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Introducción
Recientemente, se ha destacado una posible asociación entre el lupus eritematoso sistémico (LES) e índices altos de resistencia a la insulina (RI) medidos por el índice de resistencia a la insulina HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment-Insulin Resistance)1,2 y síndrome metabólico (SMet)3. La RI, definida como una sensibilidad o receptividad disminuida de los tejidos sensibles a la insulina a esta4, ha demostrado ser un factor de riesgo independiente para diabetes mellitus tipo 2 (DM2)5 y puede estar presente por años antes de la aparición de algún cambio en el control glucémico. El índice de HOMA-IR es un modelo simple que requiere una sola muestra de sangre, pero no está claro si ofrece ventajas sobre la insulina en ayuno6. Por lo tanto, existe una necesidad de un método simple para medir RI que pueda ser usado para tamizaje sistemático, estudios prospectivos, evaluación de riesgo, monitoreo terapéutico y que sea costo-efectivo para un seguimiento adecuado. La metabolómica es una tecnología analítica emergente que cuantifica de manera simultánea múltiples metabolitos en biofluidos e identifica nuevos biomarcadores que son altamente discriminatorios para alteraciones biológicas7. La cromatografía de líquidos de ultra-alta resolución con espectrometría de masas (UHPLC-HRMS) se considera una buena herramienta para la identificación de metabolitos y estudio metabolómico, especialmente para la identificación metabólica indeterminada a gran escala, debido a su eficiencia de separación8,9.
Aunque la metabolómica ha demostrado potencial en el diagnóstico de LES10 y nefritis lúpica11, la metabolómica sérica aún no ha sido estudiada para identificar las alteraciones metabólicas asociadas con la RI en estos pacientes. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es estudiar la RI en mujeres con LES no diabéticas usando una técnica metabolómica de alto rendimiento, así como evaluar la relación entre factores de riesgo tradicional y de LES con la presencia de RI.
Métodos
En este estudio transversal con aprobación del Comité de Ética Local se incluyeron pacientes adultos con LES por los criterios del American College of Rheumatology (ACR)12 sin eventos cardiovasculares (ECV). Se excluyeron pacientes con DM, ECV, obesidad o embarazadas. Los pacientes fueron evaluados para factores de riesgo cardiovascular y terapéutica actual (glucocorticoides actual y en los últimos seis meses), antropometría y presión arterial. La actividad del LES y daño crónico se midieron con el índice SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000)13 y el índice SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics)/ACR14, respectivamente. El SMet se determinó utilizando los criterios del NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program- Adult Treatment Panel III)15.
La UHPLC-HRMS utiliza la técnica de dilución de isótopos estables para cuantificar el ácido hidroxibutírico (AHB), l-linoleoil-glicerofosfocolina (LGPC) y el oleato (sistema Waters Acquity UHPLC, Waters Corporation, Milford, MA); el AHB, el LGPC y el ácido oleico se eluyeron con un gradiente en una columna de Waters Acquity single RP C-18 (2.1 mm x 50 mm, tamaño de partícula de 1.7 mm) a un caudal de 0.8 ml/min a 40 °C. La ionización se logró mediante una fuente de ionización por electroespray calentada. La cuantificación se basó en las relaciones de área de la sustancia y picos estándar internos utilizando un análisis de regresión lineal de mínimos cuadrados ponderado, generado a partir de estándares de calibración fortificados en una matriz artificial, preparado antes de cada serie analítica. La insulina plasmática se cuantificó utilizando el inmunoensayo de micropartículas quimioluminiscentes Abbott (Architect). Las concentraciones de las sustancias se utilizaron junto con un algoritmo para calcular el nivel de RI con la puntuación Quantose IR8. El valor de corte RI de 63 se definió por el tercil superior de las puntuaciones del estudio Europeo16.
Para el análisis estadístico, las variables cuantitativas se evaluaron con prueba t de Student o prueba U de Mann-Whitney y las categóricas por medio de prueba de χ2. Se realizó correlación de Spearman para evaluar la relación entre el número de criterios para SMet y puntaje de Quantose RI. Se utilizó el programa estadístico SPSS para Mac versión 25.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).
Resultados
Se incluyeron 70 pacientes con LES con una edad de 39.3 ± 10.6 años. La tabla 1 muestra los datos sociodemográficos y características relacionadas con la enfermedad. Cuarenta y cinco de los 70 pacientes (64.2%) con LES tenían RI con una mediana de la puntuación de Quantose IR de 69 (intervalo intercuartílico [RIQ]: 52.7-80.0).
