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Antecedentes
La enfermedad producida por Rickettsia rickettsii en la región occidental de Estados Unidos por muchos años se denominó fiebre manchada de las Montañas Rocosas (FMMR). En virtud de la dificultad de diferenciar las especies de Rickettsia del grupo de fiebres manchadas con las pruebas que comúnmente están disponibles, a partir de 2010 en América del Norte se registran como rickettsiosis de fiebre manchada, para incluir las ocasionadas por Rickettsia rickettsii, Rickettsia parkeri y Rickettsia spp. 364D.1
La rickettsiosis de fiebre manchada es una enfermedad grave, con alta tasa de letalidad si no se identifica oportunamente.2 Las enfermedades causadas por las bacterias del género Rickettsia son zoonosis que en la naturaleza afectan a mamíferos e insectos vectores; el ser humano funge como huésped accidental.3
En México, Rhipicephalus sanguineus sensu lato, la garrapata café del perro, fue identificada por primera vez en 1945 y se considera la responsable de la transmisión de las rickettsias.4 La transmisión de la infección al huésped animal (perro) o humano se da por medio de la saliva que excreta la garrapata cuando se está alimentando; también se puede transmitir por contaminación de escoriaciones de la piel o mucosas debido al contacto con las heces de las garrapatas o sus tejidos en caso de que el vector sea aplastado.
El periodo de incubación varía de dos a 21 días (promedio de 14 días) y posteriormente se inicia el cuadro clínico, el cual es inespecífico: al principio fiebre, cefalea y malestar general, y al segundo a cuarto día puede aparecer un exantema maculopapular en tobillos y muñecas, que posteriormente evoluciona a purpúrico y petequial; siempre afecta las palmas y plantas y suele ser el dato clínico que orienta el diagnóstico. Un diagnóstico adecuado y un tratamiento oportuno con doxiciclina, el antibiótico de elección, son claves para disminuir las complicaciones y la muerte por rickettsiosis.3,4
La mortalidad por rickettsiosis varía de acuerdo con las series consultadas: en revisiones clínicas en Estados Unidos se reconoce un promedio de mortalidad por FMMR de 5 a 10 %. La mortalidad es mayor en la población pediátrica, especialmente en los menores de 10 años.1,4,5 Al incluir en los reportes otras fiebres manchadas menos graves, como las causadas por Rickettsia parkeri, la mortalidad actualmente es de 0.5 %.2,6
En México, los estados del norte son los más afectados por esta enfermedad, entre los que se incluyen Baja California, Sonora y la Comarca Lagunera (entre Coahuila y Durango), donde se reportan tasas de letalidad entre 17 y 55 %.4,7-9 Existen estudios de seroprevalencia de anticuerpos y detección de ácido desoxirribonucleico de Rickettsia rickettsii en personas asintomáticas en diferentes estados, lo que permite inferir que la frecuencia de infecciones es más elevada de lo que se ha informado.10
En Coahuila, desde 1940 se han descrito casos en la región de la Comarca Lagunera y en 2012 se inició la identificación y seguimiento de los casos de FMMR en la región sureste del estado, donde hasta el momento ha causado grandes daños a la población.5
Objetivo
El objetivo de este estudio es describir las características clínicas y demográficas de los pacientes hospitalizados por rickettsiosis de fiebre manchada, así como los factores de riesgo asociados con mal pronóstico, en un hospital pediátrico de segundo nivel de la región noreste de México.
Material y métodos
Se incluyeron los pacientes atendidos durante el periodo de agosto de 2012 a julio de 2022 en un hospital pediátrico de segundo nivel de la región noreste de México. El Comité de Ética en Investigación aprobó la realización de este protocolo; no se incluyeron datos que pudieran identificar a ningún participante individualmente.
Se recabaron los datos clínicos, demográficos y valores de laboratorio de los pacientes ingresados con diagnóstico de rickettsiosis de fiebre manchada. Se consideraron casos confirmados, aquellos que tuvieron detección de Rickettsia spp. en suero por medio de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se utilizó el gen gltA9, con valor de umbral de ciclos de 20.
Los datos fueron expresados con estadística descriptiva. Para la comparación entre grupos (supervivientes y no supervivientes), las variables cuantitativas se analizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney; las variables cualitativas se revisaron mediante la prueba exacta de Fisher. Los datos estadísticamente significativos en la comparación entre grupos fueron evaluados mediante regresión logística univariada. También se realizó regresión logística multivariada ajustada para la edad.
