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Introducción
El cáncer de mama tiene una alta incidencia y mortalidad en mujeres en todo el mundo.1 El pronóstico ha mejorado con la creciente disponibilidad de diferentes tratamientos, cuyo enfoque es vital para brindar el mayor beneficio y reducir la toxicidad. En cáncer de mama temprano con receptores hormonales positivos (RH+), Her2 negativo (Her2−) y N0-1, las pruebas genómicas se han convertido en una herramienta para ayudar a determinar si se debe administrar quimioterapia adyuvante.2-5 Oncotype® (ODx) es una prueba genómica de recurrencia de 21 genes comercialmente disponible, la cual brinda información pronóstica en cáncer de mama RH+/Her2−. La puntuación de recurrencia de ODx (ODxPR) comprende un rango entre 0 y 100 y predice el beneficio de la quimioterapia adyuvante. En las pacientes con puntuación de recurrencia baja se puede omitir con seguridad la quimioterapia adyuvante.6 ODx es un estándar de cuidado en cáncer de mama temprano luminal; sin embargo, el acceso a esta prueba puede ser obstaculizado por su costo, especialmente en países de bajos o medianos ingresos. Por esta razón, para la evaluación del riesgo sería útil una alternativa que ayude a identificar en quién se puede omitir la quimioterapia adyuvante.
Se han desarrollado varios modelos predictivos basados en variables clínico-patológicas con los cuales se busca proveer información similar a la de ODxPR. Algunos modelos de uso frecuente en la práctica clínica son las ecuaciones de Magee (EM), que constituyen modelos multivariados de pronóstico;7 el modelo Predict (MP), herramienta que estima la supervivencia de acuerdo con el tratamiento adyuvante;8 y el nomograma de la Universidad de Tennessee (NT), que determina la probabilidad de una ODxPR de alto o bajo riesgo.9 Es relevante mencionar que no hay recomendaciones estandarizadas para el uso de estos modelos predictivos en la práctica clínica.
El objetivo de este estudio fue evaluar la concordancia de ODx con EM, MP y NT en pacientes con cáncer de mama temprano en Medellín, Colombia.
Métodos
Se llevó a cabo un estudio observacional analítico, para el cual se realizó una revisión retrospectiva de historias clínicas de pacientes atendidas en la Clínica de Oncología Astorga (Medellín, Colombia) por cáncer de mama estadio I o II después de la cirugía definitiva. Las pacientes incluidas tenían RH+, Her2−, N0 y una ODxPR disponible el 31 de julio de 2020. Para la inclusión de las pacientes fue requerida información acerca de características clínicas (edad, tamaño del tumor) y características biológicas e histopatológicas del tumor (receptores de estrógeno, receptor de progesterona, Ki-67, Her2). Se excluyeron pacientes con cáncer de mama multifocal/multicéntrico. La ODxPR sirvió de referencia y fue clasificada categóricamente según la edad de las pacientes:
- En mujeres mayores de 50 años, se consideró que una puntuación de 0 a 25 indica bajo riesgo de recurrencia; mientras que de 26 a 100, alto riesgo.
- En mujeres de 50 años o menores, una puntuación de 0 a 15 se clasificó como de bajo riesgo de recurrencia; de 16 a 20, de bajo riesgo o alto riesgo según el riesgo clínico; y de 21 a 100, de alto riesgo.
En este estudio, tres modelos predictivos se consideraron como pruebas índice: EM, MP y NT.
En la práctica clínica, rara vez es reportada la expresión de receptores hormonales según el H-score. Dado que este es necesario para las EM, en quienes se disponía de la puntuación de Allred se determinó el H-score con base en las recomendaciones de Shousa.10 Cuando la puntuación de Allred no estaba disponible, el porcentaje de positividad de los receptores hormonales se multiplicó por tres para obtener un valor entre 0 y 300, con la finalidad de equiparar a todas las pacientes con la mejor intensidad de coloración posible, para evitar una falsa reducción al evaluar el riesgo.
