ansiedad, insomnio, depresión, desorientación, alucinaciones, paranoia, fobias o somnolencia.21 Debido a que la prevalencia de porfiria intermitente aguda es 20 veces más alta entre paciente psiquiátricos que en la población general,6 a menudo es difícil determinar si los síntomas mentales crónicos se deben a la porfiria o a enfermedad psiquiátrica. Se han reportado ataques agudos de porfiria que cursan exclusivamente con manifestaciones psiquiátricas.22 Las convulsiones afectan a 10-30% de los pacientes. En adolescentes y adultos por lo general no se manifiestan desde el comienzo de los ataques agudos de porfiria, pero en la infancia suelen preceder los demás síntomas por muchos años.23 Los más comunes son las convulsiones parciales con o sin generalización, pero pueden darse de cualquier tipo, incluso como status epilecticus.23 Las convulsiones son un problema particularmente difícil de tratar en estos pacientes, debido a que el tratamiento es diferente si son una manifestación primaria de la porfiria intermitente aguda, si son secundarias a la hiponatremia relacionada con los ataques agudos de porfiria o si son parte de una epilepsia concomitante. Como casi todos los antiepilépticos pueden exacerbar los ataques agudos de porfiria, debe determinarse el contexto u origen de las convulsiones antes de prescribir un tratamiento anticonvulsivo prolongado.10

La porfiria intermitente aguda puede manifestar síntomas relacionados con afectación del tono vascular, como arritmias cardiacas por vasoespasmos coronarios,24 alteraciones visuales por vasoespasmos retinianos,25 lesión renal aguda por espasmo de la vasculatura renal26 y ceguera cortical reversible por vasoespasmo de las arterias cerebrales posteriores.27 Además, se han reportado casos extraordinarios en los que la porfiria intermitente aguda se ha manifestado como un trauma mayor,28 hemotórax espontáneo,29 hemorragia subaracnoidea,30 pancreatitis aguda,27 hepatoesplenomegalia, ictericia o signos meníngeos.31

Alteraciones hidroelectrolíticas

La hiponatremia comúnmente se observa durante los ataques agudos de porfiria y puede ayudar a sospechar el diagnóstico. Algunas veces se debe a secreción inapropiada de hormona antidiurética SIADH).32 Otras causas son la disminución del consumo de sodio y el aumento de las pérdidas gastrointestinales, renales o ambas. Los pacientes con hiponatremia grave e hipotonía o mialgias tienen riesgo alto de rabdomiólisis, especialmente tras la corrección de las concentraciones de sodio.33 También se manifiesta comúnmente hipomagnesemia e hipercalcemia, esta última probablemente por inmovilidad prolongada.10

Diagnóstico

Debido a la inespecificidad de los ataques agudos de porfiria, rara vez puede establecerse el diagnóstico con base sólo en los hallazgos clínicos. Especialmente, porque enfermedades más prevalentes se manifiestan de manera similar. Sin embargo, existen escenarios en los que típicamente se establece el diagnóstico de ataques agudos de porfiria y ante los cuales debe considerarse diagnóstico diferencial Cuadro 1).14,20

Cuadro 1 Escenarios diagnósticos de mayor probabilidad de un ataque agudo de porfiria en curso 

Basado en las referencias 14 y 20.

Los exámenes diagnósticos pueden dividirse en dos grupos: 1) los que confirman que los síntomas de un paciente con porfirias hepáticas agudas se deben a un ataque agudo de porfiria y 2) los que identifican el tipo de porfiria hepática aguda responsable del ataque agudo de porfiria.

Diagnóstico de los ataques agudos

Para confirmar un ataque agudo de porfiria se requiere comprobar la producción y excreción elevada de porfirinas y sus precursores. Por esta razón, la medición de PBG y porfirinas totales en orina es la prueba de primera línea cuando se sospechan.34 Para ello, existen pruebas cualitativas que detectan PBG en orina, como la prueba de Watson-Schwartz y la de Hösch. Estas pruebas se consideran positivas cuando se observa un cambio en la coloración de la muestra a tonalidades rojas o violetas.35 No obstante, la Red Británica e Irlandesa de Porfirias no recomienda usarlas34 debido a que son muy subjetivas, poco confiables y tienen muy baja sensibilidad y especificidad.34,36 La prueba de Hoesch se considera más específica que la de Watson-Schwartz, debido a que no muestra falsos positivos con uroporfobilinógeno.37 Si se utiliza alguna de estas pruebas se le debe considerar tamizaje y confirmar todo resultado positivo por medio de una prueba cuantitativa en la misma muestra, por el alto riesgo de falsos positivos.35 La medición cuantitativa de PBG debe reportarse como la razón de PBG:creatinina y puede realizarse en una muestra de orina ocasional. Sin embargo, cuando la orina esté diluida creatinina urinaria < 2 mmol/L) debe solicitarse una nueva toma a primera hora de la mañana.34 La recolección de una muestra de 24 horas innecesariamente retrasa el diagnóstico y puede conducir a resultados equivocados debido a una recolección incompleta o problemas en su almacenamiento.34

