Metodología del consenso médico

El consenso se realizó por medio del método RAND-UCLA, considerado en la actualidad como la mejor herramienta para el desarrollo de consensos médicos²⁶-²⁸. El método consistió en dos rondas: la primera ronda fue individual, por medio de una encuesta de indicaciones médicas para el uso de VPA, la cual fue contestada vía web, evitando así la influencia de interacción entre los participantes. Los expertos calificaron la intervención para cada indicación médica usando una escala del 1 al 9 (1-3 indicación inapropiada, 4-6 indicación dudosa, 7-9 indicación apropiada). La segunda ronda fue presencial y en ella los panelistas recibieron el análisis de las respuestas de la primera ronda. En esta segunda ronda se eliminaron las indicaciones que se consideraban no adecuadas y se replantearon las preguntas en las cuales hubo discrepancias. En sesiones por módulos se llegó a un consenso en aquellas indicaciones que con desacuerdo o discrepancia para determinar si eran apropiadas o inapropiadas, aunque en algunos casos a pesar de la discusión permanecieron como dudosas. Al final de la sesión presencial se obtuvieron conclusiones del consenso para cada uno de los temas. Todos los resultados de las variables ordinales y cualitativas se recopilaron en Excel, Microsoft Windows 2022^®, y se describieron usando frecuencias y porcentajes.

Grupo de trabajo

Participaron 26 médicos especialistas de: neurología de adultos (n = 7, 26.9%), epileptología (n = 7, 26.9%), neurología pediátrica (n = 6, 23.1%) y psiquiatría (n = 6, 23.1%). El 88.5% (n = 23) con práctica profesional pública y privada, el 7.7% (n = 2) solo práctica privada y el 3.8% (n = 1) solo práctica pública. El 38.5% (n = 10) de los médicos tenía 20 años o más tratando pacientes con epilepsia, el 38.4% (n = 10) entre 11-20 años de experiencia y el 23% (n = 6) 3-10 años de experiencia. El 42.3% (n = 11) de los participantes atendía entre el 20 y 40% de sus pacientes por epilepsia, el 34.6% (n = 9) atendía al 41-60% de sus pacientes por epilepsia y solo dos (7.7%) médicos especialistas atendían solo pacientes con epilepsia.

Capítulo 1. Uso e indicaciones del valproato en pacientes pediátricos con epilepsia

Capítulo 2. Uso e indicaciones del valproato en adolescentes (≥ 12 años) y adultos

Respecto a las indicaciones médicas del uso del VPA en estas poblaciones, del 94.8 al 100% (n = 178) está de acuerdo. Los acuerdos son apropiados en el 69.5% (n = 124), inapropiados en el 25.1% (n = 44) y dudosos en el 5.4% (n = 10).

SECCIÓN 2B. MANEJO DE LA EPILEPSIA CON FALLA A LA MONOTERAPIA DE PRIMERA ELECCIÓN EN ADOLESCENTES (≥ 12 AÑOS) Y ADULTOS

2B1. Los criterios apropiados para cambiar la monoterapia inicial son el número de crisis epilépticas, EA al FAC y los niveles séricos por encima del rango recomendado. No se considera realizar el cambio por EEG.

2B2. Cuando no se alcanza la libertad de crisis con el segundo ensayo terapéutico con monoterapia o biterapia, es apropiado considerar: a) politerapia, sumar un agente con mecanismo de acción diferente y ajustar la dosis; b) evaluación para cirugía por epilepsia, y c) la dieta cetogénica. No se considera apropiada la estimulación del nervio vago.

2B3. Para elegir un FAC para combinación se considera apropiado seleccionar un FAC con un mecanismo de acción diferente, sin exposición previa, efectivo en comorbilidades o al menos sin efectos perjudiciales sobre las comorbilidades, sin o con bajo potencial de interacción medicamentosa, eficaz y con un buen perfil de tolerabilidad.

2B4. En biterapia, la combinación con VPA que se considera apropiada fue: + CBZ, dudosa en crisis epilépticas focales (CEF) y crisis tónico-clónicas generalizadas (CTCG) no sindrómicas, inapropiada en crisis de ausencia y mioclónicas; + CLB, apropiada para CEF y CCTCG, crisis de ausencia y crisis mioclónicas; + ESM, apropiada para crisis de ausencia e inapropiada para CEF, CTCG, y crisis mioclónicas; + lacosamida (LCM), apropiada para CEF y CTCG, siendo inapropiada para crisis de ausencia y crisis mioclónicas; + LTG, apropiada para CEF, CTCG, crisis de ausencia y crisis mioclónicas; + LEV, apropiada para CEF, CTCG, crisis de ausencia y crisis mioclónicas; + OXC, apropiada para CEF, CTCG, inapropiada para crisis de ausencia y crisis mioclónicas; + TPM, apropiada para CEF, CTCG y crisis mioclónicas, y dudosa para crisis de ausencia.