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 21.0. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
En el periodo descrito, 26 pacientes cumplieron los criterios de rickettsiosis de fiebre manchada; 10 pacientes (38.5 %) fueron de sexo femenino; la mediana de edad fue 7.5 años; 20 pacientes (76.9 %) refirieron contacto con animales y 14 (53.8 %) tenían residencia en el medio rural. La mediana de tiempo de inicio del tratamiento después de que comenzó la fiebre fue de cuatro días; 69.2 % de los participantes recibió tratamiento después de 72 horas de la presentación de este síntoma (Tabla 1).
Tabla 1 Características de los pacientes pediátricos con rickettsiosis de fiebre manchada
| Característica | Total (n = 26) | Supervivientes (n = 11) | No supervivientes (n = 15) | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mediana | RIC | Mediana | RIC | Mediana | RIC | ||
| Edad en años | 7.5 | 6.1 | 8.2 | 6.7 | 7.4 | 5.9 | 0.721 |
| Inicio del tratamiento después de comenzada la fiebre (días) | 4 | 2.5 | 4.5 | 4 | 4 | 2 | 0.165 |
| Tiempo de inicio del exantema (días) | 2.5 | 1 | 3 | 2 | 2 | 1 | 0.551 |
| n | % | n | % | n | % | ||
| Sexo femenino | 10 | 38.5 | 6 | 54.5 | 4 | 26.7 | 0.228 |
| Antecedente de contacto con animales | 20 | 76.9 | 10 | 90.9 | 10 | 71.4 | 0.245 |
| Inicio del tratamiento 72 horas después de comenzada la fiebre | 18 | 69.2 | 5 | 45.5 | 13 | 86.7 | 0.034 |
| Lugar de residencia rural | 14 | 53.8 | 7 | 63.6 | 7 | 46.7 | 0.324 |
| Cicatriz de mordedura de vector | 4 | 15.4 | 0 | 0 | 4 | 26.7 | 0.091 |
RIC: rango intercuartílico.
Los síntomas más frecuente fueron fiebre (100 %), exantema (88.5 %), dolor abdominal (65.4 %), mialgias (61.5 %) y artralgias (65.4 %), como se detalla en la Tabla 2.
Tabla 2 Manifestaciones clínicas de los pacientes pediátricos con rickettsiosis de fiebre manchada
| Manifestación | Total (n = 26) | Supervivientes (n = 11) | No supervivientes (n = 15) | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | ||
| Fiebre | 26 | 100 | 11 | 100 | 15 | 100 | - |
| Cefalea | 15 | 57.7 | 5 | 45.5 | 10 | 66.7 | 0.248 |
| Irritabilidad | 11 | 42.3 | 6 | 54.5 | 5 | 33.3 | 0.248 |
| Mialgias | 16 | 61.5 | 6 | 54.5 | 10 | 66.7 | 0.412 |
| Artralgias | 17 | 65.4 | 7 | 63.6 | 10 | 66.7 | 0.598 |
| Hiporexia | 7 | 26.9 | 3 | 27.3 | 4 | 26.7 | 0.655 |
| Náuseas | 11 | 42.3 | 3 | 27.3 | 8 | 53.3 | 0.178 |
| Vómito | 13 | 50 | 3 | 27.3 | 10 | 66.7 | 0.055 |
| Dolor abdominal | 17 | 65.4 | 6 | 54.5 | 11 | 73.3 | 0.281 |
| Diarrea | 10 | 38.5 | 3 | 27.3 | 7 | 46.7 | 0.277 |
| Escalofríos | 5 | 19.2 | 2 | 18.2 | 3 | 20 | 0.654 |
| Malestar general | 15 | 57.7 | 6 | 54.5 | 9 | 60 | 0.548 |
