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Introducción
La relevancia de los medicamentos para la salud de una población depende de su calidad, acceso y correcto uso. A nivel global, la mitad de estos se prescribe, dispensa y consume de forma inadecuada.1 La Organización Mundial de la Salud (OMS) promueve el uso racional de medicamentos y recomienda la inclusión de políticas nacionales de medicamentos,2 ya que una vez que un medicamento se comercializa se requieren varios años para que sea reemplazado o para salir del mercado a partir de que se comprueba una relación beneficio/riesgo desfavorable.3-5
El mercado anual de antimicrobianos es de 960 millones de dólares, ocupa el segundo lugar en ventas y se consumen 950 millones de dosis. La compra y uso indiscriminado de este tipo de medicamentos ha favorecido la resistencia antimicrobiana.6 En Norteamérica se han reportado 23 000 muertes/anuales por infecciones resistentes.7 La resistencia antimicrobiana ocasiona que un antibiótico pierda eficiencia, sea obsoleto y se retire del mercado.8
La OMS elaboró una lista de medicamentos esenciales (LME) para satisfacer la carga mundial de morbilidad. En México existen numerosos medicamentos con balance beneficio/riesgo desfavorable;5,9 el Cuadro Básico de Medicamentos (CBM) incluye antibióticos que no están en la LME de la OMS, por lo que es importante actualizarlo y evaluar la necesidad de retirar fármacos obsoletos o con relación beneficio/riesgo nulo o dudoso y de costo inadecuado.10 Se ha planteado categorizar a los medicamentos de acuerdo con su valor terapéutico potencial o valor intrínseco (VI), que se basa en el análisis de su calidad terapéutica.10 Se ha utilizado la revisión de evidencia científica que al momento de la comercialización corresponde a ensayos clínicos (EC) y la escala de Jadad para evaluar la calidad metodológica de estos.11
Debido al impacto de los antibióticos sobre la salud pública, es importante determinar el valor terapéutico potencial de los que no están incluidos en la LME de la OMS, pero sí en el CBM de la Secretaría de Salud de México y categorizarlos de acuerdo con su VI.
Método
La LME 2013 de la OMS fue la referencia de los antibióticos que deberían estar incluidos en el CBM de la Secretaría de Salud (2014). Los antibióticos no incluidos en la LME de la OMS se analizaron y se les asignó su VI. Se revisaron las bases Medline (PubMed) y Cochrane, de enero de 1984 a diciembre de 2014, se incluyeron EC en inglés y español con el término clave randomized controlled trials combinado con el nombre genérico del antibiótico. Los resúmenes tenían que incluir las palabras eficacia y/o seguridad y la indicación tenía que ser infección local y/o sistémica. Se eliminaron aquellos con indicación de profilaxis odontológica, uso tópico, erradicación de Helicobacter pylori, indicación diferente a infección y en los que no fue posible obtener el documento in extenso.
A los EC se les aplicaron los criterios de Jadad; aquellos que obtuvieron puntuación ≥ 3 pasaron a la siguiente etapa. Los investigadores de forma individual y grupal revisaron los EC para categorizar el antibiótico de acuerdo con su VI:
Elevado, medicamentos con eficacia demostrada en EC o cuya eficacia no ha sido demostrada en EC, pero cuyo uso se justifica en indicaciones definidas debido a que poseen efectos inmediatos y obvios.
Relativo, medicamentos irracionales desde un punto de vista farmacológico y terapéutico porque, además de contener un principio activo de valor potencial elevado, contienen uno o más componentes químicos con eficacia terapéutica dudosa, cuya adición al preparado no se sustenta en ningún dato clínico obtenido en condiciones controladas.
Dudoso, fármacos en los cuales existe controversia en la literatura internacional en relación con su eficacia a largo plazo.
Sin VI, fármacos cuya eficacia no ha sido demostrada convincentemente en EC, pero sin descripción de efectos indeseables graves o frecuentes.
Inaceptable, medicamentos que por su composición presentan una relación beneficio/riesgo claramente desfavorable en todas las circunstancias.
Se registró la participación de la industria farmacéutica y el objetivo del EC (superioridad, no inferioridad o equivalencia). Se realizó análisis descriptivo.
