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Introducción
El parto pretérmino conduce a una alta carga de morbilidad y mortalidad. Cada año nacen en el mundo aproximadamente 15 millones de infantes antes de término1,2 y esta es la primera causa de mortalidad y morbilidad neonatal3. El interés en los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3) radica en la cada vez mayor acumulación de reportes que coinciden en su potencial para prevenir enfermedades y promover la salud4. Tradicionalmente se han reconocido beneficios potenciales de la suplementación con AG n-3 en el embarazo en dos niveles: reducción de complicaciones propias del embarazo y efecto sobre el neurodesarrollo. El objetivo de la presente revisión es evaluar el efecto de la suplementación de AG n-3 en el embarazo para prevenir el parto prematuro.
Ácidos grasos omega 3 e inflamación
Los AGPI n-3 comprenden: ácido α-linolénico (ALA; 18:3 n-3), ácido estearidónico (SDA; 18:4 n-3), ácido eicosapentaenoico (EPA; 20:5 n-3), ácido docosapentaenoico (DPA; 22:5 n-3) y ácido docosahexaenoico (DHA;22:6 n-3). El efecto protector es complejo, pero guarda fundamento sobre una potencial modulación en la inflamación5. En 2004 se reportó una disminución significativa en el riesgo cardiovascular y ciertas formas de cáncer de la población de Groenlandia atribuible a una dieta alta en aceites marinos6. A partir de estas publicaciones se iniciaron estudios para evaluar el efecto sobre diversas enfermedades y los últimos años se han vinculado con beneficios en desenlaces tan diversos como microbiota intestinal7, epilepsia8, retinopatía diabética9, depresión10, síntomas vasomotores en la menopausia11, cognición12, asma13, etc.
Estas acciones biológicas de los AGPI n-3 están mediadas por enzimas lipídicas producidas por oxigenasas de ácidos grasos tales como ciclooxigenasas (COX), lipoxigenasas (LOX) y monooxigenasas del citocromo P450 (CYP)14. El ácido graso omega-6 araquidónico (AA, 20:4 n-6) se libera de los fosfolípidos de membranas celulares en respuesta a estímulos inflamatorios y es transformado por COX y LOX en eicosanoides: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas. Los mismos estímulos inflamatorios pueden transformar de igual manera los AGPI n-3 (EPA, DPA y DHA) por la misma vía enzimática compitiendo con la formación de eicosanoides de AA, y proporcionando metabolitos alternativos con actividad menos potente que la de los originales15.
La inflamación crónica no controlada puede contribuir en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, fibrosis y cáncer16, por lo que intervenciones en los mecanismos moleculares orientados a controlar la inflamación pueden modificar el curso clínico y pronóstico de estas enfermedades y actuar de modo preventivo.
Inflamación y embarazo
En el embarazo la inflamación es protagonista de las principales complicaciones del embarazo; preeclampsia y parto pretérmino17-19 constituyen verdaderos problemas prioritarios de salud perinatal20-23.
Existe evidencia reciente del papel de la inflamación en el parto pretérmino17,18,24, dado que el inicio del trabajo de parto fisiológico está íntimamente relacionado con una pérdida del control de la inflamación a nivel local y una estimulación de esta a nivel sistémico25,26, es lógico suponer que el parto pretérmino está altamente influido por mecanismos moleculares inflamatorios que pueden ser explicados por un estímulo externo o conocido27 y hasta dos terceras partes de los casos ante la ausencia de una etiología identificable1,2. Este vínculo estrecho entre inflamación y parto pretérmino es el que ha llevado a diferentes grupos a investigar el efecto de la prevención de la inflamación sobre una disminución en el riesgo de parto pretérmino y el efecto protector de la suplementación de AG n-3 durante el embarazo.
El efecto modulador de la inflamación de los AGPI n-3 se ha asociado a una disminución en el riesgo de complicaciones perinatales, por los hallazgos de estudios epidemiológicos y ensayos clínicos que relacionan el consumo de AGPI n-3 con una mejoría en enfermedades en las que se conoce su relación con inflamación28.
Durante el embarazo ocurre una disminución progresiva de las concentraciones séricas de AGPI n-3.
Los AGPI n-3 se transfieren a través de la placenta para el adecuado neurodesarrollo fetal por medio de un transporte activo que facilita concentraciones más altas del omega-3 DHA y el omega-6 AA, pero un ácido linoleico más bajo (LA, 18:2 n-6) en plasma fetal en relación al plasma materno29.
