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Introducción.
El cáncer es una enfermedad crónico-degenerativa la cual presenta mayor incidencia entre la población adulta, en comparación con los niños o jóvenes, y es un padecimiento que no hace distinción de razas, nivel socioeconómico o género, aunque si se observa una diferencia en los tipos de cáncer que afectan a hombres y mujeres. Al respecto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica que a nivel mundial en 2015, los tumores malignos de pulmón, próstata, colorrectal, estómago e hígado son los más comunes entre los varones, mientras que en las mujeres son los de mama, colorrectal, pulmón, cuello del útero y estómago, causando millones de muertes anuales en todo el mundo.
El cáncer inicia como una alteración celular que provoca un aumento descontrolado de células anormales que crecen de forma invasiva y se propagan a través de los tejidos, lo que perturba el funcionamiento normal del organismo 1.
La OMS señala que la incidencia del cáncer aumenta con la edad, por lo cual el envejecimiento es un factor fundamental en su aparición y desarrollo, ya que implica una exposición acumulada a factores de riesgo para determinados tipos de cáncer; además, los mecanismos de reparación celular, que impiden el crecimiento anormal de células, pierden eficacia con la edad (OMS, 2015)
En México en 2013, del total de defunciones de la población mayor de 20 años, 13.6 % se debieron a algún tumor y de estas, 93.6 % a los tumores malignos. Por género, del total de defunciones por cáncer, 48.8 % ocurren en varones y 51.2 %, en mujeres 2.
La mayoría de pacientes son sometidos en estadios tempranos de la enfermedad, a biopsias o procedimientos quirúrgicos de escisión tumoral con el fin de interrumpir el curso de la misma, por lo que para llevarse a cabo, requerirán de un procedimiento anestésico en el que es fundamental el desempeño del anestesiólogo, para brindar de manera oportuna el un manejo perioperatorio adecuado, para mejorar los resultados y la sobrevida del enfermo a corto y largo plazo.
Material y métodos.
Se realizó una búsqueda sistemática de Ovid MEDLINE (PubMed) y Embase, base de datos Cochrane, hasta el 01 de Noviembre de 2017. Se buscaron intencionadamente estudios que evaluaron los efectos de la técnica anestésica y los opioides en el sistema inmune en pacientes con cáncer usando términos como: anestesia y metástasis, fármacos anestésicos y cáncer, anestésicos inhalados y cáncer, opioides y cáncer, técnica anestésica y cáncer.
Resultados. Se obtuvieron diversos artículos de estudios retrospectivos, o ensayos clínicos en los que se estudia el efecto de diferentes fármacos de uso perioperatorio, los cuales se exponen a continuación.
Opioides.
Investigaciones recientes han identificado que los opioides inhiben la inmunidad mediada por células y la inmunidad humoral; promueven además la migración de células tumorales, su proliferación y expresión genética del cáncer en células humanas in vitro; facilitando también la formación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis 3,4.
La inmunomodulación por opioides ocurre mediante varios procesos, por acción directa en las células del sistema inmune; sobre el eje hipotálamo-pituitario-adrenal y por modulación de la actividad simpática. Si bien es conocido que el estrés quirúrgico resulta en la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y del sistema nervioso simpático, y que por sí mismo conduce a una alteración de la inmunidad, éste efecto no se evidencia por más de dos horas post quirúrgicas; pero eso no nos excluye de brindar a los pacientes una adecuada analgesia en el post-operatorio, ya que al reducir la respuesta al estrés, la optimización de la analgesia desempeña un papel fundamental para disminuir la progresión por metástasis 5,6,7.
Diferentes opioides muestran varios efectos sobre el sistema inmune: inmunosupresor, inmunoestimulador o efecto doble. Es por tanto importante dilucidar la relación entre los opioides y la función inmune, ya que ésta desempeña un papel fundamental en diversos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, como la inflamación, el crecimiento tumoral y la metástasis.
Como sabemos, el fentanilo y su derivado sufentanilo, son dos opiáceos muy potentes utilizados comúnmente en anestesia. Aunque ambos se clasifican como agonistas μ puros, hay diferencias significativas en sus potencias, afinidades del receptor, lipofilicidad y farmacocinética. Ambos inhiben los componentes de la función inmune celular y humoral, como la producción de anticuerpos, la actividad de las células Natural Killer (NK), la expresión de citoquinas, las respuestas proliferativas de los linfocitos sanguíneos; y en un estudio realizado en China en 2014, Gong L. et al, observaron que la activación de células mononucleares de sangre periférica humana en presencia de fentanilo o sufentanilo, aumenta el número de Tregs (linfocitos T que regulan o suprimen a otras células del sistema inmunitario) cuando se cultivó in vitro. Cabe señalar que los Tregs son un importante contribuyente a la supresión de la inmunidad antitumoral 8.
