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Introducción
La diabetes mellitus gestacional (DMG) se define como aquella diabetes diagnosticada en el segundo o tercer trimestre del embarazo y que claramente no es una diabetes manifiesta1. La prevalencia de DMG varía ampliamente dependiendo de la población, si se realiza la estrategia en un paso o en dos pasos y los criterios diagnósticos utilizados2,3. La Federación Internacional de Diabetes ha estimado en el año 2019 una prevalencia mundial de diabetes en el embarazo del 15.8%4 y para América del Norte y el Caribe (incluido México) una prevalencia del 20.1%. En una encuesta reciente, realizada entre médicos que atienden embarazadas en cuatro ciudades de México (Mérida, Monterrey, Guadalajara y Ciudad de México), se reportó una prevalencia de DMG del 23.7%4,5.
La DMG se ha asociado con incremento en el riesgo de complicaciones maternas como: preeclampsia, cesárea6,7 y a largo plazo el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular8, así como mayor riesgo de complicaciones fetales (entre ellas, macrosomía, distocia de hombros, neonatos grandes para edad gestacional, hipoglucemia neonatal6,7 y a largo plazo, obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular)8.
La DMG es el resultado de la disfunción de las células β en un contexto de resistencia crónica a la insulina. Durante el embarazo el deterioro de las células β aunado a la resistencia a la insulina inducida por el embarazo son componentes clave en la fisiopatología de la DMG8,9. En la mayoría de los casos, estas deficiencias existen antes del embarazo y pueden ser progresivas, lo que representa un mayor riesgo de DMT2 después del embarazo8,9.
Los factores de riesgo para la DMG están asociados directa o indirectamente con células β deterioradas en su función y/o sensibilidad a la insulina alterada8 e incluyen: sobrepeso, obesidad, ganancia excesiva de peso gestacional, grupo étnico latino, asiático o afroamericano, antecedentes personales de DMG, macrosomía, hipertensión arterial crónica, síndrome de ovarios poliquísticos, prediabetes y dislipidemia (colesterol vinculado a lipoproteínas de alta densidad [c-HDL] < 35 mg/dl y/o triglicéridos > 250 mg/dl)8,10.
El mioinositol es uno de los nueve estereoisómeros del inositol, que es un precursor de fosfoinosítidos, que están involucrados en la traducción de la señalización celular y como segundos mensajeros con un efecto similar a la insulina, lo que se traduce en un efecto sensibilizador a la insulina11,12. En una revisión sistemática reciente que incluyó cinco estudios clínicos aleatorizados (ECA) se concluyó que la suplementación con mioinositol 4 g al día disminuye la incidencia de DMG, particularmente en mujeres con sobrepeso, obesidad, glucosa de ayuno entre 92 y 125 mg/dl y mujeres con antecedente familiar en primer grado con diabetes mellitus tipo 213.
Los probióticos son microorganismos vivos y viables capaces de proporcionar beneficios específicos para la salud de su huésped, cuando se ingieren en cantidades adecuadas. Algunos estudios han vinculado los cambios en el microbioma intestinal durante el embarazo con el aumento de la resistencia a la insulina, así como el estado de inflamación y el estrés oxidativo13,14. La suplementación con probióticos como Bifidobacterium lactis y Lactobacillus rhamnosus durante el embarazo sugiere que disminuyen la incidencia de DMG15,16.
A la fecha no hay estudios que reporten el efecto de la combinación de mioinositol más probióticos sobre la incidencia de DMG. El objetivo del presente estudio es comparar la incidencia de DMG en mujeres con alto riesgo de desarrollar DMG suplementadas con mioinositol 2 g más probióticos (B. lactis y L. rhamnosus 5x108 unidades formadoras de colonias [UFC]) vs. mujeres con control prenatal habitual sin suplementación.
