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Abreviaturas
ACS: Sociedad Americana del Cáncer.
BQT: braquiterapia.
CAP: Colegio Americano de Patología.
CE: cáncer de endometrio.
CMT: carga mutacional tumoral.
C/P: carboplatino/paclitaxel.
MSI-H/dMMR: reparación deficiente de desajustes del ADN.
dMMR: deficiency in mismatch repair.
GOG: Grupo de Oncología Ginecológica.
GTHS: globulina transportadora de hormonas sexuales.
HI: hallazgo incidental.
HR: hazard ratio.
HT RR: histerectomía total reductora de riesgo.
IC: intervalo de confianza.
IHQ: inmunohistoquímica.
ILV: invasión linfovascular.
IM-RT: radioterapia de intensidad modulada.
LMSu: leiomiosarcoma uterino.
MMRd: deficiencia en la reparación de errores del emparejamiento.
MSI-H: alta inestabilidad de microsatélites.
NSMP: perfil molécular no específico.
OR: odds ratio.
PAF3: poliposis adenomatosa familiar de tipo 3.
P53 abn: anormalidad en el gen P53.
PEComas: neoplasias de células epitelioides perivasculares.
PET CT: tomografía por emisión de positrones.
PgR: receptor de progesterona.
POLE: gen de la subunidad catalítica épsilon de la ADN polimerasa.
QT: quimioterapia.
RE: receptor de estrógeno.
RM: resonancia magnética.
RT: radioterapia.
RTE: radioterapia externa.
SBRT: radioterapia estereotáctica corporal.
SEE: sarcoma del estroma endometrial.
SEEBG: sarcoma del estroma endometrial de bajo grado.
SEEAG: sarcoma del estroma endometrial de alto grado.
SG: sobrevida global.
SL: síndrome de Lynch.
SLE: sobrevida libre de enfermedad.
SLR: sobrevida libre de recurrencia.
SLRL: sobrevida libre de recurrencia local.
SOBRR: salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo.
SUI: sarcoma uterino indiferenciado.
TC: tomografía computarizada.
TRO: tasa de respuesta objetiva.
US: ultrasonido.
USC: carcinoma seroso uterino.
VP/VPP: variantes patogénicas y probablemente patogénicas.
Objetivos y metodología de consenso
Introducción
El cáncer de endometrio es la cuarta neoplasia ginecológica de mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. De acuerdo con las cifras 2020 de GLOBOCAN, se reportaron 417,000 nuevos casos y 97,000 muertes asociadas al cáncer de endometrio a nivel mundial. En México esta enfermedad ocupa el segundo lugar, dentro de las neoplasias ginecológicas, con aproximadamente 5,500 nuevos casos y 1,100 fallecimientos registrados1.
El 75% de los casos de cáncer de endometrio se detectan en etapas tempranas (estadios I y II), y del 75 al 90% tienen tasas de sobrevida global de 5 años. Sin embargo, en etapas avanzadas o recurrencias, la quimioterapia convencional tiene bajas tasas de respuesta (21-36%)2. La disminución en las tasas de sobrevida y las recaídas frecuentes se atribuyen a factores como el acceso limitado a especialistas en oncología y tratamientos adecuados3.
En las primeras etapas de la enfermedad, la histerectomía se considera el procedimiento estándar para extirpar el tumor localizado. La evaluación ganglionar desempeña un papel crucial al proporcionar información sobre el pronóstico de la paciente y la posible necesidad de terapias adyuvantes. Detectar oportunamente la enfermedad y proporcionar el tratamiento adecuado son fundamentales para mejorar las perspectivas de recuperación y la calidad de vida de las pacientes con cáncer de endometrio3,4.
En México, a pesar de ser considerado como un área geográfica de mediano riesgo de incidencia y mortalidad por cáncer en comparación con países de altos ingresos, las neoplasias constituyen un importante problema de salud pública. Es decir, el cáncer, por su elevada frecuencia, implica una carga significativa de enfermedad para mujeres mexicanas, por lo que, para su prevención y control, es necesaria una respuesta social organizada ante la magnitud de la enfermedad4.
Objetivo general
Desarrollar recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento y vigilancia del cáncer de endometrio a través de la experiencia de médicos especialistas y de la búsqueda exhaustiva de literatura médico-científica enfocada en el manejo del cáncer de endometrio desde una perspectiva interinstitucional, que sea de utilidad en todo el Sistema de Salud Mexicano.