Resultados
Se analizaron 19 antibióticos, se identificaron 452 resúmenes, de los cuales se eliminaron 257. Se recuperaron 195 artículos in extenso a los que se les aplicó la escala de Jadad; únicamente se incluyeron 74 (37.9 %) con puntuación ≥ 3; 54 % fueron de superioridad y 46 % de no inferioridad o equivalencia. El 65 % de los de superioridad y 94.1 % de no inferioridad o equivalencia reportaron relación con la industria farmacéutica.
El mayor porcentaje de los EC incluidos fueron betalactámicos (36.5 %). Todos los EC de macrólidos y tetraciclinas plantearon demostrar superioridad, mientras que la mayor proporción de EC de betalactámicos y otros fueron de equivalencia o no inferioridad. Respecto a la participación de la industria farmacéutica se observó mayor participación de esta en los EC de betalactámicos, cefalosporinas y otros (Tabla 1).
Tabla 1 Ensayos clínicos en los que se analizan antibióticos empleados en México, según su grupo terapéutico
| Grupo | EC (n = 195) | Jadad ≥ 3 (n = 74) | Superioridad (n = 40) | Superioridad relación IF (n = 26) | Equivalencia/No inferioridad (n = 34) | Equivalencia/No inferioridad relación IF (n = 32) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | n | % | n | % | n | % | n | % | n | % | |
| Betalactámicos | 56 | 27 | 36.5 | 12 | 30 | 9 | 34.6 | 15 | 44.1 | 15 | 46.9 |
| Cefalosporinas | 34 | 6 | 8.1 | 2 | 5 | 2 | 7.7 | 4 | 11.8 | 4 | 12.5 |
| Macrólidos | 11 | 2 | 2.7 | 2 | 5 | 2 | 7.7 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Aminoglucósidos | 18 | 11 | 14.9 | 8 | 20 | 3 | 11.5 | 3 | 8.8 | 2 | 6.2 |
| Tetraciclinas | 13 | 2 | 2.7 | 2 | 5 | 1 | 3.8 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Otros | 63 | 26 | 35.1 | 14 | 35 | 9 | 34.6 | 12 | 35.3 | 11 | 34.4 |
EC = ensayo clínico, IF = Industria farmacéutica.
Betalactámicos
La combinación piperaciclina-tazobactam no superó al comparador y se clasificó con VI dudoso. Con meropenem, los resultados no reportaron superioridad y se le atribuyó VI dudoso. Ningún EC de dicloxacilina cumplió con criterios de calidad, se consideró sin VI. Un EC de superioridad de ertapenem confirmó esta, pero el resto reportó equivalencia, por lo que se atribuyó VI dudoso (Tabla 2).
Tabla 2 Ensayos clínicos en los que se analizan betalactámicos que se emplean en México
| Nombre | Autor | Año | Calidad* | Objetivo** | IF*** |
|---|---|---|---|---|---|
| Piperacilina-tazobactam | |||||
| Tan JS, et al. | 1993 | 4 | S* | No | |
| Siami GA, et al. | 2001 | 4 | S | Sí | |
| Siami FS, et al. | 2002 | 3 | S | Sí | |
| Naber KG, et al. | 2002 | 3 | NI* | Sí | |
| Cornely OA, et al. | 2004 | 3 | NI | Sí | |
| Joshi M, et al. | 2006 | 4 | S | Sí | |
| Schmitt DV, et al. | 2006 | 3 | S | Sí | |
| Yamamoto Y, et al. | 2013 | 3 | S | No | |
| Meropenem | |||||
| Feld R, et al. | 2000 | 5 | S | Sí | |
| Fabian TC, et al. | 2005 | 4 | NI | Sí | |
| Lucasti C, et al. | 2013 | 5 | S | Sí | |
| Ertapenem | |||||
| Tomera KM, et al. | 2002 | 5 | E* | Sí | |
| Ortiz-Ruiz G, et al. | 2002 | 4 | E | Sí | |
| Graham D, et al. | 2002 | 3 | E | Sí | |
| Jiménez-Cruz F, et al. | 2002 | 3 | E | Sí | |
| Vetter N,et al. | 2002 | 4 | E | Sí | |
| Roy S, et al. | 2003 | 5 | E | Sí | |
| Solomkin J, et al. | 2003 | 5 | E | Sí | |
| Barboza E, et al. | 2003 | 3 | E | Sí | |
| Gesser RM, et al. | 2004 | 5 | S | Sí | |
| Lipsky BA, et al. | 2005 | 5 | S | Sí | |
| Itani K, et al. | 2006 | 5 | NI | Sí | |
| Namias N, et al. | 2007 | 5 | NI | Sí | |
| Arguedas A, et al. | 2009 | 3 | S | Sí | |
| Park DW, et al. | 2012 | 4 | E | Sí | |
| Catena F, et al. | 2013 | 4 | S | No | |
| Solomkin JS, et al. | 2014 | 4 | S | Sí | |
*Escala de Jadad.