Tabla 1 Características de los 70 pacientes con lupus eritematoso sistémico
| Medición | |
|---|---|
| Edad, años | |
| Media (DE) | 39.3 ± 10.6 |
| Duración de la enfermedad, años | |
| Mediana (RIQ) | 11 (8-14) |
| IMC, kg/m2 | |
| Media (DE) | 26.3 ± 24.2 |
| Circunferencia de cintura, cm | |
| Media (DE) | 89.5 ± 11.5 |
| Obesidad | |
| n (%) | 12 (17.1) |
| Presión arterial sistólica, mmHg | |
| Media (DE) | 119.5 ± 12.2 |
| Presión arterial diastólica, mmHg | |
| Media (DE) | 76.4 ± 9.7 |
| Fumadores | |
| n (%) | 5 (7.1) |
| Menopausia | |
| n (%) | 69 (43.1) |
| Hipertensión | |
| n (%) | 24 (24.3) |
| Glucosa, mg/dl | |
| Media (DE) | 91 ± 17.4 |
| Colesterol total, mg/dl | |
| Media (DE) | 191.6 ± 37.6 |
| Triglicéridos, mg/dl | |
| Media (DE) | 162.7 ± 111.4 |
| Colesterol-HDL mg/dl, | |
| Media (DE) | 49.0 ± 16.4 |
| Historia familiar de ECV, n (%) | |
| n (%) | 27 (38.6) |
| SLEDAI-2K, puntaje | |
| Media (DE) | 0.8 ± 1.5 |
| Anti-ADNds, positivo | |
| n (%) | 12 (17.1) |
| SDI ≥ 1 | |
| n (%) | 12 (17.4) |
| Glucocorticoides, uso | |
| n (%) | 64 (91.4) |
| Dosis diaria de prednisona actual, mg/d | |
| Media (DE) | 10.0 ± 9.0 |
| Dosis acumulada de glucocortidoide en 6 meses, g | |
| Media (DE) | 1.8 ± 1.5 |
| Antipalúdicos, n | |
| n (%) | 48 (68.6) |
| Fármacos inmunosupresión, n | |
| n (%) | 39 (55.7) |
| Estatinas | |
| n (%) | 18 (25.7) |
IMC: índice de masa corporal; HDL: high density lipoprotein(lipoproteína de alta densidad); DE: desviación estándar; RIQ: intervalo intercuartílico; ECV: eventos cardiovasculares; SLEDAI-2K: SLE Disease Activity Index 2000(índice de actividad de lupus eritematoso sistémico); ADNds: ADN bicatenario; SDI: Systemic Damage Index(índice de daño sistémico).
La prevalencia de RI fue mayor en pacientes con SMet en comparación con aquellos sin los criterios de NCEP-ATP III (81.5 vs. 53.5%; p = 0.02).
El número de criterios de SMet correlacionó con la puntuación de Quantose IR (r: 0.35; p = 0.003). El índice de masa corporal (IMC) y la insulina fueron mayores en pacientes con puntuaciones más altas de Quantose IR en comparación con pacientes con Quantose IR normal (Tabla 2). La hipertensión fue significativamente más frecuente en el primer grupo. No se encontraron otras diferencias significativas en otras variables sociodemográficas o clínicas. Tampoco existieron diferencias de la dosis actual ni acumulada de glucocorticoides (GCT) entre los pacientes con o sin RI.
Tabla 2 Características de pacientes con lupus eritematoso sistémico con y sin resistencia a la insulina (n = 70)
| Resistencia insulina | p | ||
|---|---|---|---|
| Quantose < 63 (n = 25) | Quantose ≥ 63 (n = 45) | ||
| Edad, años | 41.04 ± 9.93 | 38.42 ± 11.04 | 0.87 |
| Duración de la enfermedad, años | 11.04 ± 5.42 | 11.73 ± 7.20 | 0.52 |
| Menopausia, n (%) | 34 (43.0) | 35 (43.2) | 0.55 |
| Historia familiar de ECV, n (%) | 10 (40.0) | 17 (37.8) | 0.52 |
| Tabaquismo activo, n% | 2 (8.0) | 3 (6.7) | 0.80 |
| Actividad física total, horas/semana | 2.17 ± 1.48 | 2.79 ± 2.30 | 0.12 |
| IMC, kg/m2 | 23.7 (21-27) | 27 (25-30) | < 0.01 |
| Circunferencia de cintura, cm | 85.84 ± 10.88 | 91.64 ± 11.57 | 0.89 |
| Índice cintura-cadera | 0.91 ± 0.12 | 0.91 ± 0.08 | 0.24 |
| Hipertensión, n (%) | 2 (8.0) | 15 (33.3) | 0.02 |
| SLEDAI-2K, puntaje | 1.00 ± 1.50 | 0.82 ± 1.52 | 0.89 |
| SLICC ≥ 1 | 7 (28.0) | 10 (22.2) | 0.77 |
| Anti-ADNds positivo, n (%) | 4 (16.7) | 8 (17.8) | 0.59 |
| C3,mg/dl | 96.23 ± 21.77 | 103.74 ± 24.36 | 0.45 |
| C4, mg/dl | 17.56 ± 8.42 | 17.50 ± 8.03 | 0.80 |
| Dosis diaria de prednisona, mg | 9.50 ± 7.39 | 10.38 ± 9.89 | 0.52 |
| Dosis acumulada de glucocorticoide, g/6 meses | 1.96 ± 1.75 | 1.75 ± 1.42 | 0.35 |
| Antipalúdicos, n (%) | 15 (60.0) | 33 (73.3) | 0.29 |
| Inmunosupresor, n (%) | 9 (36.0) | 30 (66.7) | 0.02 |
| Estatinas, n (%) | 5 (20.0) | 13 (28.9) | 0.57 |
| Glucosa, mg/dl | 90.70 ± 15.95 | 92.02 ± 18.37 | 0.36 |
| Colesterol total, mg/dl | 192.96 ± 36.90 | 190.92 ± 38.40 | 0.75 |
| Triglicéridos, mg/dl | 151.92 ± 86.24 | 168.73 ± 123.75 | 0.73 |
| Niveles bajos de HDL n, (%) | 3 (12.0) | 14 (31.1) | 0.08 |