Metodología
La actualización del consenso se basó en la metodología de panel Delphi modificado utilizando los lineamientos RAND/UCLA para el diseño e implementación de consensos5, Como punto de partida, se estableció un comité organizador conformado por cuatro oncólogos encargados de definir 10 temas específicos que se abordaron en la actualización del consenso, los cuales fueron trabajados por grupos de trabajo. Estos grupos de trabajo estuvieron conformados por un coordinador responsable de organizar las reuniones de trabajo y compilación de la información y de 5 a 12 miembros seleccionados para participar con base en su experiencia profesional en la atención de pacientes con cáncer de endometrio.
El consenso se realizó en dos etapas: en la primera parte, el comité organizador seleccionó 10 temas principales a abordar durante la actualización el consenso nacional de cáncer de endometrio. En total participaron 79 especialistas entre los que se encuentran gineco-oncólogos, patólogos, radiólogos, entre otros. Los especialistas fueron asignados a colaborar de acuerdo con su área de especialidad en los temas seleccionados:
− Epidemiología y factores de riesgo (8 participantes)
− Imagenología (8 participantes)
− Patología y biología molecular (5 participantes)
− Estudio genético y síndromes hereditarios (8 participantes)
− Tratamiento quirúrgico (8 participantes)
− Riesgo bajo y riesgo intermedio (12 participantes)
− Riesgo intermedio-alto y riesgo alto (14 participantes)
− Enfermedad metastásica y enfermedad recurrente (9 participantes)
− Cuidados paliativos (7 participantes)
− Otros tumores uterinos: sarcomas (9 participantes)
Las preguntas de investigación fueron definidas en común acuerdo entre el comité organizador y los coordinadores de mesa, resultando en un total de 33 preguntas, para abordar cada una se realizó una revisión sistemática, basada en la metodología Cochrane, las revisiones fueron realizadas por personal de HS Estudios Farmacoeconómicos. Se incluyeron, guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales.
Se encontraron en total 3000 publicaciones, de las cuales se seleccionaron aquellas que dieran respuesta a cada pregunta de investigación utilizando el algoritmo PRISMA para el cribado de la información. La evaluación de la calidad de la evidencia se realizó de acuerdo con el tipo de estudio, AGREE II6 para guías de práctica clínica, PRISMA7 para revisiones sistemáticas y metaanálisis, la herramienta de sesgo Cochrane7 para la evaluación de estudios clínicos aleatorizados, STROBE8 para estudios observacionales, STARD9 para pruebas diagnósticas.
A partir de la selección de los artículos, se elaboró una tabla de evidencias que incluyó el título del artículo, el tipo de estudio, los datos relevantes para abordar la pregunta, la calidad de la evidencia y la herramienta utilizada para la evaluación de calidad. Las tablas de evidencia y documentos seleccionados para fueran usadas por cada grupo de trabajo para realizar sus recomendaciones.
En la segunda etapa el comité organizador realizó una revisión minuciosa de las recomendaciones propuestas por cada grupo de trabajo, con el fin de retroalimentar las mismas y asegurar que no se desviaran del objetivo planteado al inicio del proyecto.
Los comentarios del comité organizador fueron considerados por cada grupo de trabajo para llegar así a la versión que cada grupo de trabajo presentó para la votación. El consenso se llevó a cabo en una reunión presencial donde los especialistas votaron para decidir si la recomendación es apropiada y se podía incluir al reporte o si requería modificaciones, definiendo el punto de concordancia en un 80%, se consideraron como válidas las votaciones en las que el al menos el 60% de los participantes emitieron su voto. De las 33 recomendaciones propuestas se aceptaron 22 en la primera ronda, 9 en la segunda ronda y 2 en la tercera ronda.
Epidemiología y factores de riesgo
Introducción
A nivel mundial el cáncer de endometrio (CE) ocupa el 6to lugar en incidencia dentro de los tumores malignos que afectan a las mujeres, con más de 417,000 casos nuevos, los países con mayor desarrollo son los que presentan una mayor tasa de incidencia10.