2B5. Cuando la politerapia con dos o tres FAC falla, lo apropiado es: reevaluar el diagnóstico y restablecer el tratamiento, evaluación para cirugía por epilepsia y dieta cetogénica. Es dudoso usar la estimulación del nervio vago.

2B6. La figura 1 muestra las indicaciones consideradas apropiadas para solicitar niveles séricos de VPA. Es inapropiado no solicitarlos o solicitarlos a los 4-5 días después de iniciada la titulación, para conocer la concentración sérica de VPA en pacientes controlados, sin EA o para prevenir recaídas o exacerbaciones cada 3-6 meses.

Figura 1 Indicaciones de evaluación de niveles séricos de valproato en adolescentes (≥ 12 años) y adultos. 

SECCIÓN 2D. USO DE VALPROATO EN CRISIS EPILÉPTICAS POR COMORBILIDADES EN ADOLESCENTES (≥ 12 AÑOS) Y ADULTOS

La figura 2 muestra el uso del VPA como monoterapia o terapia adyuvante en distintas comorbilidades (2D1).

Figura 2 Uso del valproato como monoterapia o terapia adyuvante en distintas comorbilidades (2D1). 

ERC: enfermedad renal crónica; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.

SECCIÓN 3D. COMORBILIDADES EN EL ADULTO MAYOR CON EPILEPSIA

3D1. Factores que se consideran apropiados para iniciar el manejo con VPA en pacientes con EVC: primera crisis o crisis recurrente ≤ 7 días post-EVC y en primera crisis o crisis recurrente ≥ 7 post-EVC.

3D2. Se considera apropiado iniciar VPA en EVC isquémico trombótico, hemorrágico y en hemorragia subaracnoidea.

3D3. Es apropiado iniciar VPA en encefalopatía anóxica posterior a paro cardiaco y en encefalopatía hipertensiva.

3D4-D5. Es apropiado combinar VPA con antihipertensivos y diuréticos. El VPA está contraindicado en combinación con antiagregantes plaquetarios, antiarrítmicos, anticoagulantes orales, digoxina e hipolipemiantes.

3D6. Se consideran ventajas del VPA en el manejo de la epilepsia relacionada con tumores cerebrales a su uso como monoterapia de primera línea, eficacia porque la mayor frecuencia es de crisis focales, en politerapia se puede combinar con LEV, LTG o la LCM con buenos resultados en el control de las crisis, por su efecto inhibidor de histona desacetilasa puede tener sinergia con la quimioterapia o radioterapia, y es el FAC de primera línea en quimioterapia con temozolamida.

3D7. Es inapropiado su uso en adultos mayores con hipotiroidismo, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), insuficiencia renal crónica (IRC) sin diálisis, intervenciones quirúrgicas (cambiando a vía parenteral hasta la tolerancia oral), osteopenia/osteoporosis, trasplante cardiaco con inmunosupresores, trasplantes de médula ósea, hepático o renal con inmunosupresores. La figura 3 muestra el uso del VPA como monoterapia o terapia adyuvante en distintas comorbilidades en el adulto mayor.

Figura 3 Uso del valproato como monoterapia o terapia adyuvante en distintas comorbilidades del anciano (3D7). 

ERC: enfermedad renal crónica; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.

3D8. En politerapia, la figura 4 muestra algunas de las combinaciones con VPA que pudieran ser útiles. Además de su combinación con LCM, LEV, OXC en enfermedad renal (ajustado a la función renal) o LTG en enfermedad renal. Otra combinación incluye LEV en hiponatremia y PGB en arritmia cardiaca.

Figura 4 Algunas de las combinaciones con valproato en las que pudieran ser útiles. CBZ: carbamazepina; ESM: etosuximida; GPB: gabapentina; HAS: hipertensión arterial sistémica; LCM: lacosamida; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbazepina; PER: perampanel; PGB: pregabalina; TEM: topiramato; ZNS: zonisamida. 

Capítulo 4. Consideraciones en la indicación de valproato en la mujer en etapa fértil y durante el embarazo

Se obtienen acuerdos en el 93.1% (n = 90/104) de las indicaciones; el 60% (n = 62) apropiadas, el 36.6% (n = 38) inapropiadas y el 3.4% (n = 4) dudosas.

Capítulo 5. Importancia clínica en el manejo con valproato en pacientes con epilepsia y comorbilidades neuropsiquiátricas

Se obtienen acuerdos en el 88.8% (n = 77/116) de las indicaciones; el 75.6% (n = 88) apropiadas, el 13.1% (n = 15) inapropiadas y el 11.3% (n = 13) dudosas.

