Regulación y control de la temperatura

La termorregulación es un mecanismo homeostático fundamental que mantiene la temperatura corporal en un límite adecuado, a pesar de las grandes diferencias en la temperatura del medio ambiente y la actividad física. A esta capacidad de regular de manera interna la temperatura corporal se le conoce como endotermia. El sistema de termorregulación consta de un sensor aferente límbico, un centro de procesamiento y un sensor eferente de respuesta. En los seres humanos, el hipotálamo es el centro de procesamiento que controla el valor de referencia (set-point), que es un parámetro establecido por medio de la generación de potenciales de acción en las neuronas termorreguladoras del hipotálamo.²

Los termorreceptores cálido-sensibles y fríosensibles forman parte del sensor aferente límbico. La estimulación de los receptores fríosensibles activa respuestas eferentes retrasmitidas a través del hipotálamo, que reducen la pérdida de calor y aumentan la producción del mismo. Estas respuestas incluyen la reducción del flujo sanguíneo en la zona periférica por vasoconstricción y el aumento de la producción de calor por mecanismos como los temblores. Al contrario, la estimulación de los receptores cálido-sensibles aumenta la pérdida de calor a través de la vasodilatación periférica y el enfriamiento por evaporación causado por la sudoración. Durante la fiebre, el hipotálamo ajusta los mecanismos de termorregulación para mantener la temperatura corporal en un valor de referencia nuevo y más alto que el basal. ²

Definición de fiebre

La fiebre es la elevación de la temperatura corporal central debida al incremento de la actividad de los termoefectores de producción y conservación de calor respecto al valor de referencia (set-point).³

En términos prácticos, la fiebre es la elevación del valor de referencia de la temperatura corporal como respuesta a citocinas pirógenas que actúan sobre el hipotálamo a través de receptores que estimulan cambios en ese valor. ³

La mayoría de los médicos clínicos consideran fiebre a una temperatura oral mayor de 38^oC en cualquier momento del día; sin embargo, la temperatura normal de un adulto sano (36.5 a 37^oC) varía respecto a la hora del día entre 0.5 y 1^oC. Por ejemplo, la temperatura es más baja por la mañana (alrededor de las 6:00 am) y más alta por la tarde (16:00 a 18:00 horas). La temperatura del cuerpo normalmente también se eleva como respuesta a diferentes situaciones, como la actividad física y el clima cálido.⁴

La cifra de temperatura considerada fiebre es arbitraria y depende de la finalidad para la que se defina. La Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos define a la fiebre en la unidad de cuidados intensivos como la elevación de la temperatura por arriba de 38.3°C. ⁵

El grado de temperatura también puede variar de acuerdo con el método usado para su medición. Antes, el sitio considerado ideal para la toma de la temperatura corporal era la arteria pulmonar; sin embargo, este método ha caído en desuso debido a su grado de invasividad. ⁵ La termometría infrarroja en el oído ha demostrado proporcionar valores sólo unas décimas de grado por debajo de la temperatura de la arteria pulmonar o cerebral. La temperatura rectal obtenida por termómetro electrónico proporciona unas décimas de grado arriba de la temperatura central; sin embargo, esta técnica es percibida por el paciente como desagradable, además de tener alto riesgo de lesionar la mucosa rectal. La medición oral está influida por actividades como comer, beber o por la existencia de dispositivos de ventilación que proporcionan aire caliente. Las mediciones axilares subestiman de manera sustancial la temperatura central; por tanto, el método con mayor precisión para la obtención de la temperatura es a través de un termistor intravascular y como alternativa, la termometría infrarroja del oído. ⁶

Patogénesis de la fiebre

La fiebre es consecuencia de una respuesta inflamatoria sistémica que puede ser provocada por numerosos estímulos, con frecuencia está asociada con bacterias y sus endotoxinas, pero también por virus, levaduras, espiroquetas, protozoarios, reacciones inmunitarias, hormonas, medicamentos y polinucleótidos sintéticos. Por esto, la respuesta febril implica la activación del sistema inmunológico innato por patrones moleculares asociados con patógenos o por patrones moleculares asociados con daño a través de los receptores tipo Toll. Esta activación conduce a la producción de citocinas pirógenas como la IL-1b, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estas citocinas son glicoproteínas producidas especialmente por monocitos y macrófagos, pero también por células endoteliales y astrocitos; otras moléculas que también muestran actividad pirógena son los interferones α, β y γ.^7,8