En las EM (https://path.upmc.edu/onlineTools/mageeequations.html 11), un resultado < 18 en las tres ecuaciones se consideró de bajo riesgo; de riesgo intermedio cuando fue de entre 18 y 30; y de alto riesgo cuando fue ≥ 31.7 En los casos con puntuaciones divergentes se tomó el valor más alto. Por otro lado, la puntuación del MP se calculó mediante la herramienta virtual (https://breast.predict.nhs.uk/tool12). Se definió bajo riesgo con una estimación < 3 %, riesgo intermedio con un porcentaje de 3 a 5 % y alto riesgo, con > 5 %.13 El tercer modelo fue el NT (https://utgsm.shinyapps.io/OncotypeDXCalculator/14), para el cual se estableció como bajo riesgo una probabilidad calculada ≥ 90 %.
Los análisis se realizaron inicialmente en la totalidad de la cohorte para evaluar la concordancia y correlación entre cada modelo predictivo y ODx, y subsecuentemente en los pacientes mayores de 50 años de acuerdo con los datos de Sparano.15 En este último subgrupo, la clasificación de riesgo según la ODxPR fue analizada de dos maneras:
- Se excluyeron las pacientes clasificadas con riesgo intermedio mediante EM y MP.
- Se incluyeron las pacientes clasificadas con riesgo intermedio mediante los tres modelos y el riesgo fue recategorizado en bajo riesgo y no bajo riesgo (riesgo intermedio o alto riesgo en EM y MP, y alto riesgo en NT). De tal forma, la categoría de riesgo intermedio fue reclasificada para EM y MP.
Las variables cualitativas se expresaron en frecuencias absolutas y relativas. Las variables cuantitativas se resumieron usando medianas y rangos intercuartílicos (RIC). Previo supuesto de normalidad, la correlación entre los modelos predictivos y ODx se evaluó con el coeficiente de correlación de Spearman (r). Para llevar a cabo este análisis se utilizaron los valores cuantitativos de EM, MP, NT y ODxPR. El análisis de concordancia se realizó mediante el índice kappa de Cohen (IK) para las categorías de EM, MP y NT con la clasificación de riesgo de ODx. El grado de concordancia se estableció de acuerdo con las categorías definidas por Landis.16 Finalmente, el área bajo la curva se estimó conforme a la categoría de riesgo de ODx, considerada como prueba de referencia. Los análisis estadísticos se realizaron con Stata versión 16.
Resultados
Cohorte completa
Se analizaron los datos de 122 pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad (Figura 1). La mediana de edad al diagnóstico fue 58 años (RIC = 49-66). El cáncer de mama fue detectado por tamización (mamografía) en 89.3 % de las pacientes. En la Tabla 1 se resumen los hallazgos histopatológicos.
Tabla 1 Características clínicas de la cohorte del estudio
| Características | Mediana | RIC |
|---|---|---|
| Edad en años | 58 | 49-66 |
| Tamaño tumoral en milímetros | 15 | 10-19 |
| n | % | |
| Método de detección del tumor | ||
| Tamización | 109 | 89.3 |
| Síntomas* | 13 | 10.7 |
| Grado histológico | ||
| G1 | 30 | 24.6 |
| G2 | 75 | 61.5 |
| G3 | 14 | 11.5 |
| Sin dato | 3 | 2.4 |
| Patología | ||
| Carcinoma ductal invasor | 104 | 85.2 |
| Carcinoma lobular invasor | 8 | 6.6 |
| Carcinoma ductal y lobular invasor | 6 | 4.9 |
| Carcinoma ductal con otros tipos de CM | 4 | 3.3 |
| Receptor de progesterona | ||
| Negativo | 5 | 4.1 |
| Positivo | 117 | 95.9 |
| Ki67 | ||
| < 20 % | 71 | 58.2 |
| ≥ 20 % | 43 | 35.2 |
| Sin dato | 8 | 6.6 |
| Riesgo según ecuaciones de Magee | ||
| Bajo riesgo | 70 | 57.4 |
| Riesgo intermedio | 44 | 36.1 |
| Alto riesgo | 2 | 1.6 |
| Sin dato | 6 | 4.9 |
| Riesgo según el modelo Predict | ||
| Bajo riesgo | 109 | 89.3 |
| Riesgo intermedio | 9 | 7.4 |
| Alto riesgo | 1 | 0.8 |
| Sin dato | 3 | 2.5 |
| Riesgo según el nomograma de la | ||
| Universidad de Tennessee | ||
| Bajo riesgo | 85 | 69.7 |
| Alto riesgo | 34 | 27.9 |
| Sin dato | 3 | 2.4 |
| Clasificación de riesgo según ODx | ||
| Bajo riesgo | 98 | 80.3 |
| Alto riesgo | 24 | 19.7 |
| Total | 122 | 100 |
*Lesión palpable, retracción del pezón, dolor. CM: cáncer de mama; RIC: rango intercuartílico.