| Insulina, µU/l | 5.78 ± 1.82 | 14.26 ± 8.62 | < 0.01 |
ECV: eventos cardiovasculares; IMC: índice de masa corporal; SLEDAI-2K: SLE Disease Activity Index2000 (índice de actividad de lupus eritematoso sistémico); SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Clinics(Colaboración Clínica Internacional de Lupus Sistémico); ADNds: ADN bicatenario; HDL: high density lipoprotein(lipoproteína de alta densidad); SDI: Systemic Damage Index(Indice de daño sistémico); SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Clinics(Colaboración Clínica Internacional de Lupus Sistémico).
Discusión
Nuestros resultados confirman que la RI es frecuente en el LES, demostrado mediante marcadores metabólicos novedosos para riesgo de diabetes. El perfil bioquímico basado en espectrometría de masas es un enfoque tecnológico emergente para identificar biomarcadores que pueden servir como marcadores metabólicos y como base de pruebas diagnósticas novedosas7,17,18, como se demuestra en un estudio previo para su utilidad para el diagnóstico de LES11. Además, estudios recientes han utilizado esta técnica para identificar biomarcadores predictivos del desarrollo futuro de la DM219.
Quantose RI es una prueba para la RI desarrollada y validada dentro del estudio de Relación entre Sensibilidad a la Insulina y Enfermedad Cardiovascular (RISC)8. Ha demostrado utilidad en la predicción de la progresión de tolerancia normal a intolerancia a la glucosa y es superior a otras mediciones basales simples (insulina en ayuno, IMC, glucosa en ayuno, HOMA-IR) en este contexto. El puntaje final fue desarrollado para estimar el valor obtenido del clamp hiperinsulinémico-euglucémico, el estándar de oro para determinar sensibilidad a la insulina, dentro de un estudio prospectivo, observacional de una cohorte de 1,277 clínicamente sanos, sujetos no diabéticos reclutados de 13 países europeos20. Es la primera y única prueba desarrollada y validada clínicamente usando el clamp.
El presente estudio es el primero en emplear la prueba de Quantose IR en pacientes con LES. Estudios previos han encontrado que los niveles de insulina y HOMA-IR aumentaron significativamente en los pacientes con LES en comparación con los controles21,22. En nuestro estudio se encontró que la puntuación de Quantose IR > 63 estaba relacionada con algunos componentes de SMet, como el IMC y la hipertensión. Además, Quantose IR también se correlacionó con el número de criterios de SMet, por lo tanto, esta herramienta podría ser útil en el seguimiento y los cambios derivados de modificaciones dietéticas, conductuales y farmacológicas.
Recientemente se han informado hallazgos similares en esclerosis múltiple, y podría ser útil investigar la RI en enfermedades autoinmunes crónicas, ya que puede complicar la enfermedad subyacente y deteriorar aún más la calidad de vida23.
El presente estudio tiene algunas limitaciones. Primero, las mediciones realizadas fueron realizadas en una sola ocasión, por lo tanto, una clasificación errónea de los posibles factores de riesgo podría haber afectado a nuestras estimaciones; además, la ausencia de un grupo control sano limita obtener una frecuencia comparativa de nuestros resultados. En segundo lugar, nuestro estudio solo fue comparativo, exploratorio, faltarían estudios con un mayor tamaño de la muestra que permite realizar un análisis multivariante controlando para factores de confusión. En tercer lugar, hay incertidumbres que podrían restringir la extrapolación de nuestros hallazgos a otros pacientes con LES con mayor actividad de la enfermedad, debido a que la mayoría de contaban una actividad leve de la enfermedad. Finalmente, el valor predictivo del índice Quantose IR sería necesario evaluarlo en estudios longitudinales de gran escala.
Conclusiones
En conclusión, en este estudio exploratorio, los pacientes con LES tuvieron un alto índice de RI según lo evaluado por el perfil metabolómico. Este es el primer estudio evaluando la RI en pacientes con LES utilizando un perfil metabolómico. Se encontró que esta RI en pacientes con LES es frecuente en aquellos con un mayor IMC y con hipertensión arterial.