| Fotofobia | 2 | 7.7 | 1 | 9.1 | 1 | 6.7 | 0.677 |
| Inyección conjuntival | 3 | 11.5 | 2 | 18.2 | 1 | 6.7 | 0.381 |
| Exantema | 23 | 88.5 | 10 | 90.9 | 13 | 86.7 | 0.619 |
| Meningismo | 1 | 3.8 | 0 | 0 | 1 | 6.7 | 0.6 |
| Convulsiones | 7 | 26.9 | 1 | 10 | 6 | 40 | 0.118 |
| Déficit neurológico focal | 2 | 7.7 | 0 | 0 | 2 | 13.3 | 0.35 |
| Epistaxis | 5 | 19.2 | 0 | 0 | 5 | 33.3 | 0.057 |
| Gingivorragia | 2 | 7.7 | 0 | 0 | 2 | 13.3 | 0.35 |
| Hematemesis | 5 | 19.2 | 1 | 10 | 4 | 26.7 | 0.313 |
| Hematuria | 4 | 15.4 | 0 | 0 | 4 | 26.7 | 0.108 |
| Melena | 2 | 7.7 | 0 | 0 | 2 | 13.3 | 0.35 |
| Equimosis | 5 | 19.2 | 2 | 20 | 3 | 20 | 0.68 |
| Hematomas | 5 | 19.2 | 2 | 20 | 3 | 20 | 0.687 |
| Piel moteada | 3 | 11.5 | 0 | 0 | 2 | 20 | 0.198 |
| Edema generalizado | 1 | 3.8 | 0 | 0 | 1 | 6.7 | 0.6 |
| Edema de extremidades | 1 | 3.8 | 1 | 10 | 0 | 0 | 0.4 |
| Edema palpebral | 3 | 11.5 | 2 | 20 | 1 | 6.7 | 0.346 |
| Petequias | 12 | 46.2 | 4 | 40 | 8 | 53.3 | 0.404 |
| Hipotensión arterial | 9 | 34.6 | 3 | 30 | 6 | 40 | 0.47 |
| Estado de choque | 10 | 38.5 | 3 | 30 | 7 | 46.7 | 0.341 |
En cuanto a los valores de laboratorio, la mediana de sodio fue 128.9 mmol/L y del número de plaquetas, 19.5 × 103/μL; asimismo, se encontraron valores incrementados de transaminasas, deshidrogenasa láctica y proteína C reactiva (Tabla 3)
Tabla 3 Parámetros de laboratorio de los pacientes pediátricos con rickettsiosis de fiebre manchada
| Parámetro | Total (n = 26) | Supervivientes (n = 11) | No supervivientes (n = 15) | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mediana | RIC | Mediana | RIC | Mediana | RIC | ||
| TTP (segundos) | 53.2 | 21.5 | 40.2 | 23.4 | 57.5 | 16.1 | 0.071 |
| TP (segundos) | 14.4 | 5.9 | 13.3 | 3.3 | 18 | 7 | 0.605 |
| Plaquetas (× 103/µL) | 19.5 | 10.7 | 25.9 | 36 | 16 | 6.4 | 0.031 |
| Hemoglobina (g/dL) | 13 | 2 | 13.3 | 1.5 | 12.7 | 2.9 | 0.849 |
| Sodio (mmol/L) | 128.9 | 7.6 | 128 | 8.4 | 130.5 | 10.1 | 0.397 |
| AST (UI/L) | 433.9 | 364.5 | 479.4 | 411.9 | 404.1 | 347.5 | 0.605 |
| ALT (UI/L) | 100.9 | 125.4 | 132.1 | 159.7 | 91.9 | 131.8 | 0.935 |
| DHL (UI/L) | 1650.5 | 2943.5 | 1730 | 2552.4 | 1650.5 | 3453.7 | 0.557 |
| Bilirrubina total (mg/dL) | 2.7 | 3.3 | 1.4 | 2.3 | 4.5 | 2.5 | 0.071 |
| Albúmina (g/dL) | 2.7 | 0.9 | 3 | 1.1 | 2.4 | 0.9 | 0.238 |
| VSG (mm/h) | 4.5 | 22.7 | 10 | 22.5 | 4 | 23.2 | 0.456 |
| PCR (mg/L) | 121.4 | 243.2 | 178.8 | 281.1 | 103.5 | 226.8 | 0.837 |
ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; DHL: deshidrogenasa láctica. RIC: rango intercuartílico; TP: tiempo de protrombina; TTP: tiempo parcial de tromboplastina.