En México se reportaron 5,508 casos por año, ocupando el quinto lugar según los datos reportados por GLOBOCAN 20201. La edad promedio a nivel mundial al diagnóstico es 61 años; el 68% de los casos presentan enfermedad local, el 20% tienen enfermedad locorregional y un 8% metástasis11.
La mortalidad por CE ha disminuido a nivel global, sin embargo, cuando se analiza por región o grupo étnico se observa que en países menos desarrollados la mortalidad ha mostrado una tendencia ascendente12.
¿Cuáles son los factores de riesgos y protectores?
EVIDENCIA
La obesidad es el principal factor de riesgo asociado con una fuerte evidencia, el riesgo aumenta de acuerdo con el incremento del índice de masa corporal. Cuando este es igual o mayor a 30 incrementa 3 veces el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio, Odds ratio (OR) de 2.99 con un intervalo de confianza (IC) de 2.79-3.3613.
El síndrome metabólico incrementa el riesgo en un 45% (OR 1.45 [95% IC 1.16-1.81])14, la diabetes mellitus tipo 2 incrementa el riesgo en 30% (OR: 1.3 (95% [IC 1.15-1.46])15,16; la exposición a estrógenos sin oposición, el uso de tibolona y la terapia combinada secuencial usada por más de 5 años duplican el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio (OR 2.3 [IC 95% 2.1-2.5]); cuando estos se usan por más de 10 años el OR incrementa hasta 9.517.
La terapia con tamoxifeno adyuvante con duración de 5 años para mujeres con cáncer de mama incrementa el OR a 1.5, en la terapia extendida a 10 años este se duplica a 2.29 (IC 95% 1.6-3.28)18.
La dieta con alta ingesta de carnes rojas y/o procesadas, azúcares refinados, productos altos en grasas saturadas y un bajo consumo de frutas y vegetales, incrementa el riesgo de cáncer de endometrio un 37%, (OR: 1.37 [95% IC 1.15-1.64])19.
El síndrome de ovario poliquístico incrementa el riesgo de cáncer de endometrio con un OR de 3.66 (95% IC 2.05-6.54)20.
En cuanto a factores relacionados con la reducción de riesgo de presentar, Wang et al reportó que la lactancia materna presenta una relación dosis-respuesta lineal, con una disminución del riesgo de cáncer de endometrio del 2 % por cada mes adicional de lactancia (RR 0,98; IC del 95 %: 0,97-0,99)21.
El consumo de café es también un factor protector (OR 0.87), ya que incluye una variedad de compuestos, incluidos polifenoles, diterpenos y melanoidinas, con evidencia de su efecto sobre las respuestas corporales antiinflamatorias y antioxidantes, así como una asociación positiva con la globulina transportadora de hormonas sexuales (GTHS) en mujeres posmenopáusicas; que es el principal transportador de estrógenos y testosterona, reduciendo así los niveles circulantes de hormonas libres22-24.
La dieta mediterránea, la cual se caracteriza por la combinación de alimentos ricos en antioxidantes, fibras, fitoquímicos y ácidos grasos insaturados, así como el consumo de nueces, y frutos secos también cuenta con evidencia de su asociación con una disminución del riesgo en CE (OR: 0.84)25,26 (Tabla 1).
Tabla 1 Factores de riesgo
| Recomendaciones | Consenso: 89% | |
|---|---|---|
| - Los principales factores de riesgos son obesidad y sobrepeso, síndrome de ovario poliquístico, síndrome metabólico, la exposición a estrógenos sin oposición, uso de tibolona, y la terapia combinada secuencial usada por más de 5 años, dieta de alta ingesta carnes rojas y/o procesadas diabetes mellitus, tamoxifeno uso de 5 años y en terapia extendida a 10 años. Los genes asociados a este incremento se verán en el capítulo "Estudio genético y síndromes hereditarios". | ||
| - Los factores protectores son: ingesta de cafeína, lactancia materna y dieta mediterránea. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Segundo nivel |
¿Cuál es el papel del tamizaje en esta patología?
