Rev Invest Clín 2004; Vol. 56(1):8-10
EDITORIAL

Paracalcitiol comparado con calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de pacientes en hemodiálisis ¿Son realmente diferentes?  

Dr. José C. Peña-Rodriguez
Hospital Mocel
Unidad de Hemodiálisis
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Este editorial es pertinente por la publicación de un trabajo por Teng, et al.¹ en el NEJM del pasado mes de julio, en donde los autores concluyen que el empleo de un análogo de la vitamina D, el paracalcitiol, fue capaz de reducir el riesgo de muerte en pacientes en hemodiálisis al compararlo con la 1,25 D3 o calcitriol. Debido a estos hallazgos tan importantes decidí analizar el estudio y contestar las preguntas: ¿Son realmente diferentes ambos compuestos? ¿Son los hallazgos informados en este estudio histórico y retrospectivo suficientes para alcanzar con dureza estadística la mencionada conclusión? La insuficiencia renal terminal cursa habitualmente con hiperparatiroidismo secundario que es consecuencia de tres alteraciones fundamentales. La primera es una disminución en la síntesis renal de la 1,25 dihidroxivitamina D3 o calcitriol, habitualmente ocurre en etapas tempranas de la falla renal. A medida que la enfermedad renal progresa y cae la filtración glomerular se retiene fósforo, el balance de calcio se altera y obliga a una caída en el calcio ionizado. Tanto la hiperfosfatemia como la hipocalcemia, así como la reducción en el calcitriol, favorecen la producción de hormona paratiroidea (PTH). Este estímulo permanente conduce a un incremento en la masa de las glándulas paratiroides,² crecimiento celular que puede favorecer la formación de tumores benignos. Aun el trasplante renal exitoso en ocasiones es incapaz de corregir esta hiperfunción y este crecimiento de las paratiroides obliga, frecuentemente, a la resección química o quirúrgica de estas glándulas para la solución final de esta complicación. Lo interesante es que esta secuencia de eventos puede ser evitada y controlada. La administración temprana de suplementos de calcio, el uso de quelantes de fósforo y la administración de Vit D ₃ a dosis pequeñas atenúan o evitan la aparición de la hiperfunción de las paratiroides. Inicialmente se emplearon calcitriol⁴ o alfacalidiol ⁵ para el tratamiento y reducción en los valores de la PTH en sangre, desafortunadamente su empleo conduce con frecuencia a la aparición de hipercalcemia e hiperfosfatemia, que obliga a suspender su aplicación. Las complicaciones más frecuentes de este desarreglo del metabolismo óseo mineral son las calcificaciones vasculares y cardiacas, así como la adinamia ósea.^6,7 Estas complicaciones, tardías unas y tempranas otras, que ocurren con el empleo de los compuestos de la Vit D3, han dado lugar a la síntesis de nuevos análogos de la vitamina D que en teoría evitarían la hipercalcemia o ésta sería de menor cuantía. En los últimos años se han estudiado cuatro de ellos, 19-nor-1,25 D2 (paracalcitiol), 1α-hidroxivitamina D2 (doxecalciferol), ambos desarrollados en EUA y el 22 oxocalcitriol y el hexafluorocalcitriol (faldecalcitriol) investigados en Japón.⁸ Estudios en ratas deficientes en Vit D que compararon paracalcitiol y calcitriol demostraron menos hipercalcemia con el primero, aun cuando la elevación en el calcio en suero mediado por la absorción intestinal o la movilización ósea de calcio fueran iguales para ambos compuestos.⁹ El efecto supresor sobre la hormona paratiroidea fue idéntica para las dos drogas en células paratiroides incubadas in vitro, así como la inhibición de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea en ratas urémicas.¹⁰ Cuando se comparó paracalcitiol contra doxecalciferol, el primero indujo menos hipercalcemia en animales urémicos.¹¹ Se han propuesto diversas acciones para los análogos de la vitamina D. Por ejemplo, la afinidad del 22 oxocalcitriol por la proteína acopladora de vitamina D es menos de 1% que la del calcitriol.¹² Por el contrario el doxecalciferol y el paracalcitiol tienen una afinidad semejante al calcitriol.¹² La proteína acopladora de la vitamina D prolonga la vida media de los derivados de la vitamina D en la circulación y disminuye su acceso a los tejidos. También están descritas diferencias en la unión al receptor de la vitamina D a los diferentes análogos comparados con el calcitriol; así el 22 oxocalcitriol tiene 1/8 de afinidad y el paracalcitiol y el doxecalciferol son semejantes.^12,13 Sin embargo, el paracalcitiol regula hacia abajo ("down regulates") al receptor en el intestino y el calcitriol regula hacia arriba ("up regulates") este mismo receptor.¹⁴ Los análogos pueden inducir cambios conformacionales en el receptor de la vitamina D y modular su acoplamiento a elementos que responden a vitamina D, lo que afecta la transcripción de numerosos genes.