Material y métodos
Participantes
Estudio de cohorte histórica en el que se incluyeron mujeres con embarazo único, con tres o más factores de riesgo para el desarrollo de DMG, entre ellos: sobrepeso, obesidad, sedentarismo, dislipidemia (c-HDL < 35 mg/dl o triglicéridos > 250 mg/dl), grupo étnico latino, y alguno de los siguientes antecedentes: familiar en primer grado de diabetes mellitus tipo 2, DMG, recién nacido macrosómico (peso > 4 kg), prediabetes (glucosa de ayuno entre 100 y 125 y/o hemoglobina glucosilada entre 5.7 y 6.4%), hipertensión arterial crónica y/o síndrome de ovarios poliquísticos. En el grupo 1 las mujeres recibieron suplementación con mioinositol 2 g más B. lactis y L. rhamnosus 5x108 UFC (G-BALANCE®, Nestlé), un sobre dos veces al día vía oral, desde las 12-14 hasta las 28 semanas de gestación (SDG). El grupo 2 estuvo compuesto por mujeres con control prenatal habitual sin suplementación con mioinositol y probióticos. Todas las mujeres recibieron ácido fólico más suplementos de hierro y/o multivitamínicos. Se excluyeron mujeres con diabetes mellitus pregestacional tipo 1 o tipo 2, en tratamiento con corticosteroides, y con enfermedades autoinmunes, cardiopatías o nefropatías.
Recolección de datos
Se invitó a médicos con práctica privada o pública para enviar datos de pacientes que cumplían con los siguientes criterios de inclusión: mujeres con tres o más factores de riesgo para desarrollar DMG, con una curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) 75 g-2 h antes de las 15 SDG para descartar diabetes mellitus pregestacional, que recibieron suplementación con mioinositol más probióticos (G-BALANCE®) un sobre cada 12 horas vía oral, desde las 12-14 hasta las 28 SDG, con una adherencia documentada de al menos el 90%, que tuvieron una segunda CTOG 75 g-2 h entre las 22 y 30 SDG. Se les solicitó foto de ambas CTOG. Los casos recibidos llevaron el control prenatal en el año 2019. El grupo 2 se integró con mujeres que acudieron a control prenatal al Instituto Nacional de Perinatología (INPer) entre 2010 y 2011, todas tenían registrado los factores de riesgo, el IMC pregestacional, una CTOG 75 g-2 h realizada entre las 22 y 30 SDG, determinación de hemoglobina glucosilada al mismo tiempo que la CTOG, y no recibieron suplementación con mioinositol y probióticos durante la gestación. Los datos fueron obtenidos de una base de datos histórica, inicialmente se seleccionaron a mujeres con tres o más factores de riesgo para desarrollar DMG, que fueron pareadas de acuerdo con su edad e IMC, en proporción 2:1 con el grupo 1, antes de conocer el resultado de la CTOG.
Variable de resultado
La variable de desenlace primario fue la incidencia de DMG. La DMG fue diagnosticada de acuerdo con los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA)1, se consideró DMG con uno o más valores alterados en la CTOG 75 g-2 h. Ayuno mayor o igual a 92 mg/dl, 1 hora mayor o igual a 180 mg/dl y 2 horas mayor o igual a 153 mg/dl. La CTOG en el grupo 1 fue realizada en los laboratorios clínicos de preferencia de las pacientes, la CTOG 75 g-2 h en el grupo 2 fue realizada en el laboratorio central del INPer. A las mujeres del grupo 2 con diagnóstico de DMG se les determinó la hemoglobina glucosilada para descartar diabetes pregestacional.
Análisis estadístico
Se realizó un análisis estadístico con el programa SPSS® (Chicago, Illinois, EE.UU.) v. 24. Se utilizó la prueba t de Student para comparar las medias para variables continuas y la prueba de chi cuadrada o prueba exacta de Fisher para diferencias entre proporciones. Se realizó cálculo de riesgo relativo (RR) con intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para comparar la incidencia de DMG entre grupos.