Quedando reportada así evidencia acerca de Fentanilo el cual suprime la cantidad y función de las células NK, las cuales juegan un rol en inmunidad innata y adaptativa, por lo que tras su empleo, incrementa el riesgo de metástasis tumoral también en modelos ratones.
Por otra parte se ha encontrado que Remifentanilo a dosis bajas, no afecta la función celular NK en humanos sanos. 3
De acuerdo a otros estudios, se reporta que el Tramadol, inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina además de unirse con baja afinidad a receptores m-opioides, pero también puede estimular la actividad citotóxica de las células NK en ambos ratas y humanos. 3 En un ensayo clínico realizado en 2010 en Milán, Italia, en el que dos grupos de pacientes recibieron por separado 100 mg de tramadol vs 10 mg de morfina inmediatamente después de una cirugía abdominal por carcinoma uterino, se observó que las células NK aumentaron significativamente en pacientes tratados con tramadol, en cambio se registró una disminución de la actividad de las células NK y disminuyó la proliferación de linfocitos con el uso de morfina. Considerando así un impacto favorable con el uso de tramadol en la inmunidad celular, por lo tanto éste puede ser una excelente alternativa analgésica en el paciente oncológico. 3
La posibilidad de que las consecuencias inmunológicas por el uso de opioides, en especial de morfina, dependa de la exposición en un periodo de tiempo, ha sido observado en un estudio de 15 pacientes con cáncer avanzado; Hashiguchi et al (2005), reportaron que el impacto de opioides en la función inmune podría correlacionarse con la duración de la administración de opioides 1.
Los opioides son capaces de estimular angiogénesis en parte mediante la activación de ciclooxigenasa 2 (COX-2). Esto aumenta la producción de prostaglandina E2, que promueve la angiogénesis y afecta directamente el crecimiento del tumor. activación de vías de señalización periférica, siendo que la activación del receptor opioide desencadena múltiples eventos de señalización en sentido descendente, que incluyen: disminución de Monofosfato de Adenosin Cíclico (cAMP), aumentando el Óxido Nítrico y niveles de Monofosfato de Guanosina Cíclico, estimula también de fosfolipasa C, y Proteína Quinasa activada por Mitógeno (MAPK) y proteína quinasa C 1.
En la Figura 1 se explica cómo es que los opioides pueden tener efectos directos en células inmunes, que expresan receptores mu-opioides (MOR) y TLR4. También pueden tener efectos sobre células inmunitarias específicas a través de mecanismos centrales. La administración aguda de opioide mejora la actividad en la materia gris periacueductal (PAG), que activa el sistema nervioso simpático (SNS). El SNS inerva órganos linfoides, como el bazo, y esta activación induce la liberación de aminas biológicas, que suprimen la proliferación esplénica de linfocitos y citotoxicidad de las células NK. En segundo lugar, el uso prolongado de opioides aumenta la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HPA) y la producción de glucocorticoides, que disminuye la citotoxicidad de las células NK. La morfina también puede actuar a través de receptores de dopamina (D1) en la corteza del núcleo acumbens, aumentando la liberación de neuropéptido Y (NPY) y reduciendo la citotoxicidad de células NK esplénicas en modelos de roedores.
Figura 1: Mecanismos periféricos y centrales de inducción de opioides inmunosupresión. (Boland et al, 2014 Adaptado al Español).
También se ha demostrado que los efectos inmunosupresores de la morfina son evidentes a dosis mayores que las habituales para controlar el dolor, se requieren más de 10 mg de morfina para evidenciar completamente la supresión de la actividad de NK en humanos 5.
En lo que respecta a la vía de administración, se ha observado en pacientes con diversas neoplasias (incluidos mama, pulmón, ovario y próstata) tratados con morfina oral o intratecal, que la morfina depositada vía intratecal tiene un efecto más profundo que la morfina oral, sugiriendo un papel importante mediado centralmente 1.
Anestésicos Locales y Anestesia Neuroaxial.
Algunos estudios retrospectivos han encontrado una favorable asociación entre el uso de anestesia regional y una consecuente reducción en la prevalencia de metástasis 4.
Independientemente del anestésico local empleado, las técnicas de anestesia regional se asocian con una menor activación de respuesta al estrés. Esto permite una reducción en el uso de opioides así como una menor liberación de opioides endógenos y, en consecuencia, generar menor grado de inmunosupresión.
También se ha propuesto que los agentes anestésicos locales per se reducen la incidencia de recidiva del cáncer a través de acción antiinflamatoria, así como efectos directos sobre la proliferación y migración de células cancerígenas.