EVIDENCIA
La Sociedad Americana del Cáncer (ACS) no recomienda pruebas de tamizaje para el cáncer de endometrio, ya que no se cuenta con evidencia suficiente que respalde esta práctica27. Así mismo, los resultados de la revisión sistemática de Breijer et al.27, mostraron que la medición del espesor endometrial, en pacientes asintomáticas sin terapia de reemplazo hormonal, mediante ultrasonido transvaginal puede tener limitaciones en la detección, especialmente al considerar diferentes puntos de corte, con predicción del carcinoma de endometrio en tumores menores de 5mm se ha calculado un OR:0,83 (IC 95%, 0,19-1,00) y 0,72 (IC 95%, 0,23-0,95), y para tumores de 6mm OR: 0,33 (IC del 95%, 0,040,85) y 0,94 (IC del 95 %, 0,92-0,96), lo que sugiere que, en mujeres postmenopáusicas la medición del endometrio con ultrasonido transvaginal como prueba de tamizaje es de poca utilidad debido a la variabilidad en la sensibilidad y especificidad de la prueba27. Pese a que algunos estudios reportan un aumento en la incidencia de cáncer de endometrio por el uso de tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama, no se ha demostrado ningún beneficio de tamizaje con el ultrasonido transvaginal en estas pacientes28-31 (Tabla 2).
Tabla 2 Tamizaje de cáncer de endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 93% | |
|---|---|---|
| - El tamizaje del cáncer de endometrio no se recomienda para la población general o riesgo promedio; ni el ultrasonido endovaginal, ni la citología cervicovaginal han demostrado reducir la mortalidad. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte en contra | Segundo nivel |
Imagenología en cáncer de endometrio
Introducción
Dentro de los diferentes métodos de imagen que se utilizan en la valoración ante la sospecha de cáncer endometrial, el ultrasonido es la primera modalidad que se indica en el abordaje de pacientes con historia de sangrado transvaginal. En pacientes en postmenopausia el endometrio debe observarse como una delgada capa hiperecogénica, homogénea, con un grosor no mayor a 5 mm, este punto de corte tiene una sensibilidad del 96% y una especificidad del 61% para el diagnóstico de cáncer de endometrio. Aunque existen ciertas limitaciones técnicas para la exploración ecográfica relacionadas directamente con los factores de riesgo para desarrollar cáncer endometrial como la obesidad y nuliparidad, así como la experiencia del operador para evaluar la apariencia del endometrio en pacientes con terapia de reemplazo hormonal y terapia con tamoxifeno, se prefiere al ultrasonido por su amplia disponibilidad y bajo costo32.
La tomografía computarizada (TC) tiene una baja sensibilidad (83%) y especificidad (42%) para evaluar la extensión miometrial, así como la invasión del estroma cervical. Su principal utilidad es el estadiaje de la enfermedad regional y a distancia32.
La resonancia magnética (RM) tiene una excelente resolución de contraste de los tejidos blandos, permitiendo así la delimitación de los tumores endometriales, su profundidad, invasión miometrial, afectación al estroma cervical y extensión parametrial. Lo cual lo hace un método de imagen óptimo y sensible para la estadificación preoperatoria, planeación terapéutica y respuesta al tratamiento, aunque sus limitantes son su costo y disponibilidad32-35.
Se puede obtener información adicional de estadificación con la tomografía por emisión de positrones (PET CT), ya que permite evaluar linfadenopatía locorregional y metástasis a distancia. El PET/MRI permite una mejor localización, caracterización de la lesión estudiada, la invasión miometrial, así como la afectación de órganos adyacentes y la detección de metástasis a distancia, aunque su indicación está reservada solo para casos específicos (pacientes con tumores de alto grado tipo I grado 3 y tipo II), debido a su alto costo y menor disponibilidad que el resto de los métodos de imagen33,36.
Estudios de imagen recomendados para evaluación inicial en pacientes con sospecha de cáncer de endometrio.
EVIDENCIA
La ecografía transvaginal y la RM son las técnicas más utilizadas para la evaluación preoperatoria de la profundidad de la invasión miometrial y la presencia de afectación del estroma cervical, Actualmente no existe consenso sobre cuál es la técnica de imagen óptima para la estadificación preoperatoria en CE, y la elección depende en gran medida de la experiencia y la disponibilidad dentro de cada institución37.
Así mismo, el examen ecográfico, se realiza rutinariamente para evaluar útero y ovarios, empleando una combinación de abordajes transvaginal y transabdominal, el primero nos da una visión cercana, el segundo una visión general de la pélvis, muy útil para evaluar líquido libre. En ambos abordajes se utiliza escala de grises (modo B), Doppler color y espectral que permiten distinguir la anatomía normal de la patológica, identificar el componente quístico del sólido en lesiones complejas38 (Tabla 3).
