Antecedentes

Las inmunodeficiencias primarias, ahora llamadas errores innatos humanos de la inmunidad (inborn errors of immunity, IEI) según la última clasificación de 2019,¹ son un grupo de enfermedades heterogéneas caracterizadas por la combinación de varias anormalidades del sistema inmunológico, causadas por mutaciones monogénicas de la línea germinal que resulta en pérdida o ganancia de función de una proteína; estos defectos genéticos desencadenan alteraciones en los mecanismos de defensa comandados tanto por los componentes de la inmunidad innata como de la adaptativa.² Los pacientes con inmunodeficiencias primarias presentan infecciones recurrentes debido a una función deficiente o ausente de uno a más componentes del sistema inmunológico, que predispone a un incremento en la frecuencia de manifestaciones autoinmunes, procesos proliferativos granulomatosos y cancerosos.³

La incidencia global de los IEI se ha estimado en 1:10 000 nacimientos.⁴ Las IEI comprenden un grupo heterogéneo de más de 406 trastornos con 430 diferentes defectos genéticos, enumerados por el Comité de Clasificación de Inmunodeficiencias Primarias de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas y la Organización Mundial de la Salud. Estas organizaciones dividen a los IEI en 10 grupos principalmente, dependiendo de su fenotipo clínico e inmunológico. Los diversos defectos congénitos o adquiridos pueden afectar tanto al sistema inmune innato como al adquirido. Los IEI más comunes son predominantemente trastornos de anticuerpos o inmunodeficiencias humorales (56.66 %), IEI bien definidos o inmunodeficiencias combinadas con características asociadas o sindrómicas (13.91 %), trastornos fagocíticos o defectos congénitos de fagocitos (8.73 %), deficiencias predominantemente de células T o inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular o humoral (7.47 %) y deficiencias del complemento (4.89 %).⁵

Las inmunodeficiencias humorales (IDH) son un grupo muy destacado, ya que son las reportadas en el mayor número de pacientes, es decir, son las que con mayor frecuencia se diagnostican; sus características principales son que los pacientes presentan ausencia de todas las subclases de anticuerpos o deficiencia selectiva de una clase o subclase de anticuerpos en suero.⁶ Las deficiencias de anticuerpos dan como resultado una mayor susceptibilidad a infecciones por bacterias encapsuladas, en particular Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Los pacientes con deficiencias de anticuerpos desarrollan infecciones recurrentes o persistentes típicas por estos organismos, como neumonía, otitis y sinusitis.^4,5,6,7,8 También son comunes infecciones más graves e invasivas causadas por estos organismos (por ejemplo, sepsis, meningitis, epiglotitis, celulitis, empiema y artritis séptica) . La neutropenia puede ser el hallazgo inicial en pacientes con deficiencias primarias de anticuerpos, por lo tanto, es crítico que los hematólogos estén familiarizados con estos trastornos.⁷

Los anticuerpos o inmunoglobulinas desempeñan un papel importante en los mecanismos de defensa del sistema inmunológico. Los individuos sanos tienen cinco clases de inmunoglobulinas: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE; las subclases de inmunoglobulinas incluyen IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. Cualquiera de estas inmunoglobulinas puede ser afectada en los trastornos de deficiencias humorales; las causas son diversas, dependiendo del defecto genético del paciente, si bien en muchas ocasiones el origen es idiopático.⁸

Los pacientes con IDH deben ser tratados con reemplazo de gammaglobulina y antibióticos. La derivación a un centro con experiencia en inmunodeficiencia debe ser parte de la gestión.⁷ Los síndromes más comunes de deficiencia de anticuerpos son agammaglobulinemia ligada a X o enfermedad de Bruton (XLA), hipogammaglobulinemia transitoria del recién nacido, deficiencia selectiva de anticuerpo, síndrome de hiperIgM e inmunodeficiencia común variable (IDCV).⁸

Pruebas de diagnóstico en pacientes con sospecha de IDH

Se puede diagnosticar una gran cantidad de IEI a partir de una historia clínica detallada que incluya antecedentes familiares de IEI, consanguinidad o miembros de la familia que murieron a una edad temprana, examen físico completo, análisis de sangre y determinación de los niveles de inmunoglobulinas en suero. Estas pruebas están disponibles en la mayoría de los laboratorios. El examen físico debe ser detallado y ordenado; es importante evaluar el estado nutricional del paciente, con especial atención en la altura, el peso y las secuelas de infecciones previas. Se debe determinar la presencia de linfadenopatías o la ausencia de cadenas nodales, amígdalas, hepatoesplenomegalia, etcétera, ya que en algunos casos estos parámetros pueden orientar al profesional hacia un IEI específico. Un recuento sanguíneo completo con un recuento diferencial proporciona información importante sobre sospechas de citopenias (neutropenia, monocitopenia, linfopenia o trombocitopenia) y cambios celulares cualitativos.⁹