Valproato en población pediátrica con epilepsia

Los ensayos clínicos que utilizan VPA sugieren un amplio espectro de actividad anticonvulsiva en niños y en adultos¹. Sin embargo, hay pocos ensayos clínicos aleatorizados y ciegos en síndromes epilépticos como el síndrome de Lennox-Gastaut, en el que ha demostrado superioridad y buena tolerancia en comparación con PB en niños⁴. La experiencia en muchos síndromes epilépticos se basa en series de casos que muestran una respuesta total en el control de las crisis o una reducción del 50% en monoterapia o combinado con otros FAC. Por ejemplo, en el síndrome de espasmos infantiles, el VPA mostró una reducción ≥ 50% en los espasmos infantiles en el 45.8% asociado con CLB o nitrazepam³⁰. Sin embargo, en el estado epiléptico eléctrico del sueño el VPA no fue efectivo o induce EA serios como en el síndrome de Rasmussen o los síndromes epilépticos que tienen una farmacorresistencia muy elevada como el síndrome de Ohtahara, en el que muchos FAC son ineficaces³¹-³⁴. El Task Force de la Comisión Pediátrica de la ILAE sobre el manejo de las crisis en la edad pediátrica, muestra que existe una evidencia débil que apoya el uso de VPA para el síndrome de Dravet, epilepsia autolimitada o epilepsia mioclónica temprana, sin embargo existe una fuerte evidencia que apoya el uso del estiripentol (no disponible en México) en combinación con VPA y CLB³⁴. En una serie de 72 niños de China, el VPA logró mantener un estado de libertad de crisis de hasta el 22.5% de los pacientes con epilepsias con variantes mutaciones de SCN2A que fenotípicamente tenían crisis febriles plus, epilepsia infantil benigna, epilepsia infantil neonatal benigna, síndrome de West, síndrome de Ohtahara, epilepsia de la infancia con crisis focales migratorias o síndrome de Dravet³⁵.

Con relación al tipo de crisis epilépticas en los niños, las crisis generalizadas tienen una mejor respuesta con una evidencia posiblemente efectiva³⁴.

Existe un elevado acuerdo sobre las estrategias para monitorizar los niveles séricos de VPA en niños. Las mediciones de los niveles séricos de VPA son particularmente útiles para evaluar el cumplimiento, diagnosticar toxicidad clínica, analizar las interacciones farmacológicas y documentar el nivel de falla terapéutica³⁶,³⁷. Las interacciones del VPA son conocidas y reconocidas en esta población, especialmente con CBZ y carbapenémicos³⁸,³⁹.

Interesantemente, los expertos recomiendan el VPA de forma profiláctica para crisis agudas en algunos contextos clínicos como EVC, trauma craneoencefálico y neuroinfecciones. No obstante, existe poca o nula evidencia clínica que apoye su uso como profilaxis primaria o secundaria⁴⁰-⁴³. Sin embargo, consideraron inapropiado su uso en pacientes con hepatopatías, enfermedades metabólicas y alteraciones de la coagulación, incluyendo la plaquetopenia⁴⁴.

La definición de farmacorresistencia en niños y el uso del VPA en este contexto sigue los principios generales de la politerapia racional⁴⁵. Internacionalmente el uso de VPA en niños con epilepsia es extenso combinado con CLB, LEV y TPM para distintos tipos de crisis epilépticas, epilepsias y síndromes epilépticos⁴⁶. En general no se reportó una preferencia por el uso de formulaciones de VPA de sodio o de magnesio basada en la eficacia o la seguridad, que han sido reportadas como bioequivalentes⁴⁷.

Valproato en adolescentes (≥ 12 años) y adultos

Existió un acuerdo del 94-100% en las decisiones de uso del VPA en este grupo de edad, que usualmente se incluye en ensayos clínicos fase III para la aprobación de FAC¹³. Lo que va acorde a la recomendación de aprobación del VPA con amplio espectro en distintos tipos de crisis generalizadas y focales, incluyendo espasmos epilépticos, y las epilepsias o crisis epilépticas no clasificadas⁵. El estudio SANAD II de Reino Unido, que comparó el VPA frente al LEV como monoterapias en pacientes con epilepsia no clasificada y generalizada, encontró que el VPA fue superior al LEV en el análisis por protocolo para obtener la remisión al primer año y para el tiempo a la falla del tratamiento, 37.4 vs. 41.5% de tasa de EA para VPA y LEV, aunque con un mayor costo para LEV⁴⁸.

Las formulaciones de liberación inmediata y prolongada en estas edades se consideraron iguales en cuanto a eficacia y seguridad. Las de liberación prolongada se asocian a adherencia terapéutica, aunque la omisión de una dosis puede asociarse con un mayor riesgo de descontrol de la epilepsia⁴⁹,⁵⁰. Estos cambios incluso pueden realizarse durante la noche sin modificaciones significativas en el control de las crisis epilépticas o su perfil de seguridad⁵¹.