Resultados
Se incluyeron un total de 144 mujeres (grupo 1, n = 48, y grupo 2, n = 96). Las características basales de las mujeres se muestran en la tabla 1. No hubo diferencias significativas en edad, peso, talla, IMC, número de gestaciones y número de factores de riesgo para desarrollar DMG. Las SDG al ingreso a control prenatal fue significativamente mayor en el grupo 2. Las participantes en el grupo 2 no tenían CTOG 75 g-2 h basal.
Tabla 1 Características maternas basales en mujeres suplementadas con mioinositol más probióticos vs. grupo control
| Característica | Grupo 1 (n = 48) Mioinositol más probióticos | Grupo 2 (n = 96) Control sin suplementación | p* |
|---|---|---|---|
| Edad (años) | 31 ± 8.4 | 31.1 ± 7.4 | 0.91 |
| Peso pregestacional (kg) | 75.2 ± 17.1 | 75.3 ± 16.2 | 0.96 |
| Talla (m) | 1.58 ± .05 | 1.56 ± 0.06 | 0.14 |
| IMC (kg/m2) | 29.9 ± 5.6 | 30.5 ± 6.2 | 0.57 |
| Número de gestaciones | 2.7 ± 2 | 2.4 ± 1.3 | 0.38 |
| Numero de factores de riesgo para DMG | 4.8 ± 1.3 | 4.6 ± 0.98 | 0.23 |
| SDG ingreso a control prenatal | 12.0 ± 2.2 | 19.3 ± 6.1 | 0.0001 |
| SDG de la CTOG inicial | 12.3 ± 2.4 | ||
| Glucosa en ayuno (CTOG 75 g) | 86.4 ± 10.5 | - | |
| Glucosa 1 hora (CTOG 75 g) | 142.8 ± 33.7 | - | |
| Glucosa 2 horas (CTOG 75 g) | 122.3 ± 27.5 | - |
*t de Student.
En la tabla 2 se muestran los factores de riesgo para desarrollar DMG en ambos grupos. El grupo étnico latino estuvo presente en el 100% de las participantes en ambos grupos, los factores de riesgo más frecuentes en ambos grupos fueron sedentarismo, familiar en primer grado con diabetes mellitus tipo 2, sobrepeso y obesidad. Un alto porcentaje de las participantes tenía sobrepeso u obesidad (87.5 vs. 85.7% en el grupo 1 vs. 2, respectivamente). Así mismo, más de la mitad de las participantes presentaba cinco o más factores de riesgo para desarrollar DMG; un 54.2% en el grupo 1 y un 51% en el grupo 2. No hubo diferencias significativas en los factores de riesgo entre los grupos.
Tabla 2 Factores de riesgo para desarrollar DMG en mujeres suplementadas con mioinositol más probióticos vs. grupo control*
| Factor de riesgo | Grupo 1 (n = 48) Mioinositol más probióticos | Grupo 2 (n = 96) Control sin suplementación | p |
|---|---|---|---|
| Sobrepeso (IMC 25-29.9 kg/m2) | 22 (45.8) | 42 (43.8) | 0.96 |
| Obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) | 20 (41.7) | 42 (43.8) | 0.96 |
| Sedentarismo | 38 (79.2) | 83 (86.5) | 0.26 |
| Familiar en primer grado con DMT2 | 38 (79.2) | 64 (66.7) | 0.12 |
| Antecedente de DMG | 4 (8.3) | 6 (6.3) | 0.64 |
| Antecedente de RN macrosómico | 10 (20.8) | 10 (10.4) | 0.09 |
| Prediabetes | 9 (18.8) | 15 (15.6) | 0.63 |
| Hipertensión arterial crónica | 6 (12.5) | 23 (24) | 0.11 |
| Dislipidemia | 6 (12.5) | 11 (11.5) | 0.34 |
| Antecedente de SOP | 14 (29.2) | 16 (16.7) | 0.08 |
*Chi cuadrada, valores expresados como frecuencia y (%).
La incidencia de DMG en el grupo 1 fue n = 14 (29.2%) y en el grupo 2 n = 46 (47.9%) (RR: 0.61; IC 95%: 0.37-0.99; p = 0.03). Con una reducción del RR del 39% (IC 95%: 1-63%) y un número necesario a tratar de 5 (IC 95%: 59-3).