Tabla 3 Estudios de imagen recomendados para evaluación inicial de cáncer de endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 99% | |
|---|---|---|
| - Se recomienda el uso de ultrasonido transvaginal como método de estudio inicial en pacientes con sospecha de cáncer de endometrio para evaluar el origen de la lesión (endometrial vs cervical), el grosor endometrial, la posibilidad de invasión miometrial, invasión al estroma cervical, así como para descartar patología de los anexos. | ||
| - Cuando ya se cuenta con diagnóstico confirmado, está indicado el uso de resonancia magnética pélvica, siempre que esté disponible. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Segundo nivel |
¿Cuáles son los estudios idóneos para determinar el tratamiento?
EVIDENCIA
La resonancia magnética y la tomografía computarizada se utilizan ampliamente para el estudio del paciente. La resonancia magnética supera a la tomografía computarizada con su caracterización superior de los tejidos blandos, imágenes multiparamétricas y una mejor evaluación de los cambios posteriores al tratamiento y la recurrencia de la enfermedad; la tomografía computarizada se utiliza principalmente para el estudio de metástasis38.
La PET/TC con 18 F-FDG se ha utilizado con éxito durante mucho tiempo para la evaluación de varias neoplasias malignas, incluido el cáncer de endometrio. Así mismo la 18 F-FDG PET/CT a menudo precede a los cambios morfológicos detectables mediante resonancia magnética o tomografía computarizada convencional39 (Tabla 4).
Tabla 4 Estudios para determinar el tratamiento del cáncer de endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 100% | |
|---|---|---|
| - Para la estadificación locorregional se sugiere realizar resonancia magnética de pelvis contrastada, siempre que esté disponible, por la superioridad a los otros métodos de imagen para evaluar la profundidad de la invasión miometrial, invasión al estroma endocervical y descartar patología de los ovarios, así como evaluación ganglionar pélvica, en caso de no estar disponible, realizar ultrasonido endovaginal y pélvico complementario. | ||
| - La tomografía computarizada contrastada de tórax, abdomen y pelvis se recomienda para la evaluación ganglionar retroperitoneal y enfermedad a distancia para pacientes con carcinoma de alto grado. | ||
| - Se recomienda 18 F-FDG PET CT en pacientes con sospecha de metástasis a distancia cuando los otros métodos de imagen proporcionen hallazgos dudosos. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
¿Qué estudios de imagen se recomiendan realizar para el seguimiento de pacientes con cáncer de endometrio y con qué periodicidad hacerlo?
EVIDENCIA
La mayoría de las recurrencias de CE se presentan dentro de los 3 años posteriores al tratamiento inicial y están asociadas con síntomas. Considerando lo anterior, en grupos de bajo riesgo, la frecuencia de seguimiento sugerida es cada 6 meses con examen físico y ginecológico durante los primeros 2 años, seguida de visitas anuales hasta los 5 años. En grupos de alto riesgo, se recomiendan los exámenes físicos y ginecológicos cada 3 meses durante los primeros 3 años, después cada 6 meses hasta los 5 años.
Considerando que las tomografías computarizadas detectan sólo un 15% de recurrencias, su uso rutinario no es conveniente, pero podría considerarse en pacientes de alto riesgo, particularmente si hubo extensión ganglionar (por ejemplo, cada 6 meses los primeros 3 años y luego de forma individual). Finalmente, las imágenes de vigilancia postratamiento pueden incluir la evaluación de abdomen y pelvis. Las imágenes del tórax pueden estar indicadas en casos especiales de alto riesgo y en etapa clínica avanzada para detectar metástasis pulmonares34,39-41 (Tabla 5).