La determinación de inmunglobulinas en suero (IgG, IgM, IgA e IgE) es el primer paso en la evaluación de la inmunidad humoral y ayudará a diagnosticar o, al menos, señalar una sospecha de deficiencias cuantitativas de Ig, como agammaglobulinemia congénita, IDCV, deficiencia selectiva de IgA y cambios humorales asociados a otros defectos, como el síndrome de hiperIgE o hiperIgM. Por otro lado, la cuantificación de globulina calculada (proteína total menos albúmina) y círculos de recombinación de elementos supresores de kappa (KREC) puede ayudar a identificar IDH en neonatos.¹⁰ En el cuadro 1 se describen las pruebas inmunológicas para diagnosticar IDH.¹¹

Es importante evaluar los resultados de acuerdo con los valores de referencia para cada edad ya que existen diferencias significativas que si se soslayan pueden hacer que se pase por alto la IDH.^12,13 Además, siempre es importante que el diagnóstico sospechado esté orientado a evitar estudios innecesarios que resulten en pérdida de tiempo y recursos. Sin embargo, cuando el diagnóstico es incierto y la sospecha es alta, se necesitan pruebas adicionales, como estudios funcionales o moleculares, que deben realizarse en centros de referencia. De hecho, algunos signos de advertencia por sí solos (signos de firma), como infecciones oportunistas o una alta carga de infección, deberían llevar a la derivación del paciente a un nivel más alto de atención, de modo que se puedan realizar las pruebas apropiadas.

Determinación de la concentración sérica de inmunoglobulinas

La medición de los niveles de inmunoglobulina sérica es generalmente el primer paso en una evaluación de la inmunidad humoral y puede haber sido realizada por médicos de atención primaria antes de derivar al paciente a un inmunólogo para consulta. Algunos patrones de niveles de IgA, IgM e IgG pueden proporcionar pistas para un diagnóstico subyacente. La ausencia de IgA con niveles normales de IgM e IgG puede indicar una deficiencia aislada de IgA (cuadro 2). Los niveles de IgA < 7 mg/dL o menores del límite inferior de detección en el laboratorio de medición generalmente se consideran deficiencia selectiva de IgA. Los niveles de IgA en suero > 7 mg/dL (o el límite inferior de detección), pero más de dos desviaciones estándar por debajo del rango normal para la edad, pueden denominarse deficiencia parcial de IgA. Sin embargo, se deben realizar más investigaciones para demostrar respuestas normales a las vacunas en pacientes con IgA baja o ausente e IgM e IgG normales, porque también puede haber deficiencia de producción de anticuerpos específicos.¹

Evaluación de la respuesta a vacunas

La evaluación de las respuestas del título de la vacuna puede ser extremadamente útil durante la evaluación de pacientes sospechosos de deficiencias de anticuerpos. Las evaluaciones del título de la vacuna a menudo sirven como la prueba definitiva de la capacidad de un paciente para generar respuestas de anticuerpos normales. Mientras que los niveles de inmunoglobulina miden cantidades cuantitativas generales de anticuerpos, los títulos de vacunas miden una respuesta cuantitativa de anticuerpos específicos a cada antígeno analizado. Las respuestas de proteínas requieren la función de las células B y T, mientras que las respuestas de polisacáridos dependen únicamente de la función de las células B.

También es importante recordar que la capacidad de provocar respuestas de anticuerpos a antígenos de polisacárido del neumococo depende tanto de la edad como del serotipo. Para la evaluación de los anticuerpos específicos contra Streptococcus pneumoniae, la Organización Mundial de la Salud sugiere un ensayo inmunoenzimático basado en los serotipos incluidos en la vacuna 23-valente. Al comparar los niveles de anticuerpos IgG contra los polisacáridos evaluados se deben tener en cuenta principalmente tres aspectos: que los títulos después de la vacunación alcancen un nivel > 1.3 µg/mL; que se incremente, al menos, cuatro veces el valor determinado antes de la vacunación, y que se alcance el nivel protector después de la vacunación contra 50 % o más de los polisacáridos evaluados en niños de dos a cinco años o contra 70 % o más de estos polisacáridos en niños mayores de seis años y adultos¹⁴ (WHO Pneumococcal Serology Reference Laboratories: http://www.vaccine.uab.edu/ELISA %20protocol.pdf).

Determinación de la concentración de subclases de IgG

La indicación clínica principal para la medición de subclases de IgG es la ocurrencia de infecciones severas prolongadas que no pueden ser explicadas por la información ofrecida por las manifestaciones clínicas y el laboratorio. La demostración de un nivel disminuido de una subclase de IgG no ofrece un diagnóstico definitivo, pero puede ser considerada una indicación de una alteración del sistema inmunitario, lo que requiere profundizar en la investigación diagnóstica.¹⁵ Se ha establecido que las deficiencias de IgG1 o IgG3 están relacionadas con infecciones respiratorias bajas, crónicas o recurrentes, mientras que las deficiencias de IgG2 o IgG4 con otitis o sinusitis.¹⁵

La evaluación de los niveles de subclase de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) es controvertida. Los pacientes con niveles bajos de IgG1 deben mostrar niveles totales de IgG disminuidos, porque la IgG1 contribuye hasta en 70 % de los niveles totales de IgG, lo que hace que las pruebas de IgG1 sean redundantes.¹⁶ Se ha informado que niveles bajos de IgG2 implican posible deficiencia en las respuestas de polisacáridos; sin embargo, las personas sanas pueden tener niveles bajos de IgG2, pero respuestas normales de polisacáridos. Los niveles de IgG4 son bajos en muchas personas porque los niveles generales son bajos en la población sana. Sin embargo, puede ser útil al considerar otros diagnósticos, como la enfermedad relacionada con IgG4. Las decisiones respecto al reemplazo de anticuerpos no deben tomarse con base en un solo número, sino en la evidencia de deficiencia específica de anticuerpos y en el fenotipo clínico.