¹⁷ Como se puede apreciar, el número de trabajos experimentales in vitro y en animales de estos análogos es muy alto, en cambio los estudios clínicos son muy escasos. Uno de estos trabajos, publicado recientemente,¹⁸ que incluyó sólo pacientes en hemodiálisis, concluyó que el parcalcitiol es más rápido en la corrección del hiperparatiroidismo secundario y está asociado a menos episodios de hipercalcemia. El análisis del dato más duro del estudio que fue la presencia de un episodio de hipercalcemia o la elevación del producto calcio por fósforo, permitió un escrutinio crítico de estas variables, no se demostró una diferencia significativa entre ambos grupos. Por lo que, hasta la fecha no conozco un trabajo clínico bien planeado que sea capaz de mostrar diferencias entre ambos compuestos, tal como se ha encontrado en animales de laboratorio. En el artículo, Teng, et al. ,¹ como ya se mencionó, se compara el paracalcitiol contra el calcitriol y se analiza la influencia de ambos tratamientos en la sobrevida de dos grandes poblaciones: 29,021 pacientes recibieron paracalcitiol y 38,378 calcitriol entre los años 1999 y 2001. Las curvas crudas y ajustadas de sobrevida analizadas para ambos grupos estableció una diferencia significativa a favor del paracalcitiol. O sea, que la mortalidad a los 36 meses fue menor en el grupo de paracalcitiol (18%) que para calcitriol (22.3%). Esta diferencia de 4-5 puntos porcentuales en la mortalidad anual fue más evidente para los datos cardiovasculares finales. Se encontraron numerosas diferencias en la obtención basal de todos los datos clínicos y de laboratorio entre los dos grupos, pero estas diferencias fueron mínimas y de poca o ninguna relevancia clínica. La diferencia en el producto calcio por fósforo final no es suficiente para explicar los resultados del estudio. Como se trata de una recopilación de datos históricos (análisis retrospectivo), los mismos autores sugieren que es crítico un estudio prospectivo doble ciego para confirmar sus observaciones. Hay varios hallazgos en este estudio que es importante comentar. El grupo de paracalcitiol estuvo sometido a hemodiálisis noventa días más que el grupo de calcitriol y el porcentaje de personas de raza negra era mayor en el grupo de paracalcitiol, 39% contra 36% del grupo de calcitriol. Además, el estudio adolece de una falta de datos clínicos y terapéuticos previos, lo que sólo puede conseguirse en un estudio prospectivo y aleatorio. La diferencia en el número de personas de la raza negra, incluidos en el grupo de paracalcitiol, puede ser importante, ya que esta población está en mayor riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo secundario y daño cardiovascular.¹¹ Los datos de Teng, et al. indican que a mayor gravedad del hiperparatiroidismo mayor es el beneficio con el paracalcitiol. Los resultados son más consistentes con una asociación directa entre el hiperaparatiroidismo y el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular. Teng, et al. sugieren que este efecto benéfico del paracalcitiol sobre la sobrevida puede ser debido a sus efectos en sitios sobre los que no actúa usualmente el calcitriol. De hecho, se han informado de numerosos efectos de los análogos de la Vit D en la hipertensión arterial, cardiomiopatías, ateroesclerosis y calcificaciones vasculares. Drueke y McCarron, en un editorial ¹¹ del NEJM, comentan sobre la alta mortalidad de los pacientes con insuficiencia renal crónica por daño cardiovascular, por lo que es importante intentar identificar qué medidas pueden tomarse para mejorar las expectativas de vida de esta población de alto riesgo. El trabajo de Teng, et al. es de una importancia suficiente para llevar a cabo estudios sobre el efecto de los distintos análogos de la Vit D hasta ahora desarrollados, sobre el hiperparatiroidismo secundario con el fin de determinar si alguno o algunos de ellos son o no diferentes y hasta superiores a los otros. En el estudio que nos ocupa a pesar de sus resultados no parece establecer con certeza una diferencia sustancial en el manejo del paciente con insuficiencia renal crónica a favor del paracalcitiol. Sin duda, una conclusión que plantean Drueke y McCarron ¹¹ que me pareció pertinente es que el estudio da lugar a una interrogante más trascendente. Es factible que un tratamiento temprano y más agresivo de los trastornos del calcio y el fósforo en la insuficiencia renal permita atenuar o controlar el hiperparatiroidismo secundario y mitigar o reducir el riesgo de daño cardiovascular, que es la causa de muerte más frecuente en los pacientes en hemodiálisis. El trabajo de Teng, et al . es de la suficiente importancia que obliga en el futuro a realizar estudios clínicos prospectivos, aleatorios y bien controlados donde se comparen los diferentes análogos entre sí y con el calcitriol y el alfacalcidiol. Esto permitirá determinar con certeza si existen diferencias sustantivas entre los diferentes compuestos o si estas diferencias son mínimas o inexistentes.

REFERENCIAS

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