Tabla 5 Estudios de imagen recomendados para realizar para el seguimiento de pacientes con cáncer de endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 99% | |
|---|---|---|
| - La indicación de los métodos de imagen deberá guiarse con base en la sintomatología, la evaluación de riesgo y la sospecha clínica de enfermedad recurrente o metastásica, así como de su disponibilidad. | ||
| - Se sugiere la tomografía de tórax y abdomen contrastada en pacientes sintomáticas y/o de alto riesgo, en especial si se presentó extensión ganglionar, realizar cada 6 meses los primeros tres años y posterior a ello, la selección del método de imagen deberá ser individualizada. | ||
| - El uso de PET CT se recomienda ante la sospecha clínica de recurrencia local y a distancia, cuando esté disponible. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
Patología en cáncer de endometrio
Introducción
El análisis histopatológico de biopsias y especímenes quirúrgicos no solamente proporciona un diagnóstico, sino que, además aporta información sobre factores predictivos y pronósticos que ayudan al oncólogo a tomar una mejor decisión en el tratamiento de su paciente.
Recientemente, se modificó de manera importante la clasificación histológica con la introducción de la clasificación molecular, así como cambios en la estadificación que influyen de manera importante en la toma de decisiones, y la mayoría de estas modificaciones, se reflejan en el informe histopatológico del espécimen de histerectomía42,43.
Otra modificación a la clasificación es la inclusión del ganglio centinela como estándar en cáncer de endometrio, esto evita los estudios transoperatorios disminuyendo la morbilidad, por lo que su adecuada protocolización es importante para la detección de metástasis, micro metástasis y células aisladas43.
La presente revisión refleja opiniones consensuadas y adecuadas a la situación nacional con la valiosa ayuda de participantes de diferentes instituciones.
¿Cuáles son los datos mínimos que se deben incluir en el informe histopatológico de una cirugía estadificadora?
Características macroscópicas
-
− Tipos de espécimen (de pieza quirúrgica).
-
− Tipo de Histerectomía:
-
− Integridad del espécimen:
− Localización macroscópica de la lesión (fondo, pared, segmento inferior, etc.).
− Forma del tumor (polipoide, endofítico, etc.).
− Número de tumores.
− Tamaño tumoral.
-
− Estructuras anatómicas acompañantes.
-
− Piezas acompañantes:
Características microscópicas
− Tipo histológico
-
− Grado histológico FIGO (solo aplicada a subtipos endometrioides y mucinosos).
Es importante realizar la adecuada clasificación y graduación histológica, ya que los subtipos neuroendocrinos de células grandes y células pequeñas, serosos, células claras, transicionales, desdiferenciado, indiferenciado y carcinosarcoma son considerados de alto grado, al igual que los endometrioides G3 y clasifican como estadio patológico IIC, independientemente de la invasión al miometrio.
-
− Invasión miometrial.
− Referir si hay afección a la serosa uterina.
-
− Invasión vascular, linfática o perineural.
− Invasión del estroma cervical (especificar profundidad de infiltración, con o sin presencia de desmoplasia y el espesor total de la pared cervical).
− Afectación vaginal.
− Afectación parametrial.
− Estado de los márgenes quirúrgicos (de acuerdo con el tipo de histerectomía, rodete vaginal, borde ectocervical y tejidos blandos para cervicales).
− Afectación anexial (especificar tamaño de la neoplasia cuando afecta el ovario, uni o bilateralidad, afección capsular, tipo y grado histológico).
− Afectación de epiplón.
− Afectación peritoneal.
− Metástasis ganglionares (especificar el número, tamaño y sitio de las metástasis tanto para ganglio centinela como para disección pélvica y paraaórtica según sea el caso).
− Metástasis a distancia (especificar órganos y/o ganglios linfáticos no regionales).
− Otros hallazgos (hiperplasia atípica/neoplasia intraepitelial endometrial NIE, pólipos, leiomiomas, adenomiosis, etc.) con elementos recomendables.
− Estadio FIGO (provisional) (Tabla 6).
Tabla 6 Criterios recomendados para el informe histopatológico de una cirugía estadificadora
| Recomendaciones | Consenso: 96.5% | |
|---|---|---|
| - El informe de patología debe seguir las directrices establecidas por el Colegio Americano de Patología (CAP). Este debe realizarse después de un procedimiento quirúrgico ya sea en protocolo de etapificación o bien como parte de un hallazgo en una cirugía por otra causa. | ||
| - Los datos mínimos requeridos se establecen dentro del protocolo para el examen de especímenes de pacientes con carcinoma y carcinosarcoma del endometrio del CAP. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Segundo nivel |
¿Cuál es el manejo de los ganglios dependiendo del tipo de procedimiento quirúrgico?