La mortalidad ascendió a 57.6 %. En la comparación entre supervivientes (11 pacientes) y no supervivientes (15 pacientes), las características clínicas, demográficas y los valores de laboratorio no demostraron diferencias estadísticamente significativas, con excepción de la mediana del número de plaquetas, la cual fue menor en los no supervivientes (16.0 × 103/μL versus 25.9 × 103/μL, p = 0.031); el número de pacientes en quienes el tratamiento comenzó después de las 72 horas de iniciada la fiebre fue mayor en el grupo con desenlace fatal (13 [86.7 %] versus cinco [45.5 %], p = 0.034). Los datos anteriores se detallan en las Tablas 1 y 3.
Desafortunadamente no todos los pacientes recibieron tratamiento antimicrobiano; doxiciclina fue el medicamento utilizado en todos aquellos que sí recibieron antibiótico.
En la regresión logística univariada se encontró que la probabilidad de presentar desenlace fatal se incrementaba 6.4 % por cada disminución de mil plaquetas; sin embargo, este parámetro no resultó estadísticamente significativo (p = 0.181). El comienzo del tratamiento después de 72 horas del inicio de la fiebre presentó una razón de momios (RM) de 7.8, con un intervalo de confianza de 95 % (IC 95 %) de 1.1-52.3 (p = 0.034).
Al realizar la regresión logística multivariada ajustada para la edad, recibir tratamiento después de 72 horas del inicio de la fiebre resultó en un aumento de 7.09 veces la probabilidad de desenlace fatal (RM = 8.09, IC 95 % = 1.1-55.8, p = 0.034), resultado que se detalla en la Tabla 4.
Tabla 4 Regresión logística univariada y multivariada
| Variable | Univariado | Multivariado | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| RM | IC 95 % | p | RM | IC 95 % | p | |
| Edad en años | 1.008 | 0.8-1.2 | 0.944 | 0.968 | 0.7-1.2 | 0.801 |
| Inicio de tratamiento 72 horas después de comenzar la fiebre | 7.8 | 1.1-52.3 | 0.034 | 8.09 | 1.1-55.8 | 0.034 |
| Plaquetas (× 103/µL) | 0.94 | 0.8-1.02 | 0.181 | - | - | - |
IC 95 %: intervalo de confianza de 95 %, RM: razón de momios.
Discusión
En México, entre 2012 y 2021 se reportaron 3527 casos de fiebre manchada en todo el país;11 los estados con mayor número fueron los estados del norte, con una tasa de letalidad variable de 17 a 57 %.5,7-9,12
Los datos clínicos más frecuentemente reportados son fiebre y exantema; y en los exámenes iniciales de laboratorio, hiponatremia, plaquetopenia y elevación de las enzimas hepáticas, hallazgos que contribuyen a la sospecha del diagnóstico.13 En nuestro estudio, 100 % de los pacientes cursó con fiebre, 88.5 % con exantema, 92 % con plaquetopenia, 92 % con hiponatremia y 77 % con alteración en al menos uno de los tiempos de coagulación.
Un dato clínico importante es el deterioro neurológico en los pacientes con cuadro grave, específicamente en los casos de meningoencefalitis por rickettsiosis de fiebre manchada se ha llegado a documentar un incremento de la mortalidad de hasta 19 veces.14 En nuestro estudio, el grupo de los no supervivientes presentó mayor frecuencia de crisis convulsivas y datos de meningitis, pero sin diferencia estadísticamente significativa respecto al grupo de los supervivientes.
En Sonora, Álvarez Hernández et al. reportaron una cohorte retrospectiva de 104 pacientes pediátricos hospitalizados por fiebre manchada entre 2003 y 2014; los casos fatales cursaron con alteración en la función renal y manifestaciones hemorrágicas, a diferencia de los supervivientes. La tasa de letalidad fue de 20.2 %.4 En 2021, un nuevo estudio de vigilancia epidemiológica de los casos de fiebre manchada en Sonora encontró que de los 432 casos reportados en el periodo 2015-2018, la mediana de plaquetas era significativamente más baja en los pacientes que fallecieron: 18 000 plaquetas/μL versus 52 000 plaquetas/μL en los supervivientes.15 En nuestro estudio se encontró que por cada disminución de mil plaquetas/µL la probabilidad de presentar desenlace fatal se incrementaba 6.4 %, lo cual, sin embargo, no resultó estadísticamente significativo.