En la tabla 3 se muestran los resultados de la CTOG 75 g-2 h; se observa que la media de glucosa en ayuno fue significativamente mayor en el grupo 2 vs. el grupo 1 (p = 0.01). No hubo diferencias en las SDG al momento de realizar la CTOG, ni en la concentración de glucosa a la hora y dos horas.
Tabla 3 Resultados de la curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) 75 g-2 h en mujeres suplementadas con mioinositol más probióticos vs. grupo control
| Característica | Grupo 1 (n = 48)Mioinositol más probióticos | Grupo 2 (n = 96)Control sin suplementación | p* |
|---|---|---|---|
| SDG al realizar CTOG | 26.6 ± 2.3 | 26.2 ± 2.4 | 0.29 |
| Glucosa en ayuno | 84.5 ± 7.8 | 90.3 ± 10.3 | 0.001 |
| Glucosa 1 hora | 137.3 ± 29.0 | 141.3 ± 39.1 | 0.53 |
| Glucosa 2 horas | 119.4 ± 26.26 | 120.8 ± 30.5 | 0.77 |
*t de Student.
En la tabla 4 se muestra el número de valores alterados en la CTOG 75 g-2 h. La glucosa en ayuno fue el valor alterado con mayor frecuencia 10 [20.8%] vs. 39 [40.6%]; p = 0.01 para el grupo 1 vs. el 2, respectivamente. La mayoría de las mujeres con diagnóstico de DMG solo tuvieron un valor alterado en la CTOG 75 g-2 h (n = 7/48 [14.6%] y n=33/96 [33%]) en el grupo 1 y 2, respectivamente; p = 0.02. No hubo diferencias entre los grupos con dos y tres valores alterados en la CTOG 75 g-2 h para el diagnóstico de DMG.
Tabla 4 Número de valores alterados en la curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) mujeres suplementadas con mioinositol más probióticos vs. grupo control*
| Valores alterados en la CTOG 75 g-2 h | Grupo 1 (n = 48)Mioinositol más probióticos | Grupo 2 (n = 96)Control sin suplementación | p |
|---|---|---|---|
| Ayuno | 10 (20.8) | 39 (40.6) | 0.01 |
| 1 hora | 6 (12.5) | 16 (16.7) | 0.51 |
| 2 horas | 7 (14.6) | 14 (14.6) | 1 |
| Para el diagnóstico de DMG | 14 (29.2) | 46 (46.9) | 0.03 |
| Uno | 7 (14.6) | 32 (33.3) | 0.02 |
| Dos | 5 (10.4) | 5 (5.2) | 0.42 |
| Tres | 2 (4.2) | 9 (9.4) | 0.44 |
*Chi cuadrada, valores expresados como frecuencia y (%).
El resultado de hemoglobina glucosilada en las mujeres del grupo 2 con diagnóstico de DMG fue 5.4 ± 0.33% con un mínimo y máximo de 4.6 y 6.4%, lo que descartó diabetes mellitus pregestacional.
Discusión
El presente estudio mostró una disminución significativa en la incidencia de DMG en un grupo de mujeres mexicanas suplementadas con mioinositol 2 g más B. lactis y L. rhamnosus 5x108 UFC, un sobre cada 12 horas desde las 12-14 hasta las 28 SDG. A la fecha es el primer reporte sobre el efecto de la combinación de mioinositol más probióticos para prevención de DMG en mujeres con alto riesgo de desarrollar DMG.