EVIDENCIA
El ganglio centinela se secciona a intervalos de 2 mm a lo largo del eje mayor del espécimen y se incluye de manera completa en los cassettes necesarios. Se obtienen cortes para hematoxilina y eosina, si este corte es negativo, se realizan dos cortes más con diferencia de 50 μm, una laminilla se tiñe con hematoxilina y eosina y la otra se reserva para estudios de inmunohistoquímica con CKAE1/AE3 en caso de que no se identifiquen células neoplásicas en el corte de hematoxilina y eosina.
Se informa el tamaño de la metástasis (macrometástasis: mayor de 2 mm; micrometástasis: menor de 2 mm y más de 200 células aisladas; células aisladas: menos de 200 células) mencionando si fue identificada con técnica de hematoxilina-eosina y/o de inmunohistoquímica44.
En caso de ser más de un ganglio centinela, cada uno de los ganglios centinelas deben ser procesados e informados por separado.
Linfadenectomía: Se deben disecar todos los ganglios linfáticos de las disecciones, se bisecan y se incluye una sección por ganglio, si el ganglio es menor de 5 mm se incluye sin seccionar. Se incluyen los cortes en casettes identificados por sitio anatómico (disección pélvica derecha, izquierda, para aórtica, etc.)42.
Se informa el número de ganglios identificados por región anatómica, el número de ganglios con metástasis y el tamaño de la metástasis (Tabla 7).
Tabla 7 Recomendaciones para el manejo de los ganglios dependiendo del tipo de procedimiento quirúrgico.
| Recomendaciones | Consenso: 98.2% | |
|---|---|---|
| - De acuerdo con el CAP, se recomienda que para el manejo histopatológico del ganglio centinela se realicen cortes para hematoxilina y eosina, en caso de ser negativo se debe realizar la ultraestadificación. | ||
| - En linfadenectomías se deben disecar todos los ganglios linfáticos de las disecciones, se bisectan, incluyendo una sección por ganglio, si el ganglio es menor de 5 mm se incluye sin seccionar. Se incluyen los cortes en casettes identificados por sitio anatómico (disección pélvica derecha, izquierda, para aórtica, etc.). | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Moderado | Fuerte a favor | Segundo nivel |
¿Cuáles son las pruebas de inmunohistoquímica y biología molecular necesarias para una adecuada clasificación molecular?
EVIDENCIA
La clasificación molecular en cáncer de endometrio está basada en estudios genómicos que divide a los tumores en cuatro grupos de riesgo y es posible realizarla de forma cotidiana utilizando subrogados por estudios de inmunohistoquímica y técnicas de diagnóstico molecular45,46.
− Determinación de POLE: Realizado por medio de pruebas de diagnóstico molecular, incluyen secuenciación de próxima generación, secuenciación de Sanger, ensayo SNaPshot de un solo nucleótido de punto de acceso, para determinar la detección de mutación patógena del dominio de exonucleasa POLE. Hasta este momento, no hay subrogados por inmunohistoquímica.
− Determinación del estado de las proteínas de reparación por mal apareamiento (mismatch repair): se realiza por medio de estudios de inmunohistoquímica para determinar la presencia de las proteínas asociadas (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) en tejido neoplásico, en caso de recursos limitados se puede iniciar con dos pruebas (MSH6 y PMS2), si éstas no se encuentran alteradas se puede omitir las otras dos pruebas. La expresión normal es nuclear, la pérdida de expresión nuclear es considerada anormal. En el informe de patología se reporta como ausencia de expresión nuclear, lo que pone en evidencia una deficiencia en la reparación por mal apareamiento. Se pueden realizar por otros métodos, pero la inmunohistoquímica es menos costosa y de mejor accesibilidad, además de tener buena correlación con los estudios moleculares.
− Determinación del estatus de P53: Se realiza por medio de inmunohistoquímica para determinar si la expresión es aberrante (nuclear y citoplasmática difusa o de tipo nula), asociada a mutación.
De acuerdo con el algoritmo PROMISE, el orden recomendado para realizar estas pruebas se describe en la figura 1.
Otros marcadores predictivos que se realizan son:
− Receptores de estrógenos: Por medio de inmunohistoquímica, informar porcentaje de células positivas e intensidad de expresión. Se considera positivo cuando la expresión es ≥ 1%.