No existe un nivel establecido para determinar que la medición cuantitativa de PBG es positiva.34 No obstante, durante los ataques agudos de porfiria éstos por lo general superan más de 10 veces el límite superior normal, por lo que un resultado normal en un paciente críticamente enfermo descarta un ataque agudo de porfiria.1 Además, encontrar concentraciones elevadas de PBG urinario en un paciente sin diagnóstico previo de porfiria intermitente aguda y con síntomas neuroviscerales es suficiente para iniciar el tratamiento.1 La mayor dificultad ocurre en los pacientes con ataques agudos de porfiria recurrentes, quienes pueden conservar una excreción urinaria alta de PBG, incluso en ausencia de síntomas.38 Cuando se sospecha un ataque agudo de porfiria en esos pacientes, se recomienda hacer mediciones seriadas de PBG en orina para evaluar los cambios y solicitar apoyo de un experto en porfirias para interpretar los resultados. Además, cuando se interpretan esos resultados debe evaluarse si se siguieron adecuadamente las condiciones preanalíticas necesarias para su confiabilidad Cuadro 2).34 El PBG, al exponerse a la luz y el calor, se polimeriza espontáneamente a uroporfirina, disminuyendo su concentración en 37% en un día expuesto a la luz y 14% cuando está protegido.34 Asimismo, debe tenerse en cuenta que la medición aislada de porfirinas totales en orina no es de ayuda, pues, aunque están elevadas cuando hay PBG aumentado, esto también puede encontrarse en enfermedades hepatobiliares y alcoholismo.35

Cuadro 2 Recomendaciones para el manejo de muestras de exámenes de porfirinas y sus precursores 

Basado en la referencia 34.

Confirmación del diagnóstico de porfiria intermitente aguda

Para confirmar el diagnóstico de porfiria intermitente aguda pueden medirse las porfirinas totales y fraccionadas en orina, heces y plasma para identificar el patrón característico. La porfiria intermitente aguda muestra concentraciones urinarias elevadas de ALA-PBG PBG > ALA) y porfirinas totales > uroporfirina y porfobilina), concentraciones fecales normales o ligeramente aumentadas de porfirinas totales > uroporfirina) y concentraciones eritrocitarios normales de porfirinas.35 De igual manera, puede medirse la actividad de la enzima PBGD o secuenciar el gen HMBS en busca de mutaciones.

Actividad enzimática de la PBGD

El 90% de los pacientes con porfiria intermitente aguda tiene menos de 50% de la actividad normal de la PBGD.39,40 Sin embargo, esta prueba, como método diagnóstico, muestra dificultades que limitan su uso clínico: 1) sólo 10% de los pacientes con actividad enzimática subnormal padecen ataques agudos de porfiria, por lo que no sirve para distinguir entre porfiria intermitente aguda manifiesta y latente,402) 8% de los pacientes con porfiria intermitente aguda muestra valores intermedios, en los que el rango normal se solapa con el anormal,393) la actividad enzimática puede aumentar durante los ataques agudos de porfiria hasta dentro del rango normal y disminuir al rango subnormal durante la fase de remisión,414) menos de 15% de los pacientes con porfiria intermitente aguda tiene PBGD normal en eritrocitos, pero disminuida en fibroblastos y leucocitos, esto se conoce como porfiria intermitente aguda variante o tipo 2,425) las concentraciones enzimáticas disminuyen si se almacena de manera inadecuada antes de la medición.10 Por todo lo anterior, la determinación de la actividad enzimática de la PBGD por sí sola no es suficiente para establecer el diagnóstico de porfiria intermitente aguda40 y utilizarla de esa manera puede conducir a descartar erróneamente la enfermedad.41 Además, algunos autores consideran innecesario su uso, porque las pruebas bioquímicas son suficientes y mucho más económicas para confirmar la porfiria intermitente aguda.40