Cuantificación de células B y subpoblaciones de células B

La enumeración de las células B y subpoblaciones de células B pueden ser útiles en la evaluación de pacientes con sospecha de deficiencia humoral, especialmente cuando se observan déficits obvios en el número total de células B (demasiado alto o demasiado bajo) o en las células B de memoria. En opinión de los autores, la información práctica más útil incluye el número absoluto de células B y el porcentaje de células B de memoria. Las características inmunológicas de las XLA LX o AR incluyen un profundo decremento de todos los isotipos de inmunoglobulinas en suero y ausencia o un porcentaje muy bajo de células B, debido a que los defectos moleculares afectan el desarrollo temprano de la célula B.⁷

La IDCV es, después de la deficiencia de IgA, el IEI diagnosticado con mayor frecuencia. La IDCV se caracteriza por bajos niveles de inmunoglobulina (al menos dos de los principales isotipos están disminuidos), debido a alteraciones en el desarrollo de células B periféricas; se ha reportado que dos tercios de los pacientes con IDCV tienen un porcentaje muy bajo de células B de memoria. Por esta razón, la determinación de las subpoblaciones de células B es una herramienta muy importante para el diagnóstico de las IDH, principalmente de la IDCV. Dado que los pacientes con IDCV se diagnostican en dos picos de edad (niñez y edad adulta), es importante tener rangos de referencia de todas las subpoblaciones de células B en sangre periférica.¹²

En los síndromes de hiperIgM, los defectos se deben a alteraciones en proteínas importantes en el desarrollo de las células B, precisamente en el centro germinal en los folículos primarios de los órganos linfoides secundarios, donde se originan los fenómenos de hipermutación somática y cambio de isotipo, por lo que los pacientes tienen una expresión muy baja de las células de memoria con cambio de isotipo.¹⁷

En otras deficiencias humorales a menudo se observan niveles bajos de células B de memoria con cambio de isotipo. La inmunofenotipificación mediante citometría de flujo se ha utilizado para delinear las etapas de maduración de las células B periféricas en una población sana, con el fin de establecer valores de referencia según la edad y crear la base para correlacionar los datos clínicos y los resultados de laboratorio de pacientes con IDH.¹⁸ En el cuadro 3 se muestra una guía para el diagnóstico según los resultados de la concentración de inmunoglobulinas séricas, subclases de IgG, respuesta a vacunas y cuantificación de células B.

Detección de trastornos congénitos en IDH

Las mutaciones en genes clave esenciales para la ontogenia de las células B dan lugar a trastornos congénitos por deficiencia de células B, incluida la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA, resultante de una mutación en el gen BTK) y trastornos autosómicos recesivos tipo XLA. Los pacientes muestran ausencia de células B, niveles de inmunoglobulina extremadamente bajos o indetectables y mayor susceptibilidad a infecciones graves por bacterias y otros patógenos.¹⁹

Al igual que las células T, las células B también se reorganizan en dominios variables, de diversidad y de unión (recombinación V [D ] J) durante el desarrollo para producir receptores de antígeno de células B únicos. Este proceso también produce ADN circular referido como KREC, que al ser extirpado en una proporción de las células B durante un proceso de ADN genómico lleva a la formación de un repertorio altamente diversificados de los receptores de la células B. La articulación codificadora permanece en el genoma, mientras que el KREC con la articulación de señal correspondiente se excluye como un fragmento de ADN estable y circularizado.²⁰

En 2007, van Zelm et al. describieron el proceso anterior y desarrollaron un ensayo utilizando un método basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).²¹ Demostraron que los niveles de KREC reflejaban el historial de replicación de las células B y que tenían una utilidad potencial en la evaluación de la recuperación de las células B después del trasplante de células troncales hematopoyéticas (HSCT) y en la evaluación de pacientes con trastornos de deficiencia de anticuerpos como la inmunodeficiencia común variable.²¹

En 2011, Nakagawa et al. fueron los primeros en demostrar la utilidad del ensayo KREC para identificar a los recién nacidos con trastornos por deficiencia de células B. Por medio de PCR, con unas gotas de sangre se detectan los KREC formados durante la maduración de las células B, que no se forman en pacientes con XLA LX y defectos en la proteína tirosin cinasa de Bruton (BTK) o en pacientes con XLA AR.^20,22