La administración intravenosa de VPA se consideró una maniobra eficaz, rápida y bien tolerada en pacientes con epilepsia⁵². Las dosis publicadas de tasas de infusión son de 10 mg/kg/min a 20-30 mg/kg, especialmente indicadas para pacientes con epilepsia con descontrol de crisis o estado epiléptico⁵³,⁵⁴. Aunque no se ha documentado que deba iniciarse la monoterapia de VPA intravenoso (IV) en pacientes con reciente diagnóstico de epilepsia, en pacientes con epilepsia en unidades de monitoreo de epilepsia, el uso de una carga IV de VPA seguido de VPA de liberación prolongada ha sido bien tolerado y eficaz hasta una semana de egresados⁵⁵. La mayoría de los expertos consideraron apropiado el uso de FAC adyuvantes o politerapia racional en caso de falla inicial al VPA siguiendo lineamientos similares a la población pediátrica, y se consideró inapropiado combinar VPA con CBZ, LCM u OXC para crisis de ausencia y mioclónicas, debido los conocidos efectos deletéreos de CBZ/OXC en estas crisis epilépticas⁵⁶-⁵⁸. Sin embargo, solo existen reportes de casos del uso de LCM como una opción segura en pacientes con CTCG en epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) y en ausencias típicas⁵⁹,⁶⁰. Los EA citados y la suplementación en este rango de edad son similares a los descritos previamente⁵.

El uso de VPA se consideró apropiado en muchas condiciones médicas como cardiopatías, discapacidad intelectual, diabetes tipo 2, enfermedades neurodegenerativas, VIH, hipertiroidismo, insuficiencia renal con o sin terapias dialíticas, osteoporosis o trasplantes cardiaco o renal bajo inmunosupresión, quizás debido a que se ha mostrado que el VPA pudiera tener un efecto agudo en disminuir la glucemia después de su administración intravenosa en diabetes mellitus y epilepsia de reciente diagnóstico, sin embargo existe evidencia contradictoria sobre el incremento de la insulina sérica en ayuno asociado con obesidad, dislipidemias e hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos en mujeres con epilepsia⁶¹,⁶². Notablemente, en dos cohortes de adultos daneses de 53,086 y 102,003 individuos con epilepsia, la tasa de riesgo de desarrollar un infarto agudo de miocardio y de muerte de todas las causas se redujo a 0.65-0.75 en el primero y a 1.02-2.11 en el segundo escenario. Al realizar ajustes se observó que en pacientes sin historia de EVC previo y que se encontraban en monoterapia con varios FAC, los beneficios cardioprotectores estaban solo presentes con VPA y no con CBZ, OXC o PB⁶³,⁶⁴.

En pequeñas series de pacientes con VIH y epilepsia de reciente inicio que utilizaron VPA fue seguro cuando se está en tratamiento con terapia antirretroviral altamente efectiva, pero se recomienda evitar posibles interacciones de medicamentos, que podrían disminuir las concentraciones plasmáticas de antirretrovirales (p. ej., dolutegravir) o usar FAC más nuevos con una farmacocinética más sencilla⁶⁵,⁶⁶. Desafortunadamente el VPA no disminuye los reservorios de VIH en estos pacientes⁶⁷.

El efecto deletéreo del VPA que induce hiperamonemia e insuficiencia renal en sobredosis ha sido documentado en reportes de casos, que han sido resueltos con hemodiálisis, que es el tratamiento de elección de la intoxicación grave, por lo que el uso de VPA en tratamientos dialíticos renales requiere ajustes frecuentes de dosis⁶⁸-⁷¹. Por su efecto hepatotóxico conocido, el VPA se ha contraindicado en insuficiencia hepática o postrasplantados de hígado, y en pacientes posquirúrgicos con intolerancia a la vía oral⁷¹,⁷².

Muchos estudios transversales o retrospectivos han mostrado que del 12 al 52% (promedio del 25%) de los pacientes con epilepsia en monoterapia con VPA tiene niveles elevados de hormona estimulante de la tiroides (TSH) asociados con un largo periodo de tratamiento (más de 24 meses un odds ratio [OR] de 0.34 vs. ≥ 6 meses OR 2.98) o politerapia con inductores enzimáticos (OR 5.08) vs. los no inductores enzimáticos (OR 3.34)⁷³,⁷⁴. En general existen resultados contradictorios sobre los otros valores del perfil tiroideo, sin que se conozca el mecanismo fisiopatológico, y probablemente sea tanto central como intratiroideo, basado en el efecto gabaérgico del VPA que inhibe la liberación de somatostatina, que inhibe la liberación de TSH⁷⁴,⁷⁵. Por tal motivo se sugiere guiar el monitoreo de la función tiroidea principalmente usando la TSH y tiroxina libre, y en el caso que se observen niveles de 5 a ≤ 10 mU/l de TSH se debería considerar iniciar tratamiento con levotiroxina, por su efecto hipotiroideo⁷⁴. Se recomienda que todos los pacientes con epilepsia que estén bajo tratamiento con VPA se realicen un estudio de función tiroidea basal y anual. En caso de aparición de síntomas sugestivos de hipotiroidismo cada 3 o 6 meses, especialmente cuando se combine con CBZ, se presentan niveles elevados del FAC, existe coexistencia con otras enfermedades hepáticas o tiroideas, durante el embarazo, en presencia de síndrome metabólico, depresión o alteración cognitiva⁷⁴.