Estas citocinas pirógenas actúan en un área del cerebro conocida como organum vasculosum de la laminae terminalis, que conduce a la liberación de prostaglandina E2 a través de la activación de la enzima ciclooxigenasa ². La prostaglandina E2 se une a los receptores en el hipotálamo, que conducen a aumento de la producción de calor y disminución en la pérdida del mismo, hasta que la temperatura en el hipotálamo alcanza un nuevo y elevado valor de referencia. Una vez alcanzado este nuevo valor de referencia, el hipotálamo mantiene la homeostasia alrededor de éste por los mismos mecanismos que intervienen en la regulación de la temperatura corporal normal. ^7,8

Existen además varios sistemas de retroalimentación negativa para evitar la excesiva elevación de la temperatura corporal. Uno de ellos es el sistema de glucocorticoides, que actúa a través del factor nuclear kappa-beta (FN-kB) y del activador de la proteína 1 (AP-1). Ambos mediadores tienen propiedades antiinflamatorias, por lo que regulan a la baja la producción de citocinas pirógenas. Otro sistema que modula la respuesta febril son las citocinas antipiréticas, entre las que se incluyen el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1a) y la proteína de unión a TNF-α (Figura 1). ⁸

Los sistemas de retroalimentación negativos descritos no son los únicos mecanismos que existen para proteger a las células del daño por la respuesta febril. Existen las proteínas de choque al calor, que proporcionan resistencia intrínseca al daño térmico. Los genes que codifican estas proteínas representan un sistema importante que proporciona protección a las células, no sólo contra los extremos de temperatura, sino también contra otras tensiones potencialmente letales, que incluyen productos químicos tóxicos y las lesiones por radiación. ⁸

Consecuencias de la fiebre

La respuesta febril conduce a un marcado aumento de la tasa metabólica; por ejemplo, la generación de fiebre asociada con temblor aumenta hasta seis veces la tasa metabólica por encima de los niveles basales. En pacientes críticamente enfermos con fiebre, el enfriamiento reduce el consumo de oxígeno en aproximadamente 10% por cada grado centígrado de disminución en la temperatura central, además de reducir de manera significativa el gasto cardiaco y la ventilación minuto. ⁹

Numerosos estudios demuestran que la fiebre mejora la respuesta inmunitaria, aumenta la movilidad y actividad de los leucocitos, estimula la producción de interferón, produce la activación de los linfocitos T y reduce la concentración de hierro en el plasma (cambian a ferritina) durante la fase mediada por citocinas, por lo que suprime de esta manera la reproducción bacteriana.^9,10

La fiebre, junto con los efectos específicos de IL-1 y TNF-α, forman procesos integrados que están implicados en la respuesta a la infección y en casos inflamatorios agudos. La IL-1 y el TNF-α favorecen la liberación de neutrófilos y mejoran sus funciones, producen vasodilatación y aumentan la adhesividad de las células, aumentan la producción del factor activador de plaquetas y trombomodulina de las células endoteliales, proteólisis y glicogenólisis en los músculos, movilizan lípidos de los adipocitos, producen proteosíntesis y glicogenólisis en el hígado, inducen la proliferación de fibroblastos, activan los osteoclastos y la liberación de colagenasa de los condrocitos, inducen actividad de ondas lentas en el cerebro durante el sueño, liberan hormona adrenocorticotropa, beta endorfinas, hormona del crecimiento, vasopresina, insulina, cortisol y catecolaminas. Además, en las cirugías de larga duración, el TNF-α y parcialmente también la IL-1 pueden producir caquexia, principalmente por disminución del apetito, que es lo que ocurre durante las infecciones crónicas, los procesos inflamatorios y los neoplásicos. El TNF-α e IL-1 activan las células T al estimular la producción de IL-2. La IL-1 aumenta la proliferación de células B y como estos procesos tienen una temperatura óptima de 39.5°C, se supone entonces que la fiebre es un factor positivo (Cuadro 1).¹⁰