Lidocaína y Ropivacaína han demostrado tener efectos anti-proliferativos sobre células cancerígenas in vitro. Si bien se sabe que estos fármacos actúan a través de inhibición del canal de sodio, su potencial efecto benéfico en las células cancerígenas está mediado por un mecanismo alternativo a través de la inhibición del protooncogén Src (gen promotor de crecimiento y división celular); Sus funciones específicas incluyen la regulación de adherencia célula a célula y división de fibroblastos, y su sobreexpresión en tumores sólidos es asociado con progresión de células tumorales, invasión y metástasis 4. También se han reportado casos en los que la infiltración continua de la herida con anestésicos locales resulta ser una técnica útil y efectiva para el manejo del dolor postoperatorio después de cirugías colorrectales abiertas o laparoscópicas. Siendo así las técnicas analgésicas sin opioides una alternativa para pacientes oncológicos sometidos a cirugía, ya que pueden evitar la inmunosupresión que éstos producen. 3
Se reporta con el uso de Ropivacaína, una reducción de la proliferación in vitro de células madre mesénquimas, que son actores clave en el crecimiento tumoral y una mayor citotoxicidad de una manera dependiente de la concentración, mientras se inhibe la transcripción vías relacionadas con la neoplasia y la metástasis 3.
Existen datos contradictorios para el uso de anestesia y analgesia regional, se ha establecido hasta la fecha, que la anestesia regional mejora la supervivencia pero no hay datos concluyentes de que disminuya la recurrencia de cáncer.
Anestésicos Volátiles.
Para los anestésicos volátiles, una revisión sistemática en 2016 demostró que aumenta la probabilidad de metástasis a distancia 6.
Un número creciente de estudios han investigado los efectos directos de agentes anestésicos volátiles en las células cancerosas, y los resultados han demostrado que inducen: mitogénesis (inducción de la mitosis o división celular), angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y metástasis (extensión tumoral a un órgano distinto al que se originó) 6.
En uno de estos estudios se investigó el efecto del isoflurano en la expresión de marcadores tumorales, incluido el Factor de Crecimiento Similar a la Insulina (IGF-1) y su capacidad proliferativa en células tumorales en cáncer de ovario. En el estudio los resultados mostraron que el isoflurano aumentó significativamente la expresión de los receptores IGF-1, progresión del ciclo celular y proliferación celular en células de cáncer de ovario 24 horas después de la exposición. También mostró una mayor expresión de los marcadores angiogénicos de Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) y Angiopoyetina-1 después de la exposición al isoflurano junto con una angiogénesis aumentada. La migración de las células cancerosas después de la exposición al isoflurano fue asociado con una mayor producción de enzimas que generan destrucción proteica llamadas metaloproteinasas 2 y 9, las cuales juegan un papel clave en la degradación de matriz extracelular y así facilitan la propagación local de células tumorales 4.
Respecto a Sevoflurano se ha observado que se une a los linfocitos, interfiriendo con su actividad normal. Se ha demostrado que el Isoflurano y Sevoflurano inducen apoptosis in vitro en linfocitos-T humanos, de una forma dosis dependiente. 7
Sobre este tema, los resultados de un pequeño ensayo clínico aleatorizado entre 40 pacientes que se presentaron para cirugía de cáncer de colon mostraron que los niveles séricos de factores proangiogénicos VEGF-C (Factor de crecimiento vascular endotelial C) y factor de crecimiento transformante beta-1 aumentó significativamente en los pacientes que recibieron anestesia general con anestésico volátil contra los que utilizaron una combinación de propofol y anestesia epidural 4.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Se sugiere que el efecto de los AINE en la progresión de la enfermedad puede ser específica del tumor y mediada por un efecto directo sobre los receptores de Ciclooxigenasa-2 (COX-2) expresado por las células cancerígenas, así como por el antagonismo indirecto de la producción de prostaglandinas por parte de las células NK. La expresión de COX-2 en muchos tipos de células cancerígenas se asocia con un aumento de la resistencia a la apoptosis (destrucción celular) y la producción de prostaglandinas implicadas en el crecimiento tumoral. El uso agudo de AINE como analgésicos en el paciente con cáncer se ha asociado con la regresión del tumor, presumiblemente a través de la inhibición de COX-2 y síntesis de prostaglandinas, aunque otras vías alternativas e independientes de COX también pueden jugar un papel específico en los AINE que son selectivos de COX-2 4.
El uso de un AINE postoperatorio (ketorolaco) se ha asociado con disminución de recurrencia después de la cirugía por cáncer de mama, posiblemente a través de efectos mediados por las prostaglandinas en la inmunidad. Un informe reciente muestra que un apego a los protocolos de la Sociedad ERAS (Mejorando la Recuperación Después de la Cirugía, por sus siglas en inglés), se asoció con mejora de la supervivencia del cáncer a los 5 años 6.