El uso de VPA en trasplante cardiaco y renal fue considerado apropiado en este consenso, pero está contraindicado en trasplante hepático con inmunosupresores. Sin embargo se han reportado casos en los que podría ser seguro bajo una estricta vigilancia, aunque se conoce su hepatotoxicidad⁷⁶. Como medida de seguridad adicional se recomienda utilizar VPA con precaución en pacientes con trasplante renal que reciben ciclosporina, ya que se han reportado casos fatales⁷⁷.

Valproato en el adulto mayor con epilepsia

La epilepsia es relativamente común en pacientes adultos mayores y su incidencia incrementa en cada década después de los 60 años⁷⁸. El VPA exhibe complejos cambios farmacocinéticos en esta población, estos cambios incluyen una disminución de la unión a proteínas, reducida capacidad metabólica, que induce un incremento de la concentración libre del fármaco y una disminución de su depuración, con un impacto clínico poco claro⁷⁹. Se ha documentado que esta población es más susceptible a los EA por los FAC, por lo que el VPA debe iniciarse a dosis bajas y con una titulación lenta⁷⁸.

Otros consensos han reconocido que en esta población especial, el VPA en monoterapia o adyuvante tiene un amplio espectro de eficacia en el tratamiento de epilepsias con crisis focales o generalizadas, incluyendo pacientes con enfermedad de Alzheimer, aunque no existe un detalle sobre todos los tipos de crisis epilépticas como crisis mioclónicas o de ausencia⁷⁸,⁸⁰,⁸¹. Sin embargo, recientemente se ha recomendado que en ancianos se usen los nuevos FAC con un bajo riesgo de interacción farmacológica (LEV, BRV o LCM) y con un incremento de apego al tratamiento por su liberación prolongada como PER o acetato de eslicarbazepina, este último no disponible en México⁸². En general el tratamiento de la epilepsia en el anciano usando VPA sigue principios similares a los de la población adulta más joven en cuanto a la vigilancia con niveles séricos: vigilancia de sus EA, retiro y reintroducción por recaídas⁷⁸. Usualmente los pacientes ancianos se controlan mejor en monoterapia que los pacientes más jóvenes, pero tienen más factores cardiovasculares que podrían afectar mínimamente la selección de otros FAC en biterapia o politerapia⁸³,⁸⁴. Estudios europeos y americanos han encontrado que hasta el 20% de los ancianos recibe una combinación de VPA con benzodiazepinas⁸⁵. Muchos FAC utilizados en el tratamiento de hipertensión, dislipidemia, alteraciones de la coagulación y trastornos psiquiátricos en los ancianos pueden tener interacciones con los FAC y conducir a EA como caídas, fracturas o aumento de la mortalidad⁸⁶. Los principales EA observados en esta población incluyen sedación, alteraciones cognitivas y osteoporosis, aunque se han descrito EA raros, similares a los de poblaciones más jóvenes⁷⁸.

La EVC es la causa más frecuente de epilepsia de inicio en el anciano, y el isquémico es más común comparado con el hemorrágico, por lo que el VPA es comúnmente usado en este rango de edad y por esta etiología, la cual se ha asociado seguido de una crisis post-EVC provocada, una recurrencia en la siguiente década de más del 70%, lo que permite el diagnóstico de epilepsia y amerita tratamiento con FAC⁸³. No obstante, después de una crisis epiléptica sintomática aguda, el riesgo de recurrencia dentro de los primeros 7 días posteriores al EVC es del 10 al 20%, lo que generalmente es un argumento en contra de la profilaxis secundaria con un FAC, sin embargo en la práctica muchos pacientes reciben tratamiento con un FAC⁸⁷,⁸⁸.

Intrigantemente, se han propuesto las estatinas como una intervención para reducir el riesgo de crisis agudas sintomáticas post-EVC⁸⁹. En particular el uso concomitante de VPA en EVC con estatinas incrementaría el riesgo de hepatotoxicidad, así como el uso de anticoagulantes o antiplaquetarios incrementaría el riesgo de sangrado o conduciría a un efecto subterapéutico de la warfarina o del rivaroxabán⁸¹.