El riesgo de la fiebre

Al igual que la inflamación, la fiebre puede ser un arma de doble filo. Ya se detalló el beneficio que puede conllevar la respuesta febril; sin embargo, los cambios fisiológicos ocasionados por ésta, como es el aumento del metabolismo, la taquicardia, elevación del gasto cardiaco e incluso el incremento del daño pulmonar mediado por citocinas en un paciente con disfunción miocárdica o pulmonar, serían contraproducentes; por tanto, los pacientes críticos que tienen un aporte limitado de oxígeno se ven favorecidos en la reanimación cuando la temperatura disminuye de 39 a 37^oC (Figura 2).^{11,12,13,14,15}

Además, está demostrado que la fiebre en el paciente con lesión neurológica aguda incrementa la mortalidad, debido a que la elevación de la temperatura mayor de 37^oC aumenta el metabolismo y volumen sanguíneo cerebral y, por consiguiente, favorece el edema cerebral de tipo vasogénico, así como la activación de las vías de muerte neuronal.^16,17

En la enfermedad vascular cerebral isquémica aguda, la fiebre está estrechamente asociada con incremento de la morbilidad y mortalidad, incluso en 20%.^18,19 Un problema similar se observa en las lesiones cerebrales traumáticas, en las que la fiebre es responsable de las lesiones cerebrales secundarias catastróficas. En las lesiones neurológicas, por tanto, el control de la fiebre es un eje terapéutico importante para prevenir el empeoramiento de las lesiones primarias.^20,21

Causas de fiebre en la unidad de cuidados intensivos

Debido a que la fiebre aparece con mayor frecuencia en enfermedades infecciosas, es considerada el sello distintivo de la infección; sin embargo, a pesar de ser un signo que acompaña a muchos procesos infecciosos, no es válido en todos los casos; tampoco su magnitud y duración se correlacionan con la gravedad de la infección. ²²

La fiebre también puede aparecer durante enfermedades no infecciosas; por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, trastornos neoplásicos, trombosis, infarto, estrés, etcétera (Cuadros 2 y 3). Cualquier proceso patológico que provoque la liberación de las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6, y TNF-α se traducirá en aparición de la fiebre. ²²

Por razones que no están del todo claras, la mayor parte de los trastornos no infecciosos por lo general no ocasionan fiebre de más de 38.9^oC, a excepción de la fiebre provocada por medicamentos y la fiebre secundaria a la transfusión sanguínea. Por tanto, si la temperatura aumenta por encima de este umbral, debe considerarse que el origen es infeccioso. ²²

Evidencia del tratamiento de la fiebre en sepsis

En la actualidad existe controversia en relación con el tratamiento de la fiebre en el enfermo en estado crítico debido a la variabilidad de la población que se trata en las unidades de cuidados intensivos (UCI), así como la ausencia de evidencia científica contundente acerca de cómo proceder al respecto. Por esto, surge una serie de cuestionamientos: ¿la fiebre es una manifestación benéfica o dañina para el paciente?, ¿en qué tipo de población debe tratarse la fiebre?, ¿a partir de qué grado de temperatura debe tratarse?, ¿cuándo están indicados los medios físicos?, ¿en qué momento y qué tipo de antipirético debe administrarse para el tratamiento de la fiebre?, entre otras interrogantes, que es importante responder para la adecuada atención y tratamiento del paciente con fiebre.