Análisis de ADN

El análisis del gen HMBS es más confiable que la medición de PBGD.10 El 95% de los pacientes afectados tiene una mutación patogénica.43 Sin embargo, su uso es complicado debido a la alta heterogeneidad genética de la porfiria intermitente aguda y a la alta frecuencia de mutaciones de novo. En la actualidad, hay reportadas 410 mutaciones patogénicas.44 En ausencia de antecedente familiar de porfiria intermitente aguda con mutaciones conocidas, no deben realizarse estudios por rastreo de las regiones génicas con mayor frecuencia de mutaciones reportadas en otras poblaciones, pues su ausencia no descarta el diagnóstico. En esas condiciones, siempre debe secuenciarse completamente el gen. Después de identificadas las mutaciones en el paciente, el estudio de nuevos casos en esa familia es más fácil y se puede iniciar la búsqueda en las mismas regiones.14 Más allá de lo anterior, el principal beneficio del análisis genético en las porfirias hepáticas agudas es el tamizaje de familiares asintomáticos, para prevenir su exposición a factores precipitantes y la aparición de un primer ataque agudo de porfiria.2

Tratamiento

Diagnosticar y tratar tempranamente los ataques agudos de porfiria son las medidas más importantes para reducir su morbilidad y mortalidad.9 La primera medida ante un posible ataque agudo de porfiria es descartar que los síntomas no se deban a una afección aguda que requiera tratamiento urgente, como: apendicitis, pancreatitis u otras.1 No obstante, estas afecciones pueden precipitar un ataque agudo de porfiria, por lo que ambas situaciones deben tratarse adecuadamente.

Los pilares fundamentales del tratamiento de los ataques agudos de porfiria son: 1) reconocer y retirar los precipitantes, 2) manejo sintomático y de soporte, 3) suprimir a la enzima ácido aminolevulínico sintasa 1 y 4) prevenir las recurrencias.

Factores precipitantes, tratamiento sintomático y de soporte

Los factores precipitantes deben reconocerse y retirarse para detener la inducción permanente de la enzima ácido aminolevulínico sintasa 1. Debe tenerse en cuenta que las manifestaciones clínicas de los ataques agudos de porfiria pueden funcionar a su vez como inductores, por lo que situaciones, como: dolor, vómito, intolerancia a la vía oral, alteraciones psiquiátricas, convulsiones, estreñimiento y retención urinaria, entre otras, deben tratarse adecuadamente Cuadro 3).

Cuadro 3 Tratamiento sintomático de elección en pacientes con ataques agudos de porfiria 

a Siempre revise el medicamento a administrar en www.drugs-porphyrias.org

b Primero descartar hiponatremia. Tratar en la unidad de cuidados intensivos.

c Signos de mal pronóstico; vigilancia estrecha.

Basado en las referencias 14 y 47.

Además, la mayoría de los pacientes requerirán ser hospitalizados para una vigilancia estrecha y soporte médico.1 Debido a que los pacientes pueden deteriorarse rápidamente, se recomienda tener a disposición una unidad de cuidados intensivos para soporte ventilatorio y nutricional avanzado. La seguridad de la nutrición parenteral en estos pacientes no se ha evaluado, pero de requerirse puede usarse. Sin importar la vía, se debe garantizar una adecuada nutrición y reevaluar semanalmente el estado nutricional para prevenir el catabolismo y reducir el riesgo de futuros ataques agudos de porfiria.1 Los pacientes con vía oral deben recibir una dieta con 60 a 70% de carbohidratos y éstos deben contarse como parte del aporte de glucosa diario. Asimismo, deben adoptarse todas las medidas necesarias para prevenir la administración inadvertida de medicamentos porfirinogénicos y, a la par, debe mantenerse un estrecho seguimiento clínico y de laboratorio Cuadro 4).

Cuadro 4 Medidas de seguridad y seguimiento de los pacientes con porfiria intermitente aguda 

a Si hay hiponatremia, cada 8-12 horas hasta que se alivie.

b Sólo en ataques agudos de porfiria graves.

c Al ingreso; si el paciente sufre ataques agudos de porfiria recurrentes o recibe hemina profiláctica.

d Si el paciente recibe hemina profiláctica.

e Desde el diagnóstico.

Basado en la referencia 47.