**Superioridad (S), no inferioridad (NI), equivalencia (E).
***Relación con industria farmacéutica.
Cefalosporinas
Ninguno EC con cefaclor, cefalotina y cefpiroma tuvo calidad metodológica, motivo por el cual se catalogaron sin VI. Los EC con cefepima y cefuroxima revelaron no inferioridad y se catalogaron con VI dudoso (Tabla 3).
Tabla 3 Ensayos clínicos en los que se analizan cefalosporinas y macrólidos que se emplean en México
| Nombre | Autor | Año | Calidad* | Objetivo** | IF*** |
|---|---|---|---|---|---|
| Cefepima | |||||
| Raad II, et al. | 2003 | 3 | S | Sí | |
| Yakovlev SV, et al. | 2006 | 5 | NI | Sí | |
| Garbino J, et al. | 2007 | 5 | NI | Sí | |
| Cefuroxima | |||||
| Zervos MJ, et al. | 2003 | 4 | S | Sí | |
| UpChurch J, et al. | 2006 | 5 | NI | Sí | |
| Álvarez-Sala JL, et al. | 2006 | 3 | NI | Sí | |
| Roxitromicina | |||||
| Ortqvist A, et al. | 1996 | 3 | S | Sí | |
| Hopstaken RM, et al. | 2002 | 5 | S | No | |
*Escala de Jadad.
**Superioridad (S), No inferioridad (NI), Equivalencia (E).
***Relación con industria farmacéutica.
Aminoglucósidos
La indicación de la tobramicina en todos los EC fue infección pulmonar en pacientes con fibrosis quística, para la cual demostró eficacia, motivo por el que se le atribuyó VI alto; la misma calificación se otorgó a neomicina (Tabla 4).
Tabla 4 Ensayos clínicos en los que se analizan aminoglucósidos y tetraciclinas que se emplean en México
| Nombre | Autor | Año | Calidad* | Objetivo** | IF*** |
|---|---|---|---|---|---|
| Tobramicina | |||||
| Rodríguez JR, et al. | 1985 | 3 | S | Sí | |
| Church DA, et al. | 1997 | 3 | E | Sí | |
| Ramsey BW | 1999 | 3 | S | No | |
| Bilton D, et al. | 2006 | 3 | S | Sí | |
| Treggiari MM, et al. | 2011 | 5 | S | No | |
| Trapnell BC, et al. | 2012 | 3 | S | No | |
| Neomicina | |||||
| van Balen FA, et al. | 2003 | 5 | S | No | |
| Notivol R, et al. | 2004 | 5 | NI | No | |
| Roland PS, et al. | 2008 | 4 | NI | Sí | |
| Huttner B, et al. | 2013 | 5 | S | No | |
| Pimentel M, et al. | 2014 | 4 | S | Sí | |
| Minociclina | |||||
| Ozolins M, et al. | 2004 | 4 | S | No | |
| Leyden J, et al. | 2006 | 3 | S | Sí | |
*Escala de Jadad.
**Superioridad (S), equivalencia (E), no inferioridad (NI).
***Relación con industria farmacéutica.
Tetraciclinas
La minociclina no superó a sus comparadores y encareció el tratamiento, por lo que se clasificó con VI dudoso. Los EC de oxitetraciclina/doxiciclina y tetraciclina no fueron de calidad y se catalogaron sin VI (Tabla 4).