Corticoesteroides.
Los esteroides administrados en el período perioperatorio tienen efectos inmunomoduladores que incluyen la supresión de células NK y aumenta la resistencia de la célula tumoral a apoptosis 4.
La dexametasona es un antiemético frecuentemente utilizado en el período perioperatorio, y puede ser potencialmente pro-analgésico. Un estudio reciente que informa sobre cinco años de seguimiento de pacientes que recibieron dexametasona o placebo antes de ser sometidos a colectomía electiva por cáncer de colon anterior, no reporta diferencias en la supervivencia general o sin enfermedad entre los dos grupos. Sin embargo, los pacientes que recibieron una dosis de dexametasona de 8 mg tuvieron una tasa significativamente mayor de recurrencia a distancia en comparación con aquellos que recibieron placebo 4.
Efecto del oxígeno suplementario.
El exceso de administración de Oxígeno Suplementario, se ha asociado con aumento de la morbilidad y la mortalidad en varias condiciones médicas. Existen estudios en el postoperatorio de pacientes tratados regularmente con alta fracción inspirada, en los cuales las concentraciones de oxígeno han mostrado resultados variables, concluyendo que tiene efecto proangiogénico en micrometastasis 4. Por lo que su uso debería hacerse de manera juiciosa por parte de los anestesiólogos el transoperatorio, en caso de conservar niveles de saturación de oxígeno óptimas (>94 %) no existiría motivo suficiente para emplearlo.
Tipo de Cirugía.
Cabe mencionar, sin restar la importancia que amerita, que el impacto en los resultados de los pacientes post quirúrgicos no solamente tiene relación con el evento y procedimiento anestésico, por ejemplo, la cirugía laparoscópica se ha vuelto popular para el tratamiento quirúrgico del cáncer colorrectal y otras tumoraciones, ya que por medio de ésta técnica se ocasiona un trauma quirúrgico mínimo en comparación con una cirugía abierta como pudiera ser una Laparotomía exploradora, también se asocia a menor dolor postoperatorio y una rápida incorporación a las actividades cotidianas, teniendo un periodo de hospitalización más corta.
También, la técnica Laparoscópica ha mostrado resultados beneficiosos en términos de mejor función inmune postoperatoria, menor morbilidad, menor recurrencia y mayor supervivencia en pacientes oncológicos, en comparación con la cirugía abierta 3.
Conclusión.
Los estudios clínicos experimentales y otros por su parte retrospectivos, indican una asociación entre técnica anestésica y analgésica y la recurrencia de cáncer o metástasis, aunque son escasos los ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados. La principal limitación de la mayoría de trabajos publicados hasta la fecha es su diseño retrospectivo. Hay frecuentes sesgos descontrolados y no reconocidos y diferentes criterios con respecto a los datos, como lo es el escenario clínico del cáncer en el momento de la cirugía, la biología y estirpe del tumor subyacente, la habilidad quirúrgica de los cirujanos y los efectos de terapias adyuvantes perioperatorias como la quimioterapia o radioterapia.
En pacientes oncológicos, los opioides se usan principalmente para el tratamiento del dolor agudo quirúrgico y crónico. Sin embargo, los opioides tienen muchos efectos no analgésicos, hablando específicamente, efectos directos e indirectos sobre las células cancerígenas y sobre la inmunidad antitumoral (Células NK, macrófagos y células T).
Los efectos directos de los opioides sobre las células inmunes se manifiestan a través de receptores tipo Toll, mientras que los efectos indirectos se manifiestan a través del sistema nervioso simpático y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.
Existen metaanálisis sobre estudios quirúrgicos, en los cuales tras la disminución de uso de opiáceos transoperatorios, informan una asociación entre la mejoría de la supervivencia libre de recidiva y/o global con anestesia regional o neuroaxial en comparación con los opiáceos administrados vía sistémica.
Por lo que a la fecha se requieren más ensayos clínicos, prospectivos, aleatorizados y controlados que arrojen información sobre el seguimiento a largo plazo en la clínica de los pacientes y recidiva o metástasis del tumor primario, en los que se pueda dilucidar con claridad el efecto de cada uno de los fármacos con los que cuenta el anestesiólogo en todo su arsenal, y éste pueda elegir la mejor técnica que le convenga al paciente, siempre teniendo en cuenta la farmacocinética y farmacodinamia de éstos, para tener mejores resultados en la calidad de vida con un adecuado manejo del dolor a corto, mediano y largo plazo del paciente quirúrgico oncológico.