En el estudio clásico de Al, se hizo seguimiento de 110 mujeres mediante tomas de sangre a lo largo del embarazo y al nacimiento muestra de sangre de cordón, así como seis meses después del parto se tomó una muestra de sangre final de la madre. Se determinaron las cantidades absolutas y relativas de los ácidos grasos. Las cantidades totales de ácidos grasos aumentaron significativamente durante el embarazo. Este patrón fue similar para los ácidos grasos individuales y las familias de ácidos grasos. La cantidad relativa de LA no cambió durante el embarazo, mientras que la cantidad relativa de AA disminuyó. A pesar de la movilización materna del DHA, sugerido por un aumento temporal en las concentraciones de DHA hasta las 18 semanas de gestación, estas disminuyeron de forma progresiva hasta el fin del embarazo. En general, las concentraciones de ácidos grasos esenciales en circulación materna también disminuyeron constantemente a lo largo de la gestación30.
La suplementación durante el embarazo incrementa las concentraciones plasmáticas maternas.
Si bien ocurre un consumo progresivo de AGPI n-3 durante el embarazo por un incremento en las necesidades fetales con un transporte activo transplacentario, la suplementación durante el embarazo se relaciona con un incremento significativo de los niveles plasmáticos.
La suplementación de DHA a razón de 600 mg al día, desde antes de la semana 20 de gestación, aumentan sus concentraciones plasmáticas durante el embarazo y en la sangre del cordón umbilical al nacimiento. El promedio de DHA eritrocitario al final del estudio en el grupo placebo fue de 4.7 ± 1.3% y 7.3 ± 2.2% en el grupo suplementado31. También la dieta materna afecta la acumulación fetal del omega-3 DHA y el omega-6 AA29.
Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y parto pretérmino
Las primeras asociaciones entre la ingestión de AGPI n-3 y la duración del embarazo datan de la década de 1980, cuando se documentó una mayor duración del embarazo observados en mujeres residentes de Islas Feroe, genéticamente similares a la población de comparación danesa, sugiriendo que los ácidos grasos de los alimentos marinos podrían retrasar el parto espontáneo32,33.
Dieta alta en aceites marinos y parto pretérmino
En estudios epidemiológicos se ha observado una asociación entre una mayor ingestión de pescado y/o suplementos de omega-3 con una disminución en la prevalencia de parto pretérmino. Un estudio nórdico encontró entre mujeres embarazadas que consumían una a dos porciones de pescado por semana una disminución del riesgo de parto pretérmino del 24% (hazard ratio [HR]: 0.76; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.66-0.88) al compararse con mujeres que no consumían pescado y este efecto también se observó al comparar las proporciones de nacimientos lejanos al término por debajo de la semana 32 (p = 0.05)34. También se han publicado mecanismos moleculares por los cuales la suplementación/ingesta a AGPI n-3 previene el parto pretérmino, vinculados a la prevención de la activación del inflamasoma uterino35.
Efecto de la suplementación en desenlaces perinatales
Se han publicado múltiples ensayos clínicos que evalúan la administración de aceite de pescado o suplementos de DHA a mujeres embarazadas, con hallazgos heterogéneos.
Estudios a favor de la suplementación con aceites marinos o DHA
Probablemente el estudio que mejor controla la suplementación y su efecto sobre las concentraciones plasmáticas durante el embarazo para evaluar el efecto de la intervención con los desenlaces es el ensayo de la Dra. Susan Carlston, en el que suplementó a un grupo de mujeres embarazadas desde antes de la semana 20 de gestación con 500 mg diarios de DHA. En comparación con el grupo control, el grupo tratado presentó una menor proporción de nacimiento pretérmino antes de la semana 34 (4.8 vs. 0.6%; p = 0.03), menos recién nacidos con peso menor a 1,500 g al nacimiento (3.4 vs. 0%; p = 0.03) y menos días de estancia hospitalaria (40.8 ± 44.0 vs. 8.9 ± 10.1 días; p = 0.03). Sin presentar diferencias significativas en la tasa global de nacimiento pretérmino (8.8 vs. 7.8%)31.
El metaanálisis Cochrane de la Dra. Maria Makrides incluye 70 estudios con 19,927 participantes36. El metaanálisis mostró una reducción del 42% en el riesgo de nacimiento lejano al término (antes de la semana 34 de gestación) (riesgo relativo [RR]: 0.58; IC 95%: 0.44-0.77) basado en los hallazgos en nueve ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (n = 5,204) y una reducción del 11% en el riesgo de nacimiento pretérmino (RR: 0.89; IC 95%: 0.81-0.97) en 26 ECA (n = 10,304). Se observó un incremento en el riesgo de embarazo postérmino (> 42 semanas; RR: 1.61; IC 95%: 1.11-2.33) en seis ECA (n = 5,141) en los grupos de intervención.