Tratamiento supresor de la enzima ácido aminolevulínico sintasa 1

Debe tenerse en cuenta que ningún tratamiento revierte el daño neurológico establecido y, por ello, los pacientes con ataques agudos de porfiria avanzados pueden permanecer sintomáticos a pesar del tratamiento adecuado. Los síntomas desaparecen de manera paulatina en tanto las fibras nerviosas se regeneran fisiológicamente. Sardh y colaboradores encontraron que las concentraciones plasmáticas de PBG son un biomarcador sensible de la evolución clínica de un ataque agudo de porfiria, más que las concentraciones plasmáticas de ALA y las urinarias de ALA-PBG.45

La glucosa es el tratamiento estándar de los ataques leves, que son los que cursan con dolor abdominal leve, sin vómito, parálisis, convulsiones ni hiponatremia. Se debe garantizar un aporte de 300 a 500 g/día, en todos los pacientes sin importar su gravedad.46 En los casos leves puede administrarse por vía oral y en los graves por vía intravenosa dextrosa 10-20%, combinada con dieta cuando sea posible). En este último caso existe riesgo alto de empeorar la hiponatremia causada por los ataques agudos de porfiria, por lo que se recomienda vigilar regularmente el sodio plasmático, idealmente, antes de iniciar la infusión y durante la misma.

La hemina está indicada en los ataques agudos de porfiria graves que son los que cursan con dolor abdominal grave o prolongado, vómito persistente, intolerancia a la vía oral, hiponatremia, convulsiones, psicosis o neuropatía.47 Es la medida más efectiva de tratamiento, disminuye el dolor, la producción y excreción de precursores de porfirinas y la estancia hospitalaria.9 Hay dos presentaciones, un complejo de hemina con arginina Normosang, Orphan Europe),48 disponible en Europa y otros continentes, y una preparación liofilizada de hematina Panhematin, Recordati Rare Diseases Inc.),49 disponible en Estados Unidos. Aunque los fabricantes recomiendan prepararla en solución salina48 o agua destilada,49 los estudios han demostrado que una dilución equimolar en albúmina humana es más estable y tiene menos riesgo de tromboflebitis y coagulación intravascular diseminada,50 por lo que se recomienda esta forma de preparación.51 Deben administrarse 3 mg/kg/día de hemina durante al menos 4 días.48 La mayoría de los pacientes se recupera luego de cinco días de tratamiento.9 Los pacientes en estado crítico pueden requerir cursos más largos y repetir la dosis diaria no antes de 12 horas ni más de 6 mg/kg/día).49 Su preparación y condiciones óptimas de administración se resumen en el Cuadro 5.

Cuadro 5 Dosis, preparación y administración de la hemina intravenosa 

AH: albúmina humana; SS0.9%: solución salina a 0.9%.

a Concentración de hemina en la solución final.

Basado en las referencias 47 a 51.

En la actualidad se están desarrollando y estudiando nuevas terapias contra la porfiria intermitente aguda. Hace poco se evaluó una terapia con ARN interferente pequeño dirigido al hígado por nanopartículas lipídicas para silenciar directamente la expresión del gen ALAS1, que demostró ser más efectiva y rápida que la hemina en reducir las concentraciones de ALA-PBG y tratar los ataques agudos de porfiria en modelos animales, sin alterar la función hepática ni de las hemoproteínas. Además, con su administración profiláctica se logró un efecto preventivo prolongado.52 Asimismo, se está investigando una terapia génica con vectores adenovirales codificantes de PBGD, que se encontró es segura en humanos, pero inefectiva en reducir las concentraciones de ALA-PBG.53

Prevención y tratamiento de las recurrencias

Los ataques agudos de porfiria recurrentes se definen como 4 o más ataques agudos de porfiria que requieren hospitalización en un año.14 Se manifiestan en 5% de las mujeres y 3% de los hombres después de un primer ataque agudo de porfiria.3 Para prevenirlos se debe educar a los pacientes acerca de su enfermedad y darles los elementos necesarios para su tratamiento ambulatorio Cuadro 6). Sin embargo, a pesar de seguir esas recomendaciones, algunos pacientes sufren recurrencias graves. La mayoría de ellos no muestra ningún patrón de recurrencia y requiere tratamiento profiláctico con hemina. No obstante, 10 a 30% de las mujeres padecen ataques cíclicos premenstruales durante la fase lútea, que pueden ser tratados con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas GnRH).54 Muy pocos casos no responden a ninguna de esas medidas y padecen ataques agudos de porfiria resistentes, que se definen como cualquiera de los siguientes: 1) ataques agudos de porfiria recurrentes con gran deterioro en la calidad de vida, a pesar del tratamiento profiláctico adecuado, 2) ataques agudos de porfiria recurrentes que ponen en riesgo la vida por múltiples episodios de insuficiencia ventilatoria, 3) intolerancia a la hemina por efectos adversos graves anafilaxia, insuficiencia hepática o renal aguda) y 4) pérdida de los accesos venosos por trombosis.47 En esos casos, la única alternativa terapéutica disponible es el trasplante hepático.

Cuadro 6 Medidas que deben ser adoptadas para el tratamiento ambulatorio y la prevención de las recurrencias de ataques agudos de porfiria 

IMC: Índice de masa corporal.