En general los acuerdos de este consenso indican que se podrían extrapolar el uso apropiado, dudoso o contraindicaciones de los pacientes con epilepsia más jóvenes a los ancianos. No obstante, las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer son prevalentes y se ha observado que podrían inducir delirio⁹⁰. Se consideró inapropiado el uso de VPA en los pacientes con trasplante de médula ósea, cardiaco, hepático o renal con inmunosupresores. En otras condiciones médicas la evidencia es nula o escasa. Aunque se han documentado casos de hiponatremia con el uso de VPA, se desconoce el mecanismo de acción y es improbable algún EA negativo en pacientes con arritmias cardiacas⁹¹. Por lo tanto, las revisiones sistémicas han mostrado que el VPA es bien tolerado en ancianos, sin una diferencia significativa en el control de las crisis epilépticas a los 6 o 12 meses de seguimiento comparado con CBZ, GAB, LCM, LTG, LEV o PHT⁹².

Valproato en la mujer con epilepsia en etapa fértil y durante el embarazo

La mujer con epilepsia supone retos especiales relacionados con el embarazo, la exacerbación de la crisis asociada con un patrón de fluctuación hormonal, la anticoncepción, la fertilidad y la menopausia⁹³. La Academia Americana de Neurología ha emitido recomendaciones de calidad en la atención a la mujer que indican que debe recibir asesoramiento en al menos dos de tres de los siguientes tópicos, una vez al año, suplementación de ácido fólico, interacción de los FAC con los anticonceptivos y los efectos de los FAC en el desarrollo fetal o del niño y/o embarazo⁹⁴. Estos lineamientos están de acuerdo con este consenso, y se basan en una adecuada interacción inicial entre los neurólogos y los ginecólogos.

La mujer en edad fértil con epilepsia debería recibir asesoría sobre las interacciones de ciertos FAC (especialmente los inductores enzimáticos, que incluyen CBZ, PMD, PB, OXC, PHT o TPM) y en caso de que se ponga en riesgo la efectividad de un método anticonceptivo hormonal es preferible el uso de un doble método anticonceptivo, como el dispositivo intrauterino (método preferido) o métodos de barrera, todos los cuales tienen fortalezas y debilidades⁹⁵.

Por otro lado, la mujer que desea embarazarse no debería iniciar VPA cuando existen otras opciones eficaces. En caso de que lo consuma, se debe suspender gradualmente el VPA al menos un año antes del embarazo planeado, disminuir la dosis de VPA al mínimo efectivo y suplementar a la paciente con ácido fólico. Un estudio multicéntrico retrospectivo que incluyó 426 mujeres con epilepsia idiopática generalizada que cambiaron el VPA por otro FAC como LEV o LTG por el riesgo de teratogenicidad (58.6%), encontró que el 24.6% de ellas tuvo recurrencias o empeoramientos en el primer año y el 32.6% a los dos años. Los factores asociados con estas recaídas fueron el empeoramiento de las crisis durante las menstruaciones, altas dosis de VPA antes del cambio, múltiples tipos de crisis o un periodo corto libre de CCTCG⁹⁶. En el caso de desarrollar farmacorresistencia se debería evitar el uso de VPA en la politerapia en la mujer con epilepsia en etapa fértil⁹³.

La epilepsia catamenial se presenta en el 10 al 70% de las mujeres con epilepsia⁹⁷. Las prácticas clínicas actuales incluyen el uso de tratamientos hormonales pulsados (p. ej., progesterona) o tratamientos no hormonales (CLB o acetazolamida), sin embargo las revisiones sistemáticas con niveles de certeza de la evidencia bajos o moderados han mostrado que la noretisterona y la progesterona son eficaces⁹⁷. Aunque no se ha analizado el uso del VPA en epilepsia catamenial. Se ha encontrado que el VPA puede causar infertilidad directa o indirectamente por el aumento de peso y que las mujeres con epilepsia genéticamente generalizada tienen un 55% de los ciclos anovulatorios usando VPA⁹⁸,⁹⁹.

También hay riesgo incrementado de desarrollar síndrome de ovario poliquístico en los meses posteriores al inicio del tratamiento por las alteraciones hormonales, incremento de peso o una combinación de factores⁹⁸.