Un metaanálisis de 201637 que incluyó más de 10,000 embarazos encontró que el grupo de intervención con aceite de pescado tuvo una reducción del 22% en el riesgo de nacimiento lejos del término (RR: 0.78; IC 95%: 0.64-0.95) y una reducción del 10% en el riesgo de parto pretérmino (RR: 0.90; IC 95%: 0.81-1.00).
Otro metaanálisis de 201638 encontró que el riesgo de nacimiento de ePT se redujo en un 58% (RR: 0.42; IC 95%: 0.27-0.66) y el nacimiento de PT en un 17% (RR: 0.83; IC 95%: 0.70-0.98) por la intervención de aceite de pescado , independientemente de la dosis, el momento de la suplementación o el estado de riesgo del embarazo.
Un metaanálisis de 2012 mostró que la ingestión de aceite de pescado o un suplemento de DHA durante la gestación disminuyó en un 26% el riesgo de parto lejano al término (RR: 0.74; IC 95%: 0.58-0.94) sin demostrarse una diferencia significativa en el riesgo de parto pretérmino. (RR: 0.91; IC 95%: 0.82-1.01). En el grupo de intervención se observó un incremento del peso al nacimiento con significancia estadística, pero una significancia clínica marginal de 42.2 g (IC 95%: 14.8-69.7), sin observarse un efecto protector significativo en el riesgo de bajo peso al nacimiento (RR: 0.92; IC 95%: 0.83-1.02)39.
Estudios que no muestran un beneficio de la suplementación
En 2015 el Dr. Vincenzo Berghella publicó un metaanálisis que comprendió nueve ECA con un total de 3,854 mujeres elegibles. Las mujeres que recibieron omega-3 tuvieron una tasa similar de parto prematuro (antes de las 37 semanas de gestación) en comparación con las mujeres del grupo de control (7.7 vs. 9.1%; RR: 0.90; IC 95%: 0.72-1.11). No se observaron diferencias en el peso al nacimiento, ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales, enterocolitis necrotizante, sepsis o muerte neonatal. No hubo diferencias significativas en los análisis de subgrupos, excepto por la tasa de muerte perinatal, que fue más baja (0.3% en comparación con 1.2%; RR: 0.27; IC 95%: 0.09-0.80) en las mujeres que recibieron omega-3 antes de las 21 semanas de gestación y en ensayos con bajo riesgo de sesgo (0.3% en comparación con 1.0%; RR: 0.28; IC 95%: 0.09-0.89) en comparación con las mujeres en el grupo control. Sin embargo, en ningún ensayo clínico aleatorizado la muerte perinatal fue el resultado primario29.
En el año 2019, la Dra. María Makrides, autora de la revisión sistemática Cochrane de 2018, publicó un ECA, un total de 5,544 embarazos en 5,517 mujeres (algunas de ellas se embarazaron dos veces) fueron asignados al azar a recibir aceite de pescado conteniendo 900 mg de AGPI n-3 o aceite vegetal en seis centros en Australia; se incluyeron 5,486 embarazos en el análisis primario. El grupo de intervención presentó 61 casos de parto pretérmino de los 2,734 embarazos incluidos (2.2%) y el grupo control reportó 55 de 2,752 embarazos (2.0%); la diferencia entre grupos no fue significativa (RR: 1.13; IC 95%: 0.79-1.63; p = 0.50). Tampoco se encontraron diferencias significativas en la incidencia de intervenciones por embarazo postérmino (> 41 semanas de gestación), otros eventos adversos del embarazo o en resultados neonatales, con la salvedad del hallazgo de una mayor proporción de recién nacidos grandes para la edad gestacional en el grupo intervenido (RR ajustado: 1.30; IC 95%: 1.02-1.65). Se reportó una mayor incidencia de molestias digestivas en el grupo intervenido, sin consecuencias de graves40.
¿La eficacia de la intervención depende de la población estudiada?