Basado en las referencias 14 y 47.

El tratamiento con análogos de GnRH busca suprimir la producción endógena de hormonas sexuales. Debe iniciarse durante los primeros días de la menstruación para reducir el riesgo de un ataque agudo de porfiria desencadenado por estimulación ovárica transitoria.1 La terapia induce un estado posmenopáusico temprano, por lo que las pacientes sufren los síntomas vasomotores característicos y tienen mayor riesgo de osteoporosis. Para disminuir eso, puede adicionarse terapia hormonal sólo con estradiol, iniciando con la menor dosis posible hasta hallar la dosis efectiva mejor tolerada.54 Debido al mayor riesgo de cáncer endometrial asociado con la terapia con estrógeno sin oposición, debe adicionarse tratamiento con progesterona a intervalos regulares, pero con dosis individualizadas y tituladas desde la menor posible. No obstante, incluso 55% de las mujeres que reciben progesterona padecen ataques agudos de porfiria,54 por lo que se requiere vigilancia estrecha. En esos casos se puede retirar el tratamiento con progesterona y prescribir análogos de GnRH a muy bajas dosis, para inhibir sólo parcialmente la ovulación, en asociación con la terapia con estradiol. No obstante, debe asegurarse seguimiento ecográfico del endometrio al menos dos veces por año.54 Si todo lo anterior falla, puede intentarse profilácticamente una o dos dosis consecutivas de hemina en el momento adecuado de la segunda mitad del ciclo menstrual.47

El tratamiento profiláctico con hemina no está avalado por las agencias reguladoras, pero hay estudios que han demostrado su utilidad.19,55 Se asocia con mejoría clínica y de la calidad de vida hasta en 70% de los pacientes.55 No obstante, no existe un régimen profiláctico definido y su administración se basa principalmente en el criterio del médico tratante. Como principio terapéutico, debe administrarse la dosis más baja necesaria para lograr la remisión completa, escalando desde la menor dosis por ejemplo, una dosis mensual) hasta llegar a la dosis efectiva. Por un lado, para disminuir el riesgo de efectos adversos, como: hemosiderosis secundaria y fibrosis hepática56 y, por el otro, porque se ha observado que la efectividad de la terapia disminuye paulatinamente con el número de dosis administradas y que los pacientes padecen taquifilaxia a la hemina.1 De igual manera, se recomienda administrar por medio de un catéter venoso central permanente para disminuir el riesgo de tromboflebitis. Asimismo, que los pacientes cuenten con servicio de enfermería domiciliaria para reevaluar regularmente la efectividad de la terapia, vigilar las posibles complicaciones y ayudar al desarrollo normal de la vida diaria. Además, los pacientes con 3 o más años de profilaxis deben ser evaluados para sobrecarga de hierro y afectación orgánica función renal, hepática, cardiaca y hematológica) cada 6 a 12 meses o 10 a 15 dosis.47

El trasplante hepático está indicado en los casos de ataques agudos de porfiria resistentes. Se considera curativo en términos bioquímicos y clínicos al corregir la deficiencia enzimática, restaurar las concentraciones normales de ALA-PBG y aliviar los síntomas de manera permanente. Se han reportado más de una decena de casos en pacientes con porfiria intermitente aguda, ninguno de ellos tenía carcinoma hepatocelular. La tasa de supervivencia es igual que en otras indicaciones.57

Complicaciones y seguimiento a largo plazo

Los pacientes con porfiria intermitente aguda tienen mayor riesgo de sufrir carcinoma hepatocelular en ausencia de cirrosis. A pesar de ello, sólo en Suecia se ha demostrado la relación costo-efectividad del tamizaje ecográfico anual después los 50 años de edad.58 Asimismo, algunos autores recomiendan tamizar para porfiria intermitente aguda ante un carcinoma hepatocelular sin cirrosis.59 Además, los pacientes con porfiria intermitente aguda sintomática tienen mayor frecuencia de hipertensión y enfermedad renal crónica,60 por lo que se recomienda evaluar anualmente la función renal y la proteinuria.

REFERENCIAS

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Recibido: 19 de Abril de 2017; Aprobado: Junio de 2017

Correspondencia Dr. Daniel Alexander Jaramillo Calle danieljaramillocalle@gmail.com aazc009@yahoo.com

Este artículo debe citarse como Jaramillo-Calle DA, Zapata-Cárdenas A. Avances en el diagnóstico y tratamiento de la porfiria intermitente aguda. Med Int Méx. 2017 sep;335):655-667.

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