Clasificación de las IDH

El comité de expertos de IEI de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas propuso una clasificación IEI desde 1999, que facilita la investigación clínica y los estudios comparativos en todo el mundo; se actualiza cada dos años para incluir nuevos trastornos o genes causantes de enfermedades. Esta clasificación se organiza en tablas, cada una de las cuales agrupa IEI que comparten una patogénesis determinada. En el cuadro 4 se muestra específicamente la clasificación de las IDH o deficiencias predominantemente de anticuerpos.⁴

Criterios diagnósticos para IDH

Es imprescindible un diagnóstico de las IDH para evitar la aparición de infecciones que puedan deteriorar la salud del paciente y comprometer irreversiblemente algún órgano, así como ofrecer un consejo genético. Por ello, la European Society for Immunodeficiencies propuso una serie de criterios de diagnóstico para orientar el tipo de IDH en un paciente; si cubre los criterios tendrá un diagnóstico oportuno con un tratamiento eficaz. En el cuadro 5 se resumen los criterios diagnósticos de las principales IDH (https://esid.org/Working-Parties/Clinical-Working-Party/Resources/Diagnostic-criteria-for-PID2#Q15).

Agammaglobulinemia ligada a X

Es la enfermedad prototipo del grupo de inmunodeficiencias primarias humorales, ya que está caracterizada por susceptibilidad aumentada a infecciones con severa hipogammaglobulinemia y ausencia de células B circulando en sangre periférica,²³ con una incidencia entre 1:190 000 varones nacidos y 1:379 000 de los nacimientos totales.²⁴ Fue el primer IEI del cual se descubrió el defecto genético; en 1952, Ogden Bruton describió el primer caso de un niño con dicho padecimiento,²⁵ pero no fue sino hasta 1993 que se descubrió el defecto molecular por dos grupos independientes.²⁶

XLA es causada por una mutación en el gen de la tirosin cinasa de Bruton (BTK), localizado en el brazo largo del cromosoma X. BTK es miembro de la familia Tec de tirosinas cinasas no receptoras, que son transductoras de señales.²⁷ BTK tiene un papel crucial en la maduración de las células pre-B a células B maduras.²⁸ La función principal de esta proteína es promover la expansión de células pre-B en la etapa de pre-B1 a pre-B2.²⁹ Como resultado de la mutación en el gen BTK hay falla en el desarrollo de las células B y los pacientes afectados tienen niveles reducidos (< 1 %) de linfocitos B maduros en la circulación sanguínea periférica. No logran generar células plasmáticas y, en consecuencia, tienen niveles marcadamente bajos de todas las clases de inmunoglobulinas. Eso también resulta en un tamaño reducido de los ganglios linfáticos y las amígdalas, que están altamente pobladas por células B, sin embargo, el número de células T se conserva, así como la función.³⁰

XLA se hereda de forma vinculada al cromosoma X; BTK es el único gen conocido que lo causa. La mayoría de las mutaciones en el gen BTK es familiar y las madres de los individuos afectados son portadoras sanas. Sin embargo, 15 a 20 % de mutaciones se sabe que ocurren de novo. Aproximadamente 50 % de los pacientes tiene antecedentes familiares de un miembro de la familia previamente afectado.²⁴

En una mujer se describió agammaglobulinemia debida a mutación en BTK por desactivación sesgada del cromosoma X.³¹ Se han descrito casi 544 mutaciones con la enfermedad, de las cuales aproximadamente 70 % se trata de cambios de un par de bases que resultan en la sustitución de aminoácidos, codones de paro prematuros o defectos de empalmes y 22 % son inserciones, supresiones o pequeños reordenamientos en el gen, siendo la mutación sin sentido el evento genético más frecuente.³²

Aproximadamente 85 % de los pacientes con inicio temprano de infecciones, hipogammaglobulinemia y menos de 2 % de células B CD19+ en la circulación periférica tienen XLA. La agammaglobulinemia autosómica recesiva se ha asociado a mutaciones en otros genes como el gen de la cadena pesada μ (IGHM), λ5 (IGLL1), Igα (CD79A), Igβ (CD79B), proteína enlazadora de células B: BLNK (BLNK), subunidad 1 reguladora de la cinasa de fosfoinosítido 3: PIK3R1 (PIK3R1) y el factor de transcripción 3: TCF3 (TCF3).^33,34

Los primeros informes de pacientes con XLA se centraron en las infecciones como las manifestaciones más comunes de XLA; sin embargo, no está claro si las infecciones específicas varían de un país a otro o de una región a otra, ya que las frecuencias de las características clínicas de los pacientes cambian.³⁵ Sin embargo, las manifestaciones se presentan entre los seis y 12 meses de edad; la mayoría de los pacientes presenta infecciones recurrentes, además de un cuadro infeccioso grave antes de los dos años de edad.²⁴ En el cuadro 6 se muestran las manifestaciones más frecuentes presentadas por los pacientes.