Bajo estas premisas, la FDA asignó en 2013 una categoría D para el uso de VPA en mujeres en etapa fértil¹⁰⁰. En octubre de 2014, el Comité de Farmacovigilancia y Evaluación de Riesgos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó restricciones al uso de VPA en mujeres en edad fértil. Tras estas recomendaciones, el VPA ha estado formalmente contraindicado en el embarazo y en niñas y mujeres con epilepsia en etapa fértil a menos que otros tratamientos hayan resultado ineficaces o no sean tolerados y se aplique un programa específico de prevención del embarazo¹⁰¹. Un metaanálisis de 65,533 embarazos en mujeres con epilepsia expuestas a CBZ, LTG, PB, PHT o VPA mostró que la incidencia general de malformaciones congénitas en niños nacidos de estas madres es aproximadamente tres veces mayor que la de las mujeres sanas (7.08 vs. 2.28%), con la mayor incidencia para la politerapia con FAC (16.78%), la más alta en monoterapia con el uso de VPA (8.7%)¹⁰². Sin embargo, si una mujer se embaraza usando VPA se debe actuar con precaución para retirar o reemplazar por otro FAC aun cuando no sea la elección óptima por los riesgos en el feto¹⁰³. El uso de VPA durante la gestación está asociado con baja talla para la edad gestacional, un posible incremento en la disminución del coeficiente intelectual y el desarrollo de trastornos del espectro autista, con un riesgo absoluto del 4.42% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2.59-7.46%)¹⁰⁴ y una incidencia del 10.5% en niños de madres embarazadas usando VPA⁹³,¹⁰³,¹⁰⁵.

Afortunadamente el 90% de las mujeres embarazadas con epilepsia tiene una evolución clínica normal, con nacimientos sin complicaciones. Sin embargo, se consideran embarazos de alto riesgo debido a las complicaciones obstétricas y fetales. Esto ha conducido a que se incremente al doble el nacimiento por cesárea⁹⁴. Durante el parto, se ha observado un aumento del 1-3% en las crisis epilépticas en mujeres con epilepsia. Sin embargo se recomienda que mantengan una buena higiene del sueño y se sigan los principios generales de colocar a la mujer en decúbito lateral izquierdo en caso de una crisis epiléptica, así como usar benzodiazepinas de acción rápida como lorazepam o DZP, evitando el uso de sulfato de magnesio. También se recomienda monitorear al feto en busca de bradicardia durante las crisis y considerar una cesárea si la frecuencia cardiaca fetal no se recupera¹⁰⁶. Estas conclusiones son similares a las mostradas en este consenso.

En el posparto, el grupo ha considerado que existen diferentes opciones para mantener el VPA o iniciar su sustitución basado en la presencia de crisis durante el embarazo, voluntad propia o por la realización de oclusión tubárica bilateral. Se ha reportado que en el posparto las readmisiones hospitalarias son mayores en mujeres con epilepsia, hasta dos veces más en los 90 días, debido a la deprivación del sueño y la falta de adherencia al tratamiento, así como el desarrollo de depresión y ansiedad posparto¹⁰⁶,¹⁰⁷.

Los estudios prospectivos de seguimiento a largo plazo sobre los resultados del desarrollo entre niños que han sido amamantados por madres que toman FAC son escasos y han involucrado principalmente a niños cuyas madres estaban tomando CBZ, LTG, LEV, PHT o VPA (≤ 10% de la concentración sérica de la madre es encontrada en lactantes) como monoterapia durante la lactancia. Aunque estos estudios no han indicado peores resultados entre los niños amamantados en comparación con los que no fueron amamantados, se necesitan más datos sobre los resultados a largo plazo para sacar conclusiones firmes. Se concluye que, en general, se debe fomentar la lactancia materna en mujeres que toman FAC¹⁰⁷.

Valproato en pacientes con epilepsia y comorbilidades psiquiátricas

Las personas con epilepsia tienen entre dos y cinco veces más riesgo de desarrollar cualquier trastorno psiquiátrico, mientras que uno de cada tres pacientes con epilepsia tiene un diagnóstico psiquiátrico de por vida¹⁰⁸. En el actual consenso los autores llegaron a un acuerdo del 88.8% en las indicaciones apropiadas, inapropiadas y dudosas sobre el tratamiento del paciente con epilepsia y comorbilidades psiquiátricas.

En adultos, los trastornos psiquiátricos más comunes son la depresión (23.1%), el trastorno de ansiedad (20.2%), los eventos paroxísticos no epilépticos (12%) y la psicosis (5.6%)¹⁰⁹-¹¹². Las comorbilidades psiquiátricas se asocian con un riesgo cuatro veces mayor de resistencia a los FAC en epilepsias focales y generalizadas, y están asociadas con una mayor tasa de EA, como alteraciones cognitivas o manifestaciones psiquiátricas, y pueden influir en el resultado de la cirugía de epilepsia¹¹³-¹¹⁵.

Un estudio poblacional en 85 niños y adolescentes (de 5 a 15 años) con epilepsia activa en el Reino Unido informó una prevalencia de trastorno por déficit de atención e hiperactividad de alrededor del 33%, trastorno del espectro autista 21%, depresión 7% y ansiedad 13%, de los cuales solo se ha documentado el riesgo de desarrollar trastornos del espectro autista en niños expuestos prenatalmente a VPA¹⁰⁴,¹¹⁶.