En un estudio observacional se evaluó la prescripción de paracetamol en pacientes con sepsis de origen médico y quirúrgico. Entre los resultados se demostró que el índice de variabilidad de la fiebre (p<0.001) y los valores del sistema APACHE con alto riesgo de muerte (p=0.01) fueron los principales factores de mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI, p=0.001). En cuanto a las indicaciones de paracetamol, se observó que 69% de los pacientes recibe paracetamol durante su estancia en la UCI y 10% lo tiene prescrito con horario; la dosis promedio de paracetamol al día es de 6.4 gramos. Además, no existe relación entre los picos de temperatura y la administración de paracetamol, puesto que 88% de los pacientes en el grupo de fiebre, comparado con 60% de los pacientes del grupo sin fiebre, recibió paracetamol. Los pacientes con fiebre tuvieron mayor riesgo de muerte en la UCI, comparados con los pacientes afebriles (p<0.001), debido a que tenían mayor variabilidad y picos en la temperatura. Por último, y según el diagnóstico y gravedad de la enfermedad, los pacientes que tienen temperatura >38^oC en cualquier momento de su estancia en la UCI son 6.8 veces más propensos a recibir paracetamol que los que no tienen fiebre (razón de momios [OR] 6.8, intervalo de confianza [IC] 95%, 1.9-24.7).²³

En pacientes con sepsis grave o choque séptico por bacterias gramnegativas, Mohr y colaboradores realizaron un estudio de cohorte para evaluar si la administración de antipiréticos en las primeras seis horas de diagnóstico en esta población incrementaba el riesgo de mortalidad. Entre los resultados se demostró que los pacientes tratados con antipiréticos fueron menos propensos a requerir la UCI (p<0.01), ventilación mecánica (p=0.01) y administración de vasopresores (p<0.01). Se observó mortalidad de 29% a los 28 días de seguimiento, que fue menor en los pacientes a los que se les administró antipirético (22 versus 35%, p=0.012). La administración temprana de antipiréticos no se asoció con el uso de ventilación mecánica (p=0.08), administración de vasopresores (p=0.23) y terapia de reemplazo renal (p=0.60). ²⁴

La fiebre es una manifestación frecuente en el enfermo grave que se asocia de manera independiente con riesgo de mortalidad en pacientes con enfermedad no neurológica. Por ello, el grupo FACE (Fever and Antipyretic in Critically ill patients) diseñó un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico para evaluar la asociación independiente de fiebre y administración de antipiréticos con mortalidad en pacientes críticamente enfermos con o sin sepsis. De los 1,425 pacientes incluidos, 606 enfermos tuvieron criterios de sepsis durante las primeras 24 horas, y los 819 pacientes restantes no tuvieron sepsis. La mortalidad a los 28 días en pacientes sépticos fue significativamente mayor que en los no sépticos. Los pacientes sépticos mostraron grados más altos de temperatura que los no sépticos (38.3 vs 37.8^oC, p<0.001), siendo frecuente ≥38.5^oC durante los primeros siete días de estancia en la UCI. En relación con el límite de referencia de 36.5 a 37.4^oC, en los pacientes con sepsis con temperatura de 37.5 a 38.4^oC se observó disminución de la mortalidad (OR 0.45, p: 0.014), a diferencia de los sujetos con temperatura ≥38.5^oC, que no fue estadísticamente significativa (38.5 a 39.4^oC; OR 0.52, p=0.09; ≥39.5^oC; OR 0.47, p=0.11). A diferencia de los pacientes no sépticos, el riesgo de mortalidad ajustado se incrementó con el máximo grado de temperatura ≥39.5^oC (OR 8.14, p=0.01). Además, en pacientes con sepsis, con la administración de antiinflamatorios no esteroides o acetaminofén se observó incremento en el riesgo de mortalidad (antiinflamatorios no esteroides: OR 2.61, p=0.028; acetaminofén: OR 2.05, p=0.01); a diferencia de los pacientes no sépticos, la prescripción de antipiréticos no se asoció con mortalidad. El uso de medios físicos no se asoció con mortalidad en pacientes sépticos (OR 1, p=0.99) o no sépticos (OR 1.14, p=0.74). ²⁵