Los pacientes con XLA diagnosticados son tratados con una dosis inicial estándar de gammaglobulina intravenosa de 40 mg/kg (con un rango de 300 a 600 mg/kg) cada tres a cuatro semanas. Posteriormente, la dosis debe optimizarse para mantener un valor mínimo biológico del paciente.³⁶

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

La hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia fue descrita en 1956.³⁷ Se trata de un desorden heterogéneo caracterizado por reducidos niveles de IgG en suero y algunas veces de IgA,³⁸ asociado principalmente a infecciones recurrentes en los tractos respiratorio y urinario, así como reflujo gastroesofágico, dermatitis atópica y alergias alimentarias, aunque en algunos casos ocurre con un proceso asintomático.³⁹ El diagnóstico definitivo se realiza una vez que los niveles de IgG se normalizan y desaparecen los síntomas después de los dos a cuatro años de edad.³⁸

No se sabe qué ocasiona este desorden, sin embargo, se sabe que el porcentaje de células B (CD19+) es normal. Aunque el porcentaje de células Treg (CD4+, CD25+, FOXP3+) está elevado significativamente respecto a los valores de referencia, disminuye conforme se reestablece el nivel de IgG en suero; este fenómeno no está asociado a una mutación en los genes de los receptores del factor de crecimiento transformante beta ni a niveles elevados de interleucina 2 (IL-2).⁴⁰

Deficiencia selectiva de anticuerpo

La deficiencia selectiva de IgA (IgAD), descrita en 1964,⁴¹ es la más común. Representa el IEI más frecuente: afectan a uno de cada 600 individuos en la región occidental. Está caracterizada por valores séricos de IgA < 0.05 g/L y falta de IgA secretora. En muchos casos se observa un cambio simultáneo en el patrón de clases de IgG, con una falta de la subclase de IgG2 o una falta total de IgG2, IgG4 e IgE en suero.⁴²

Los pacientes con IgAD presentan niveles disminuidos del gen de la cadena α en el mARN de las células, con cambio de isotipo a IgA. Existe otro grupo de pacientes que presenta baja expresión del gen de la cadena α posterior a la recombinación somática Sµ-Sα.⁴³ Se han reportado casos en los cuales los pacientes tienen una deficiencia parcial de IgA, ya sea que posean IgA1 o IgA2 a causa de deleciones en el gen α1 o α2.⁴⁴ Además, se han encontrado mutaciones en el gen del activador transmembranal que interactúa con el ligando de la ciclofilina modulador de calcio (CAML) que da un fenotipo de IgAD,⁴⁵ así como mutaciones en el locus ICOS-CTLA-4 que dan el mismo fenotipo, debido a que el coestimulador inducible de células T (ICOS o CD278) está relacionado con el cambio de clase de las inmunoglobulinas.⁴⁶

Gran parte de los pacientes son asintomáticos,⁴⁷ sin embargo, quienes presentan síntomas se caracterizan por infecciones recurrentes en el tracto respiratorio, autoinmunidad como artritis reumatoide, tiroiditis y enfermedades neurológicas;⁴⁸ además, asma y alergias como dermatitis atópica y rinoconjuntivitis alérgica.⁴⁹ También se ha observado que al tener deficiencia de IgA, en las mucosas se elevan los niveles de IgM como un mecanismo compensatorio; además, dicha deficiencia se correlaciona con aumento de bacterias anaerobias en la microbiota intestinal.⁵⁰

Los pacientes con IgAD tienen baja o nula respuesta a vacunas de polisacáridos ya que producen cantidades insignificantes de anticuerpos IgA e IgG2 contra los serotipos neumocócicos, aunque también hay algunos con respuesta subnormal que producen IgG2 normal. Se ha correlacionado que los pacientes que poseen alelos del antígeno leucocitario humano del serotipo B8 tienen mayor respuesta a la vacuna,⁴⁷ los pacientes que no responden a la vacuna presentan bronquiectasias y algunos producen anticuerpos específicos defectuosos.⁴⁹

La IgAD a temprana edad se puede evidenciar por mayor riesgo a infecciones virales que causen inflamación de la laringe y tráquea provocando problemas para respirar, lo cual ocurre durante el primer año de edad, además de presentar hipersensibilidad alimentaria antes de los cuatro años.⁵¹ Se ha observado que los pacientes que presentan problemas con la IgA secretora pueden ser infectados por Giardia lamblia en el tracto gastrointestinal con subsecuente diarrea crónica (cuadro 7).^52,53

Se han descrito deficiencias selectivas de subclases de inmunoglobulinas, específicamente de IgG2 e IgG3, en las cuales los pacientes presentan infecciones respiratorias recurrentes.⁵⁴ Además, se ha reportado deficiencia de IgM, pero es muy rara. Se sabe que los pacientes presentan infecciones recurrentes graves, atopias y autoinmunidad.⁵⁵

Síndromes de hiperIgM

El síndrome de hiperIgM es un padecimiento en el cual existen anormalidades entre las células B y T del paciente, caracterizado principalmente por niveles bajos, de al menos dos desviaciones estándar, de IgG, IgA e IgE, con valores normales o elevados de IgM en suero de acuerdo con la edad. La prevalencia de esta enfermedad depende del grupo étnico, pues varía en distintas partes del mundo; sin embargo, se estima que se presenta en dos de cada 1000 000 hombres, los cuales constituyen 0.3 a 2.9 % de todos los pacientes con IEI.⁵⁶