En Yucatán, desde 2005 se ha reconocido la presencia de esta enfermedad, especialmente en población pediátrica; se ha reportado una tasa de letalidad de 33.5 %.8
En Mexicali, Baja California, se presentó un brote de FMMR en 2008; a partir de entonces, cada año continúan los reportes de casos. En una revisión de 2009 a 2019, Zazueta et al. reunieron la serie más amplia de pacientes hasta el momento en el país, 779 pacientes que cumplían con la definición operacional de caso, 53.66 % de los cuales tuvo un resultado positivo en la prueba serológica por inmunofluorescencia indirecta y 46.34 %, un resultado positivo por PCR. Esos investigadores incluyeron a todos los grupos de edad y encontraron una tasa de letalidad de 17.97 %; interesantemente, 125 de los 140 decesos se presentaron en pacientes que contaban con una prueba de PCR positiva y aproximadamente un cuarto de las defunciones fue en menores de 15 años.9
En nuestro estudio se incluyeron únicamente pacientes cuyo diagnóstico fue confirmado por PCR, debido a la dificultad para obtener una segunda muestra para estudio serológico confirmatorio por inmunofluorescencia indirecta, aunado al hecho de que la prueba diagnóstica de elección en los pacientes con tiempo de evolución menor a ocho días es la PCR, puesto que la mayoría de los pacientes que fallecen por esta causa lo hace en los primeros 10 días de la enfermedad, cuando los anticuerpos aún no son detectables en sangre.16 Lo anterior pudo contribuir a la alta tasa de letalidad que encontramos, que no difiere de 55 % informado por De Lara Huerta en un estudio de 115 pacientes con rickettsiosis en la región de la Comarca Lagunera en Coahuila y Durango.4
Entre los factores que parecieron influir en el desenlace del grupo analizado se encuentran el retraso en el diagnóstico y el inicio tardío del tratamiento adecuado, el cual se proporcionó hasta que el paciente fue hospitalizado; recibir tratamiento después de 72 horas del inicio de la fiebre resultó en un aumento de 7.09 veces la probabilidad de desenlace fatal.
Diferentes estudios han demostrado que el retraso en el inicio del tratamiento con doxiciclina es uno de los factores de riesgo más importantes para mortalidad, especialmente si el fármaco se administra después de cinco días del inicio del cuadro clínico.17-20
Antes de la década de 1990, el uso de tetraciclinas estaba reservado para los pacientes mayores de ocho años de edad con diagnóstico de fiebre manchada; en los menores de esta edad se indicaba cloranfenicol, sin embargo, la respuesta al tratamiento era menor e, incluso, se reportaba incremento en la mortalidad al usar este medicamento. Posteriormente, diversos estudios demostraron que la doxiciclina no causa hipoplasia del esmalte ni cambios de coloración en los dientes y se reconoce como el tratamiento de primera elección en todos los grupos de edad. 20,21 A pesar de lo anterior, un estudio de la Universidad de Sonora, México, publicado en 2018, reportó que 62 % de 343 médicos entrevistados solo estuvo de acuerdo con el uso de doxiciclina como primera línea de tratamiento para fiebre manchada en los niños menores de ocho años de edad; adicional a esto, solo 40 % de los médicos de primer nivel de atención identificó de forma correcta el tiempo para el inicio del medicamento.22
Se ha considerado que algunos genotipos de Rickettsia rickettsii tienen una mayor virulencia y que esto pudiera ser determinante en la mayor letalidad.23 En México, la información respecto a la distribución de genotipos es insuficiente.
En 2012, en la región sureste de Coahuila se detectó un brote epidémico; actualmente esta región debe considerarse endémica dada la frecuencia de casos anuales.
Considerando la alta tasa de letalidad en esta región, se requiere una mayor información y difusión hacia el sector médico, con énfasis en el primer nivel de atención, que permitan orientar un diagnóstico más temprano. A nivel comunitario se deberán hacer campañas para intentar el control del vector.
Conclusiones
De acuerdo con el presente estudio, iniciar el tratamiento adecuado después de 72 horas del inicio de la fiebre podría ser un factor de riesgo importante de mortalidad. La rickettsiosis de fiebre manchada es un problema de salud pública en diferentes regiones de México, ya que el retraso en el diagnóstico y el manejo inadecuado del paciente, a pesar de contar un antibiótico efectivo, contribuyen a las altas tasas de letalidad.