En el consenso se llegó al acuerdo de que independientemente de la edad el uso del VPA estaba asociado con una mejoría en los trastornos del estado de ánimo, trastornos del sueño, dependencia a alcohol/drogas y la esquizofrenia. No obstante, no existen ensayos clínicos que propongan al VPA como un tratamiento estándar para los trastornos de ansiedad¹¹⁷. Existe evidencia preliminar del efecto del VPA en pacientes con esquizofrenia resistente a los antipsicóticos, tal vez por su mecanismo de modular las monoaminas, especialmente serotonina y sus propiedades gabaérgicas mediante una disminución de la isoforma de glutamato decarboxilasa 67¹,¹¹⁸. La tabla 6 muestra las comorbilidades neuropsiquiátricas que mejoran con el uso de VPA en distintos grupos etarios.

Se ha postulado que el VPA en trastornos bipolares tiene efecto porque inhibe la vía de señalización del inositol, por medio de un mecanismo de depleción del inositol, inhibiendo el paso limitante de la biosíntesis de este, la enzima 1L-mio-inositol-1-fosfato sintetasa in vitro, lo que causa una disminución del inositol, inositol-1-fosfato intracelular y un incremento de la expresión de la enzima limitante de su síntesis, lo que a corto plazo induce alteraciones en la síntesis de fosfolípidos¹¹⁹,¹²⁰. Otro mecanismo postulado implicado en la fisiopatología del trastorno bipolar es la modulación de la expresión de los primeros genes inducibles para c-fos y c-jun, que promueven la expresión de varias proteínas reguladoras intracelulares¹¹⁷. Guías recientes recomiendan varios antipsicóticos de segunda generación, litio y VPA como monoterapia de primera línea para adultos con manía aguda¹²¹,¹²². No obstante, que litio y VPA tiene una menor eficacia que los antipsicóticos en manía bipolar, sin embargo, pudiera prevenir la recurrencia o recaída de cualquier episodio del estado de ánimo¹²³,¹²⁴.

En una revisión Cochrane con 25 estudios, 3 de los cuales incluyeron al VPA, analizó el efecto de los FAC en la dependencia al alcohol, y se encontró evidencia insuficiente debido a problemas metodológicos para hacer recomendaciones clínicas¹²⁵. Desafortunadamente, no existen ensayos clínicos que evalúen la eficacia del VPA en la adicción a la cocaína.

La farmacocinética del VPA con otros psicotrópicos es conocida, segura y manejable en muchas circunstancias, no obstante, es recomendable el monitoreo sérico de las concentraciones de los antipsicóticos y del VPA, así como de la función hepática, hematológica y del metabolismo óseo⁵. Sin embargo, se ha recomendado que se definan los niveles terapéuticos de VPA en cada condición psiquiátrica¹²⁶.

Históricamente los antipsicóticos se han asociado con un incremento del riesgo de crisis epilépticas, sin embargo la evidencia es débil¹⁰⁸. La clozapina tiene el mayor riesgo de inducir crisis epilépticas, con una tasa de incidencia estandarizada de 9.5 (IC 95%: 7.2-12.2). La olanzapina y la quetiapina también conllevan cierto riesgo, pero en menor medida, mientras que todos los demás antipsicóticos no son diferentes del placebo¹²⁷. Por lo tanto, se ha recomendado la vigilancia estricta de los pacientes que toman clozapina, tioridazina y haloperidol¹²⁸.

Desafortunadamente la evidencia científica actual no permite recomendar un análisis farmacogenómico del VPA para vigilar EA o predecir la eficacia. Sin embargo es un área en investigación¹²⁹.

La evidencia científica del uso del VPA en niños con epilepsia y comorbilidades psiquiátricas es limitada, y existe una tendencia internacional a no usar VPA en niños con espectro autista¹³⁰. Así mismo, no se ha demostrado ningún beneficio en el uso de VPA para mejorar las funciones del lenguaje en niños con epilepsia y su exposición prenatal incluso podría ser perjudicial en el desarrollo del lenguaje y el aprendizaje escolar¹³¹,¹³². Una revisión sistemática que incluyó 24 ensayos clínicos controlados aleatorizados, 15 estudios usando VPA en niños y adolescentes (≤ 18 años) para evaluar su eficacia en el tratamiento de trastorno bipolar (10 estudios) o el manejo de la agresión recurrente (5 estudios), no apoya el uso del VPA como estabilizador del estado de ánimo en niños¹³³.

Finalmente, las limitaciones del consenso incluyen la exclusión del estado epiléptico. El nivel de evidencia de los consensos médicos es IV y son susceptibles a sesgos por parte de los revisores, ya que abordan cuestiones específicas con poca o nula evidencia científica, lo que puede llevar a puntos de vista sobrevalorados, que podrían favorecer la resistencia a la incorporación de nuestros tratamientos. No obstante, son democráticos e inclusivos, y combinan la experiencia disponible y una multitud de recursos de opinión, que pudieran resultar en una decisión con mayor fundamento¹³⁴.