Debido a que el fenotipo de la enfermedad es causado por defectos en la hipermutación somática, existen cuatro tipos de síndromes de hiperIgM:

Sin embargo, no son las únicas mutaciones que se han reportado: también se han encontrado mutaciones en el gen del modulador esencial de NF-κB, aunque este defecto origina un fenotipo de síndrome de hiperIgM en el que únicamente se ve afectada la inmunidad adaptativa;⁶² además han sido reportadas mutaciones en la subunidad catalítica δ de la cinasa 3 de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIK3CD) y uracilo-DNA glicosilasa (UNG).⁵⁶ Desde la clasificación de EIE de 2015, los pacientes con síndrome de hiperIgM con defecto en CD40L y CD40 se han reclasificado en el grupo de inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular o humoral; en el grupo de IDH solo quedan los defectos de AID, UNG, UN080, MSH6.¹

En los pacientes con síndrome de hiperIgM se han observado distintas afecciones en el sistema inmune, tales como la ausencia de células B de memoria IgD- CD27+ en sangre periférica.⁶³ Los neutrófilos de los pacientes presentan estallido respiratorio y actividad microbicida deficientes, además de una expresión reducida de CD16, lo cual da pauta a infecciones por patógenos oportunistas.⁶⁴ Además, las células T de los pacientes producen niveles disminuidos de interferón gamma (IFN-γ), lo que no logra inducir a las células presentadoras de antígeno para que sinteticen interleucina 12 (IL-12) e inducen niveles bajos del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Otro aspecto por resaltar es que los pacientes presentan bajo porcentaje de células T de memoria (CD45RO+), tanto CD4+ como CD8+, lo cual se ha atribuido a la señalización deficiente de CD40L (CD154).⁴⁹ Otro de los hallazgos interesantes es que se ha encontrado disminución progresiva de células B, NK y T CD4+, además de células T CD8+ exhaustas.⁶⁵

Los criterios diagnóstico son que el paciente sea del sexo masculino, con deficiencia o reducción de la expresión de CD40L después de activar sus células T CD4+, corroborando con una mutación generalmente en el gen CD40L.⁶⁶ Se ha descrito una deficiencia en la expresión de CD40L en mujeres portadoras debido a inactivación sesgada del cromosoma X, lo cual deriva en un fenotipo de síndrome de hiperIgM leve, parecido a la inmunodeficiencia común variable.⁶⁷

Las principales afecciones de los pacientes son neutropenia, neumonía, infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea crónica, infecciones del tracto urinario, sepsis, hepatitis, meningitis y encefalitis.⁶⁶ Las infecciones recurrentes suelen ser por patógenos oportunistas; las principales se muestran en el cuadro 8. Los pacientes son tratados con gammaglobulina intramuscular o subcutánea, y en casos necesarios se realiza HSCT.⁶⁹

Inmunodeficiencia común variable

La IDCV fue descrita en 1953.⁷⁰ El término comprende diversos trastornos de deficiencia de anticuerpos. La IDCV es el grupo más grande de inmunodeficiencias primarias sintomáticas, con una incidencia de 1:10 000 a 1:50 000. No hay predisposición según el sexo y la edad. Aunque se sabe que existen dos picos de incidencia entre los dos años y los 20 a 30 años, el comienzo de los síntomas es por lo general entre la segunda y tercera décadas de la vida y solo un pequeño grupo tiene manifestaciones en la infancia. El diagnóstico se define por la severa reducción de al menos dos tipos de inmunoglobulinas, la mala respuesta a la vacunación, el inicio de manifestaciones después del segundo año de vida y la exclusión de diagnóstico diferencial definido.⁷¹

La mayoría de los casos con IDCV ocurre esporádicamente, solo de 5 a 10 % de los pacientes tiene una historia familiar positiva, la mayoría con herencia autosómica dominante. Se ha identificado una causa monogénica en 2 a 10 % de los pacientes con IDCV. Los defectos más notorios se encuentran en las células B, ya que la diferenciación terminal y la hipermutación somática se encuentran alteradas; además, se presentan problemas en la señalización y en el cambio de isotipo. Los genes que han sido implicados en la IDCV son ICOS (coestimulador inducible de células T), TNFRSF13B (activador transmembranal que interactúa con CAML: TACI), TNFRSF13C (receptor del factor de activación de células B: BAFF-R), TNFSF12 (factor de necrosis tumoral parecido al inductor débil de apoptosis, TWEAK), CD19, CD81 CD21 (receptor de complemento 2: CR2), MS4A1 (CD20), TNFRSF7 (CD27), IL21 (interleucina 21), IL21R (receptor de interleucina 21), LRBA (lipopolisaccharide responsive beige-like anchor protein), CTLA4 (proteína 4 del linfocito T citotóxico), PRKCD (proteína cinasa C delta), PLCG2 (fosfolipasa C gamma 2), NFKB1 (factor nuclear kappa B1), NFKB2 (factor nuclear kappa B2), PIK3CD, TGF (factor de crecimiento transformante), VAV1 (VAV guanine nucleotide exchange factor 1), RAC2 (Rac family small GTPase 2), BLK (B cell lymphocyte kinase), IKZF1 (familia 1 de dedos de cinc, IKAROS) e IRF2BP2 (factor regulador de interferón 2 de unión a proteína 2). Estas moléculas cobran importancia debido a que forman parte de las señales necesarias para el desarrollo, la supervivencia y la activación de la célula B en órganos linfoides periféricos.⁷²