La controversia de los resultados entre estudios de investigación ha sido abordados y explicados por el grupo del Dr. Timothy H. Ciesielski, utilizando datos poblacionales de 184 países, analizando la relación entre las tasas nacionales de parto pretérmino (< 37 semanas de gestación) y las normas de ingesta de AGPI n-3 para el año 2010. Los autores estimaron los niveles de AG n-3 utilizando un estimador que incluye la ingesta de omega-3 a base de mariscos (EPA y DHA) y la ingesta de omega-3 a base de plantas (ALA), considerando que aproximadamente el 20% de estos últimos se convierte en EPA/DHA in vivo. El análisis demostró que las tasas de parto pretérmino entre países disminuyen linealmente al aumentar los niveles de omega-3 hasta aproximadamente 600 mg/día. El análisis de regresión lineal ajustado por ingresos entre los países en este rango de exposición indicó que el número de partos antes de la semana 37 por 100 nacidos vivos disminuyó en 1.5 (IC 95%: 2.8-0.3) por cada aumento de una desviación estándar en la ingesta de omega-3 (383 mg/día)41. Estos hallazgos sugieren que la eficacia de la intervención podría modificarse por la cantidad diaria de omega-3 que una población ingiere, beneficiando únicamente aquellas que cuentan con una menor de 600 mg diarios.
Una revisión sistemática de 151,880 embarazos en Europa mostró que las mujeres gestantes que comieron pescado en más de una ocasión a la semana redujeron la probabilidad de nacimiento pretérmino al ser comparadas con aquellas que solo lo hacían de forma ocasional42, y es que poblaciones con una concentración baja de AGPI n-3 (EPA y DHA) durante el embarazo (menor al 2%) incrementan de forma significativa el riesgo de parto pretérmino. Un estudio de casos y controles anidado encontró que las mujeres en el quintil más bajo (EPA + DHA < 1.6%) tuvieron 10.27 veces mayor riesgo (IC 95%: 6.80-15.79; p < 0.0001) y las mujeres en el segundo quintil más bajo tuvieron 2.86 veces mayor riesgo (IC 95%: 1.79-4.59; p < 0.0001), en comparación con las mujeres en los tres quintiles más altos agregados (EPA + DHA ≥ 1.8%)32.
Estos hallazgos motivaron a identificar un biomarcador de AGPI omega-3 capaz de detectar qué mujeres con embarazos únicos tienen más probabilidades de beneficiarse de la suplementación con omega-3 para reducir su riesgo de parto prematuro temprano. Un análisis exploratorio de un ensayo controlado aleatorizado realizado en seis hospitales australianos identificó AGPI n-3 en sangre capilar materna en la semana 14 de gestación, y encontraron que concentraciones bajas de AGPI omega-3 al comienzo del embarazo constituyen un importante factor de riesgo de parto prematuro temprano. En las mujeres con concentraciones relativas ≤ 4.1% del total de ácidos grasos, la suplementación con omega-3 redujo sustancialmente el riesgo de parto prematuro temprano en comparación con el control (0.73 vs. 3.16%; RR: 0.23; IC 95%: 0.07-0.79). Por el contrario, las mujeres con un estado omega-3 total más alto al comienzo del embarazo tenían un menor riesgo de parto prematuro temprano. Complementar a las mujeres con un estado basal superior al 4.9% aumentó el parto prematuro temprano (2.20 vs. 0.97%; RR: 2.27; IC 95%: 1.13-4.58)43. Las mujeres con embarazos únicos y bajo estado total de AGPI omega-3 al inicio del embarazo tienen un mayor riesgo de parto prematuro temprano y es más probable que se beneficien de los suplementos de omega-3 para reducir este riesgo. Las mujeres con un estado omega-3 total más alto tienen un riesgo menor y la suplementación adicional con omega-3 puede aumentar su riesgo.
Esto establece que concentraciones plasmáticas bajas de EPA y DHA durante el embarazo constituyen un factor de riesgo importante para desarrollar parto prematuro. Desde esta perspectiva, la suplementación con AG n-3 tendría un efecto protector en poblaciones con bajo consumo. En Ciudad de México, en una cohorte de mujeres embarazadas se cuantificó la ingestión de diferentes AGPI en los tres trimestres del embarazo utilizando el cuestionario estándar de frecuencia de alimentos. En el primero y segundo trimestres, el percentil 50% de consumo se reportó en 20 mg/día de EPA y 40 mg/día para DHA, en el tercer trimestre el percentil 50% de consumo se reportó en 10 mg/día de EPA y 40 mg/día para DHA44. Estos hallazgos categorizan a la población de la Ciudad de México como de baja ingesta de AG n-3 y bajo la lógica del estudio de Ciesielski se vería beneficiada de una intervención de suplementación.