Los modelos predictivos se calcularon con los datos clínico-patológicos disponibles. Al menos una EM fue calculada en 116/122 pacientes (en 107 se calcularon las tres EM), el MP y el NT se calcularon en 119/122 pacientes. Los tres modelos se efectuaron en 113/122 pacientes. No existió información suficiente en las nueve pacientes restantes. Según la clasificación de riesgo de los modelos predictivos y de ODx, la mayoría de las pacientes se agruparon en la categoría de bajo riesgo (Tabla 1).
Se encontró correlación entre EM y ODx (r = 0.28, p = 0.002); no hubo correlación entre ODx y los otros modelos (MP, r = 0.07 y p = 0.408; NT, r = 0.16 y p = 0.079). La concordancia fue aceptable entre ODx y EM (IK = 0.35, IC 95 % = 0.18-0.50, p < 0.001) y MP (KI = 0.24, IC 95 % = 0.04-0.45, p < 0.001). La concordancia entre ODx y NT fue inferior (IK = 0.16, IC 95 % = 0.03-0.34, p = 0.04).
Las áreas bajo la curva para EM, MP y NT fueron 0.61 (IC 95 % = 0.49-0.73), 0.61 (IC 95 % = 0.52-0.70) y 0.59 (IC 95 % = 0.48-0.70), respectivamente.
Cohorte mayor de 50 años
Se incluyeron 85 pacientes (69.7 %) en este subgrupo. Para el primer análisis se excluyeron 37 pacientes con riesgo intermedio determinado con EM y cuatro con MP.
El grado de concordancia entre EM y ODxPR fue aceptable (IK = 0.37, p = 0.012). La especificidad del modelo EM fue de 97.6 % y el valor predictivo negativo indica que cuando este modelo clasifica las pacientes como bajo riesgo, la probabilidad de que el resultado del ODxPR sea bajo riesgo es de 95.4 % (Tabla 2).
Tabla 2 Características operacionales de los modelos clínicos comparados con ODx en pacientes mayores de 50 años
| Categoría de riesgo estimada según modelo | ODxPR | IK (IC 95 %) | p | Sensibilidad (IC 95 %) | Especificidad (IC 95 %) | VPP (IC 95 %) | VPN (IC 95 %) | ABC (IC 95 %) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Alto | Bajo | Total | ||||||||
| Ecuaciones de Magee | ||||||||||
| Alto | 1 | 1 | 2 | 37.0 % (−0.19-0.93) | 0.012* | 33.3 % (0-100) | 97.6 % (91.8-100) | 50.00 % (0-100) | 95.4 %ǂ (87.9-100) | 0.65 (0.32-0.98) |
| Bajo | 2 | 41 | 43 | |||||||
| Total | 3 | 42 | 45 | |||||||
| Modelo Predict | ||||||||||
| Alto | 1 | 0 | 1 | 0.16 (−0.12-0.44) | 0.012* | 10.0 % (0.00-33.6) | 100.0 % (99.3-100) | 100.0 % (50.00-100) | 88.6 % (80.7-96.2) | 0.55 (0.45-0.65) |
| Bajo | 9 | 69 | 78 | |||||||
| Total | 10 | 69 | 79 | |||||||
| Nomograma de la Universidad de Tennessee | ||||||||||
| Alto | 3 | 16 | 19 | 0.04 (−0.18-0.25) | 0.071 | 27.2 % (0-58.1) | 77.8 % (67.5-88.1) | 15.8 % (0-34.8) | 87.5 % (78.6-96.4) | 0.52 (0.38-0.67) |
| Bajo | 8 | 56 | 64 | |||||||
| Total | 11 | 72 | 83 | |||||||
| Tres modelos** | ||||||||||
| No bajo | 2 | 3 | 5 | 0.45 (0.004-0.90) | 0.002* | 66.7 % (0-100) | 92.31 % (82.6-100) | 40.0 % (0-92.9) | 97.3 %ǂ (90.7-100) | 0.79 (0.46-1.00) |
| Bajo | 1 | 36 | 37 | |||||||
| Total | 3 | 39 | 42 | |||||||
*p < 0.005.