Los pacientes con IDCV tienen valores normales o bajos de células B, las cuales pueden subdividirse en naive (CD27− IgD+ IgM+), memoria de IgM (CD27+ IgD+ IgM+) y memoria con cambio de isotipo (CD27+ IgD− IgM−). La mayoría de los pacientes con IDCV presentan número disminuido de células B de memoria con cambio de isotipo. Las primeras mutaciones en pacientes con IDCV fueron en moléculas involucradas en la diferenciación de las células B tales como CD19, CD81, CD20, CD21 o BAFFR. Otra de las mutaciones fue en ICOS, con regulación disminuida por activación de las células T.⁷³

La IDCV se caracteriza principalmente por infecciones recurrentes del tracto respiratorio como neumonías, bronquitis, sinusitis y otitis media, principalmente, causadas por patógenos encapsulados. Las complicaciones clínicas derivadas de las neumonías de repetición, como la fibrosis pulmonar y las bronquiectasias, constituyen la principal causa de morbilidad de los pacientes al comprometer la función respiratoria. Las infecciones que afectan al intestino y causan diarrea persistente se deben principalmente a bacterias y, con menos frecuencia, a virus o parásitos. Raramente las infecciones se localizan en el tracto urinario, articulaciones o sistema nervioso.⁷⁴ En el cuadro 9 se muestran los principales patógenos que causan infecciones.

Los procesos autoinmunes están presentes en 25 a 50 % de los pacientes con IDVC. Los más frecuentes son las citopenias autoinmunes (trombocitopenia, anemia hemolítica y, con menos frecuencia, neutropenia); 10 % de los pacientes tiene anticuerpos anti-IgA.⁷⁵ Otras complicaciones clínicas menos prevalentes son la anemia perniciosa, las hepatitis y tiroiditis autoinmunes. Menos comúnmente, los pacientes con IDCV presentan vitíligo, vasculitis, psoriasis, artritis reumatoide o síndrome de Sjören. Además, los pacientes con IDCV y enteropatía pueden presentar manifestaciones clínicas similares a las de la enfermedad celíaca, cuya relación con la deficiencia selectiva de IgA está bien caracterizada.⁷⁶ Sin embargo, dado que la frecuencia de los alelos del antígeno leucocitario humano asociados a la enfermedad celíaca no está aumentada en los pacientes con IDCV que presentan enteropatía, esta debe atribuirse al fallo en la regulación inmune que padecen.⁷⁷

Los procesos inflamatorios que provocan malabsorción y afección gastrointestinal (microvellosidades intestinales atrofiadas, colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y gastritis atrófica) son, después de las infecciones, la segunda causa de diarrea persistente en los pacientes con IDCV. Además, la enfermedad granulomatosa afecta de 8 a 22 % de los pacientes con IDCV y representa uno de los factores de morbilidad más importantes.⁷⁵ Su etiología es desconocida y la localización de los granulomas es multisistémica, aunque en la IDCV es más común en pulmón, órganos linfoides o bazo. En más de 50 % de los casos con IDCV y enfermedad granulomatosa, esta coexiste con complicaciones autoinmunes, sobre todo anemia hemolítica. Las hiperplasias linfoides se asocian en muchos casos a la infiltración granulomatosa. En ausencia de granulomas, las hiperplasias linfoides son de origen reactivo (relacionadas con procesos infecciosos o inflamatorios) o desconocido (idiopáticas). Las linfadenopatías cervicales y abdominal son las más comunes; 30 % de los pacientes presenta esplenomegalia.^75,78

El riesgo de desarrollar neoplasia es significativamente superior en los pacientes con IDCV que en personas sanas. Los linfomas no-Hodgkin de origen B, los tumores hematológicos y el carcinoma gástrico, entre los tumores sólidos, son las entidades más comunes en pacientes con IDCV. La mayor propensión a padecer neoplasia podría tener su origen en la interacción de diversos factores, como la estimulación antigénica crónica debida a las infecciones, el fallo en la regulación inmune y en contexto genético.⁷⁵

Tratamiento con inmunoglobulinas polivalentes de administración intravenosa y profilaxis de antibióticos