La administración de antipiréticos en el control de la fiebre en pacientes con sepsis ha sido un tema de controversia en cuanto al incremento de la morbilidad y mortalidad en esta población, lo que no se observó con el uso de medios físicos. En 2012, Schortgen y colaboradores realizaron un ensayo clínico aleatorizado (Sepsiscool) en pacientes con sepsis y fiebre mayor de 38.3^oC que requirieron la administración de vasopresores, con el objetivo de demostrar que el uso de enfriadores externos disminuía la administración de vasopresores incluso en 50% de la dosis basal a las 48 horas, así como el delta SOFA, la mortalidad a los 14 días, egreso de la UCI y del hospital. En cuanto al objetivo primario, hubo disminución de 50% en la prescripción de vasopresores con respecto a la dosis basal a las 12 horas de tratamiento en el grupo de enfriadores externos, con diferencia absoluta de 34% (IC 95%, 21 a 46%, p<0.001); así como en la reversión del estado de choque, con diferencia absoluta de 13% (IC 95%, 2 a 25%). En cuanto a los objetivos secundarios, el delta SOFA y el riesgo de mortalidad a los 14 días (OR 0.36, IC 95%, 0.16 a 0.76, p=0.01) fueron significativamente menores en el grupo de enfriadores externos, lo que no se mantuvo hasta el egreso de la UCI o del hospital. ²⁶

En una revisión sistemática con metanálisis se evaluó la administración de antipiréticos en pacientes críticamente enfermos. Los desenlaces evaluados fueron la mortalidad en la UCI en pacientes tratados con antipiréticos versus los que no recibieron este tratamiento (primario), así como los cambios en los grados de temperatura, estancia en la UCI y estancia hospitalaria (secundarios). En el análisis se incluyeron tres estudios que sumaron 320 pacientes, que se dividieron en dos grupos: 1) tratamiento de la fiebre (163 pacientes) y 2) grupo control (157 pacientes); 27 y 30% del grupo 1 y 2 fallecieron, respectivamente, durante su estancia en la UCI (riesgo relativo [RR] 0.91, IC 95%, 0.65-1.28), sin diferencia significativa en pacientes de origen quirúrgico (RR 2.19, IC 95%, 0.68-7.06) o séptico (RR 0.80, IC 95%, 0.56-1.13). Asimismo, no hubo diferencia en los días de estancia en la UCI y estancia hospitalaria en ambos grupos; los pacientes tratados con antipiréticos tuvieron disminución en los grados de temperatura (p=0.014). ²⁷

En el estudio HEAT se evaluó si la administración de paracetamol versus placebo disminuía los días libres de estancia en la UCI en pacientes mayores de 16 años con temperatura ≥38^oC que recibieron antibióticos por sospecha de foco infeccioso o confirmación de éste. En la evaluación final se incluyeron 690 pacientes, de los que 346 se asignaron al grupo de paracetamol y 344 al grupo placebo. En cuanto al objetivo primario, no hubo diferencia significativa en el número de días libres de estancia en la UCI a los 28 días entre el grupo de paracetamol (23 días) y el grupo placebo (22 días), con diferencia absoluta de 0 días (IC 96.2% 0-1; p=0.07). En relación con los objetivos secundarios, no hubo diferencia significativa en ambos grupos en cuanto a mortalidad a los 28 y 90 días y días de estancia en la UCI. En cuanto a los efectos adversos, la disfunción hepática fue similar en ambos grupos (OR 0.89, IC 95%, 0.69 a 1.16; p=0.40). ²⁸

Recomendaciones

En pacientes con sepsis grave o choque séptico con temperatura de 37.5 a 38.4^oC no se recomienda tratamiento. En pacientes con sepsis grave o choque séptico con temperatura ≥38.5^oC se recomienda tratamiento con medios físicos y en caso de que la fiebre no ceda, se sugiere la administración de antipiréticos. En pacientes con sepsis grave o choque séptico con temperatura mayor a 37.5^oC asociado con comorbilidad (enfermedades cardiovasculares o neurológicas), se recomienda tratamiento con medios físicos y en caso de que la fiebre no ceda, se sugiere la administración de antipiréticos. No se recomienda la administración continua de paracetamol en el control de la fiebre porque no demostró ser una intervención efectiva.