**Ecuaciones de Magee + modelo Predict + nomograma de la Universidad de Tennessee;
ǂVPN > 90 %.
ABC: área bajo la curva; IK: índice kappa de Cohen; ODxPR: puntuación de recurrencia de OncotypeDx®; p: valor de P para IK; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
El grado de concordancia del MP fue bajo (IK = 0.16, p = 0.012), el valor predictivo negativo de 88.6 % y la concordancia entre NT y ODxPR no fue estadísticamente significativa (Tabla 2).
De acuerdo con el área bajo la curva, la capacidad para discriminar entre grupos de riesgo fue mayor con las EM (65.5 %, IC 95 % = 0.32-0.98), seguida por la determinada mediante MP (55.0 %, IC 95 % = 0.45-0.65) y, finalmente, con NT (52.5 %, IC 95 % = 0.38-0.67) (Figura 2).
Figura 2 Curvas ROC para cada modelo predictivo en pacientes mayores de 50 años. A: ecuaciones Magee (área bajo la curva = 0.65; IC 95 %: 0.32-0.98). B: modelo Predict (área bajo la curva = 0-55; IC 95 % = 0.45-0.65). C: puntuación del nomograma de la Universidad de Tennessee (área bajo la curva = 0.52; IC 95 % = 0.38-0.67).
En el segundo análisis, 80 pacientes tuvieron información suficiente para los tres modelos. Cuando con los tres se clasificó a las pacientes con bajo riesgo (n = 37), se identificó 97.3 % de probabilidad de calificar con el mismo riesgo mediante ODxPR (valor predictivo negativo). La capacidad de discriminación entre los grupos de riesgo fue de 79.0 % (IC 95 % = 0.46-1.00) (Figura 3). Además, cuando los tres modelos fueron aplicados a cada paciente mayor de 50 años, el nivel de concordancia fue moderado (45.0 %) entre las categorías en las que clasificaron.
Discusión
En este estudio se realizó una evaluación retrospectiva para determinar el grado de concordancia entre tres modelos clínico-patológicos predictivos y el ODxPR en pacientes con cáncer de mama temprano luminal, para lo cual se calculó el riesgo de recurrencia en pacientes con resultados disponibles de ODx. En evaluaciones individuales, EM y NT demostraron la mayor y menor concordancia con ODxPR, respectivamente. Sin embargo, el grado de concordancia fue insuficiente para reemplazar a ODx.
El hallazgo más significativo estribó en que al estimar un bajo riesgo con los tres modelos predictivos juntos (EM + MP + NT) en mujeres mayores de 50 años, en la mayoría de los casos también se registró bajo riesgo con ODx. Solo una de las 37 pacientes con bajo riesgo en los tres modelos fue clasificada con alto riesgo mediante ODx, con un valor predictivo negativo de 97.3 % (IC 95 % = 90.7-100%). Por otra parte, dicha correlación no fue encontrada en mujeres de 50 años o menores, por ende, las pruebas genómicas no pueden ser reemplazadas con modelos clínico-patológicos de estimación del riesgo en este subgrupo.