Desde su aparición, las inmunoglobulinas intravenosos son de elección para el tratamiento sustitutivo en IEI en los que exista hipogammmaglobulinemia grave, como ocurre en XLA LX, XLA AR, IDCV, síndrome de hiperIgM, inmunodeficiencias combinadas graves, síndromes de desregulación inmunitaria como el síndrome de Wiskott-Aldrich o ataxia-telangiectasia. Las dosis empleadas oscilan entre 200 y 800 mg/kg, cada 21 a 28 días, dependiendo fundamentalmente de los niveles en valle que se consigan y la respuesta clínica, sobre todo en la reducción del número y gravedades de las infecciones. La mayoría se mantiene estable con dosis de 400 a 600 mg/kg cada cuatro semanas, con IgG en valle > 700 mg/kg. Se realiza monitorización de estos niveles en valle cada tres a seis meses.⁷⁹ Por lo anterior, un número mayor de pacientes que aquellos con deficiencias selectivas de anticuerpos pueden beneficiarse de la terapia de reemplazo de Ig. En el cuadro 10 se resumen las enfermedades IDH, sus defectos inmunes subyacentes, sus infecciones específicas y el efecto de la terapia de reemplazo de inmunoglobulina.⁸⁰

Dado que los IEI se manifiestan con numerosas infecciones recurrentes, las prácticas de profilaxis son importantes. De los pacientes con IDH, quienes están enfermos de gravedad deben recibir reemplazo de inmunoglobulina, que constituye el tratamiento más importante. Se ha sugerido el tratamiento profiláctico con antíbioticos si los episodios de infecciones recurrentes exceden tres por año o si hay alguna infección muy grave a pesar del reemplazo adecuado de inmunoglobulina. La profilaxis a largo plazo se debe realizar con trimetropina-sulfametazol, amoxicilina o macrólidos. En general, el efecto de los antibióticos profilácticos sobre la frecuencia y la gravedad de las infecciones en los pacientes con hipogammaglobulinemia son beneficiosos; sin embargo, existe una variación en la necesidad de antibióticos según el paciente y el tipo de IDH.⁸¹

Secuenciación masiva para el diagnóstico de IDH

El desarrollo que se ha producido en los últimos años en el campo de la genómica ha contribuido a comprender las enfermedades hereditarias. La técnica de secuenciación masiva (NGS), conocida también como secuenciación de segunda generación, ha sido pilar fundamental para este tipo de avance. El perfeccionamiento de las tecnologías, la estandarización de técnicas y la reducción de costos han hecho que este tipo de herramientas sean utilizadas cada vez con mayor frecuencia. Con la NGS se ha avanzado en el campo del estudio de las IEI, gracias a estas técnicas se han detectado los defectos moleculares de más IEI, consecuentemente ha aumentado el número de IEI y se han reordenado en las tablas de clasificación.⁸² Un ejemplo es la IDCV, en la cual las técnicas de NGS han detectado numerosas nuevas mutaciones. De igual manera, en hiperIgM y XLA AR se han reportado nuevas mutaciones que causan el mismo fenotipo clínico. La NGS ha demostrado amplitud de fenotipos inusuales por mutaciones en genes conocido por causar IEI, por ejemplo, en algunos pacientes con IDCV con la NGS se han demostrado mutaciones en genes que causan un fenotipo clínico de una inmunodeficiencia combinada severa, como RAG1 (activador de recombinación 1) y JAK3 (cinasa de Janus).⁸³

La técnica NGS más completa es la secuenciación del genoma completo (WGS), que secuencia el genoma completo de un paciente y permite la identificación de variantes en regiones exónicas y no codificantes. La secuenciación del exoma completo (WES) es una tecnología más enfocada a las secuencias solo de las regiones donde se codifican las proteínas dentro de un genoma, las cuales contiene aproximadamente 85 % de las mutaciones causante de enfermedades. El NGS que da solo un enfoque a un panel de genes objetivos es la técnica de panel genético dirigido (TGP), que secuencia una cohorte específica de genes. En el cuadro 11 se aprecia la complejidad de análisis de datos de cada técnica de secuenciación.⁸³

El uso de la NGS se ha vuelto más común, lo cual ha posibilitado identificar nuevos defectos moleculares en las IEI, si bien los altos costos todavía son una limitante. Debido a que todavía hay numerosos pacientes con IDH en las cuales no se ha definido el defecto molecular, será indispensable continuar con las investigaciones para la búsqueda de nuevos genes que contribuyan a entender el fenotipo clínico de las IDH.

Conclusiones

Las enfermedades por deficiencias de anticuerpos primarios representan un grupo heterogéneo de trastornos. Los pacientes con estos trastornos inmunes son vulnerables a una amplia variedad de infecciones. La comprensión exhaustiva de la predisposición observada para cada uno de estos diagnósticos permite a los médicos anticipar complicaciones infecciosas y hacer uso completo del arsenal terapéutico, incluida la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas, antibióticos profilácticos e, incluso, HSCT, para reducir la morbilidad y la mortalidad en los pacientes altamente vulnerables. Con los nuevos métodos de NGS se ha abierto el camino para comprender mejor las patologías de las IDH. Si bien el reemplazo de las gammaglobulinas ha mejorado la calidad de vida de los pacientes, estos siguen requiriendo vigilancia permanente.