Otros
Un EC de quinupristina/dalfopristina mostró eficacia similar al comparador, pero el comparador tuvo mayor riesgo de causar trombocitopenia, por lo que se le asignó VI alto. Los EC de tigeciclina demostraron que no es inferior por lo que su VI se consideró dudoso. Linezolid en general no fue superior y fue equivalente y no inferior respecto a su comparador; se le atribuyó un VI dudoso. La teicoplanina mostró ser eficaz y causar menos efectos secundarios comparada con la vancomicina; se le otorgó un VI alto (Tabla 5).
Tabla 5 Ensayos clínicos en los que se analiza el grupo de antibióticos otros
| Nombre | Autor | Año | Calidad* | Objetivo** | IF*** |
|---|---|---|---|---|---|
| Quinupristina | |||||
| Raad I, et al. | 2004 | 3 | S | No | |
| Tigeciclina | |||||
| Oliva ME, et al. | 2005 | 4 | NI | Sí | |
| Breedt J, et al. | 2005 | 3 | NI | Sí | |
| Fomin P, et al. | 2005 | 5 | NI | Sí | |
| Sacchidanand S, et al. | 2005 | 4 | NI | Sí | |
| Florescu I, et al. | 2008 | 5 | S | Sí | |
| Tanaseanu C, et al. | 2009 | 5 | NI | Sí | |
| Bergallo C, et al. | 2009 | 3 | NI | Sí | |
| Freire AT, et al. | 2010 | 3 | NI | Sí | |
| Linezolid | |||||
| Stevens DL, et al. | 2000 | 4 | S | Sí | |
| Rubinstein E, et al. | 2001 | 3 | E | Sí | |
| Wunderink RG, et al. | 2003 | 3 | S | Sí | |
| Cepeda JA, et al. | 2004 | 4 | S | Sí | |
| Jaksic B, et al. | 2006 | 4 | E | Sí | |
| Lin DF, et al. | 2008 | 3 | Piloto | Sí | |
| Wunderink RG, et al. | 2012 | 5 | NI | Sí | |
| Moran GJ, et al. | 2014 | 5 | NI | Sí | |
| Teicoplanina | |||||
| Kureishi A, et al. | 1991 | 5 | S | Sí | |
| Gilbert DN, et al. | 1991 | 5 | S | Sí | |
| Chow AW, et al. | 1993 | 4 | S | No | |
| Rolston KV, et al. | 1994 | 5 | S | No | |
| Neville LO, et al. | 1995 | 3 | S | Sí | |
| Liu CY, et al. | 1996 | 3 | S | Sí | |
| Rolston KV, et al. | 1999 | 4 | E | No | |
| Vazquez L, et al. | 1999 | 3 | S | No | |
| D'Antonio D, et al. | 2004 | 3 | S | No | |
*Escala de Jadad.
**Superioridad (S), equivalencia (E), no inferioridad (NI).
***Relación con industria farmacéutica.
Discusión
La LME se sustenta en que la selección cuidadosa de un número limitado de medicamentos resulta en una mejor calidad de atención, mejor uso y se favorece el gasto más eficiente de los recursos. Al elaborar una LME se debe considerar la prevalencia de las enfermedades, la evidencia científica y la relación costo-efectividad.12,13 Los resultados del estudio muestran una parte del problema en México, ya que una tercera parte de los antibióticos fue clasificada sin VI, lo que significa que la población está expuesta a un riesgo innecesario. El hecho de que 38 % de los EC tuvieran calidad metodológica satisfactoria dirige la atención a uno de los principios para seleccionar medicamentos: utilizar la mejor evidencia,13,14 y esto se fortalece ya que casi la mitad tuvo VI dudoso, es decir, evidencia insuficiente. En la literatura se menciona que aproximadamente 70 % de los medicamentos del mercado mundial es no esencial, es decir, no ofrece ninguna ventaja terapéutica en relación con los disponibles e, incluso, tiene mayor toxicidad14 o incrementa los costos,15 como sucedió con la minociclina.