Las pruebas genómicas como ODx, MammaPrint®, PAM50 y Endopredict, que estiman el riesgo de recurrencia a través del análisis de la expresión genómica, han revolucionado el tratamiento del cáncer de mama temprano luminal. Cabe destacar que la quimioterapia adyuvante y sus consecuencias pueden ser evitadas en las pacientes con bajo riesgo de recurrencia. A pesar de lo anterior, los costos y los largos tiempos de procesamiento han limitado la adopción generalizada de estas pruebas en la práctica clínica, principalmente en países de bajos y medianos ingresos.
En la plataforma de estratificación del riesgo MammaPrint® se recomienda que la decisión de realizar la prueba debe basarse inicialmente en la determinación del riesgo clínico, dividiendo a la población en dos subgrupos: con alto y bajo riesgo clínico. MammaPrint® debe efectuarse en pacientes con alto riesgo clínico. Por otro lado, tanto la prueba genómica como la terapia citotóxica pueden omitirse en pacientes con bajo riesgo clínico.3
En cuanto a ODx, esta prueba ha sido incorporada en el manejo clínico de cáncer de mama temprano RH+/Her2−/N0-1. En el Reino Unido, es cubierta por el National Health Service, de acuerdo con la recomendación de The National Institute for Health and Care Excellence para su uso en grupos con riesgo intermedio (aquellos con un beneficio esperado de la quimioterapia adyuvante de 3.5 a 5 %). En contraste, no se recomienda ODx en los grupos con bajo o alto riesgo, en los cuales se debe administrar hormonoterapia sola o quimioterapia adyuvante seguida de hormonoterapia, respectivamente.17
Alternativamente, las herramientas de predicción basadas en características clínico-patológicas han sido diseñadas para estimar el riesgo de recurrencia de cáncer de mama y son especialmente útiles cuando el acceso a las pruebas genómicas es limitado. Estas incluyen EM, MP y NT.18,19 Tanto EM como NT han sido modelos validados en cohortes retrospectivas y comparados con ODx. MP comparte características similares con los otros dos modelos, aunque no ha sido validado con datos de ODx.
La mayor fortaleza de este estudio estriba en que los resultados demuestran que ODx y, consecuentemente, la terapia citotóxica, pueden omitirse con seguridad en las mujeres mayores de 50 años en quienes se determina bajo riesgo de recurrencia mediante los tres modelos predictivos. La literatura disponible acerca de estos se refiere solo a estudios de comparación y validación de cada uno con ODx; no hay análisis que comparen o validen la combinación de los tres modelos con las pruebas genómicas.
La presente investigación está limitada por su naturaleza retrospectiva y el reducido tamaño de muestra. Otra limitación radica en la adjudicación del H-score con base en el grado de expresión de los receptores hormonales o puntuaciones de Allred aun cuando el H-score como tal no fue reportado. Una evaluación prospectiva con un tamaño de muestra mayor podría confirmar los hallazgos que informamos. Adicionalmente, los resultados no pueden ser extrapolados a pacientes con cáncer de mama temprano luminal y con uno a tres ganglios linfáticos positivos, escenario en el cual ODx ha probado ser útil recientemente.2
Conclusión
Los hallazgos de este estudio demuestran que en mujeres mayores de 50 años, una clasificación consistente de bajo riesgo en los tres modelos predictivos (EM, MP y NT) se correlaciona con los resultados de ODx. Por ende, la combinación de los tres modelos en esa población permite omitir con seguridad el análisis genómico, lo cual reducirá costos y demoras innecesarias asociadas a la atención de la salud.
No se encontró concordancia entre las puntuaciones de los modelos predictivos y los resultados de ODx en mujeres ≤ 50 años ni en las mujeres en quienes difiriere la puntuación de los tres modelos. Se justifica realizar estudios prospectivos a mayor escala que permitan la generalización de los resultados.