En el presente estudio más del 50% de las participantes presentaba cinco o más factores de riesgo, lo cual podría explicar la alta incidencia de DMG en el grupo sin suplementación (47.9%). En ECA donde se ha evaluado la efectividad del mioinositol en la prevención de DMG, utilizando los mismos criterios diagnósticos de la Asociación internacional de grupos de estudio de diabetes y embarazo (IADPSG), la incidencia DMG en el grupo control sin suplementación fue reportada en dos estudios donde se incluyeron mujeres cuyo factor de riesgo para desarrollar DMG fue tener un familiar en primer grado con diabetes mellitus tipo 2, en población irlandesa17 18% y en población italiana18 15.3%, mucho menor a lo reportado en el presente estudio. Por el contrario, la mayor incidencia de DMG en el grupo control sin suplementación con mioinositol fue del 71% en población italiana19 que tenía como factor de riesgo para desarrollar DMG una glucosa de ayuno entre 92 y 125 mg/dl, una incidencia mayor a la reportada en el presente estudio.
La disminución en la incidencia de DMG en el grupo suplementado con mioinositol más probióticos fue del 39%, lo cual es menor a lo reportado en ECA18-21 que han utilizado 4 g de mioinositol y han mostrado una disminución en la incidencia de DMG del 52 al 92%, lo que podría explicarse por las diferencias en el grupo étnico y el mayor número de factores de riesgo en el presente estudio.
En relación con los probióticos, solo en un ECA15, realizado en Irlanda, ha utilizado B. lactis y L. rhamnosus 1x1010 UFC/día, administrados desde la semana 12 de gestación hasta el término del embarazo. La incidencia de DMG reportada en el grupo control fue del 34 vs. el 13% en el grupo con dieta más probióticos; todas las participantes fueron caucásicas, sanas y con un IMC promedio de 23.6 ± 3.8 kg/m2 y no se utilizaron los criterios de IADPSG para el diagnóstico de DMG, lo cual podría explicar la menor incidencia de DMG en el grupo control comparado con el presente estudio.
En relación con la frecuencia de valores alterados, la glucosa de ayuno fue el valor alterado con mayor frecuencia en el grupo control comparado con el grupo que recibió mioinositol y probióticos, lo cual se explica por el efecto del mioinositol a dosis de 4 g/día para disminuir significativamente la glucosa de ayuno y que no se ha observado con mioinositol a dosis de 1.1 g/día22. Así mismo, se ha reportado un efecto significativo sobre la disminución de la glucosa de ayuno y la resistencia a la insulina con el uso de probióticos durante el embarazo utilizado diferentes probióticos, incluyendo B. lactis y L. rhamnosus con intervenciones desde 4 hasta 12 semanas23.
El presente estudio tiene ciertas limitaciones, entre ellas el tamaño de muestra es limitado, no se reportan otros desenlaces perinatales (como nacimiento pretérmino, preeclampsia y peso neonatal), los grupos de estudio no llevaron el control prenatal en el mismo periodo de tiempo, el grupo control no tenía una CTOG 75 g-2 h basal y las SDG al inicio del control prenatal fueron significativamente mayores en el grupo control. Tampoco se reporta si además de la suplementación las participantes realizaron algún tipo de dieta y/o ejercicio, ni la ganancia de peso gestacional, que podrían influir en la incidencia de DMG. Si bien el efecto de la dieta y el ejercicio han mostrado un beneficio limitado en la prevención de DMG, por los diferentes tipos de intervención y limitaciones para la implementación y adherencia, se ha reportado que las mujeres que inician cambios en el estilo de vida antes de las 15 SDG y que logran un adecuado control de la ganancia de peso gestacional pueden disminuir la incidencia de DMG en un 15 a 18%24.
Dentro de las fortalezas del estudio podemos mencionar que es un grupo de mujeres con tres o más factores de riesgo para DMG, que el grupo control fue pareado por edad e IMC y que el objetivo primario del estudio fue evaluar la incidencia del DMG. Si bien las mujeres del grupo control no contaban con una CTOG 75 g-2 h antes de las 15 SDG para descartar diabetes pregestacional, sí fue posible descartarla con la medición de hemoglobina glucosilada. Si bien la combinación de mioinositol más probióticos mostró un efecto benéfico en la prevención de DMG, se requieren ECA, multicéntricos y con mayor tamaño de muestra, para corroborar los hallazgos del presente estudio.