− Receptores de progestágenos: Por medio de inmunohistoquímica, informar porcentaje de células positivas e intensidad de expresión. Se considera positivo cuando la expresión es ≥ 1%.
− HER2: Se realiza por medio de inmunohistoquímica. Se considera positivo cuando más del 10% de las células neoplásicas muestran tinción intensa y completa circunferencial de membrana. Cuando la tinción es intensa y completa en menos del 10% de las células neoplásicas o muestra una tinción débil a moderada, con membrana completa se considera indeterminada y se recomienda enviar determinación del HER2 por FISH. Tinciones de membrana incompletas independientemente del porcentaje de células neoplásicas se consideran negativas (Tabla 8).
Tabla 8 Pruebas de inmunohistoquímica y biología molecular recomendadas para una adecuada clasificación
| Recomendaciones | Consenso: 96.5% | |
|---|---|---|
| - Utilizar el algoritmo PROMISE para la clasificación molecular, indicada en todas las pacientes con carcinoma de endometrio y se realiza de la siguiente manera: | ||
| – Determinación de POLE. | ||
| – Determinación del estado de las proteínas de reparación por mal apareamiento (deficiency in mismatch repair). | ||
| – Determinación del estatus de P53. | ||
| Otros marcadores predictivos incluyen: | ||
| – Receptores de estrógenos. | ||
| – Receptores de progestágenos. HER2: Se realiza por medio de inmunohistoquímica. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Moderado | Condicional a favor | Tercer nivel |
En caso de recursos limitados, ¿Qué escenarios o etapas clínicos se verán más beneficiadas de la clasificación molecular?
La clasificación molecular está cambiando el paradigma hacia el uso de información molecular para refinar la estratificación del riesgo en el cáncer de endometrio. La evidencia disponible actualmente se limita a estudios retrospectivos y análisis moleculares secundarios de pacientes manejadas con tratamiento estándar47. De acuerdo con León-Castillo y colaboradores, el análisis molecular fue exitoso en 410 casos de carcinoma endometrioide de alto riesgo (97%), identificando los 4 subgrupos, por lo que la clasificación molecular tiene un fuerte valor pronóstico en el carcinoma de endometrio de alto riesgo, con una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) con la quimiorradioterapia adyuvante48.
Sin embargo, la heterogeneidad en la disponibilidad de recursos es una realidad en nuestro medio. Debido a que la clasificación molecular, sobre todo para realizar técnicas de PCR, muestra problemas de factibilidad (Tabla 9).
Tabla 9 Recomendaciones para la selección de pacientes candidatos a clasificación molecular
| Recomendaciones | Consenso: 94.7% | |
|---|---|---|
| - Se recomienda individualizar cada caso clínico en una sesión multidisciplinaria por medio de unidades funcionales o evaluaciones multidisciplinarias para toma de decisiones. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Bajo | Condicional a favor | Tercer nivel |
Síndromes hereditarios asociados a cáncer de endometrio: asesoramiento genético y estudios moleculares germinales
Introducción
En los últimos cincuenta años, se han identificado variantes patogénicas y probablemente patogénicas (VP/VPP) en diferentes genes, que han permitido descubrir y comprender mejor los síndromes hereditarios asociados con tumores malignos en el tracto genital femenino49.
Hasta un diez por ciento de los casos de cáncer de endometrio pueden ser hereditarios. La mayoría de las formas hereditarias se atribuyen a variantes en genes de alto riesgo como los relacionados al síndrome de Lynch (VP/VPP en MLH1, MSH2, MLH6, PMS2 y EPCAM), síndrome de Cowden (variantes patogénicas en PTEN) y síndrome de Peutz-Jeghers (VP/VPP en STK11). Además, las VP/VPP en el gen TP53, que causa el síndrome de Li-Fraumeni, y genes considerados como de riesgo intermedio como MUTYH, POLE, POLD, NTHL1 y BRCA150.
Es de suma importancia que los médicos tratantes puedan identificarlas y canalizarlas a asesoramiento, y de ser candidatas; solicitar estudio molecular germinal. Actualmente, se ha normalizado el solicitar paneles multigenes que cubren los genes hasta hoy relacionados con este tipo de cáncer; los principales datos a tomar en cuenta son: antecedentes heredofamiliares compatibles con alguno de los síndromes de cáncer hereditario antes mencionados (tomando en cuenta ambas ramas familiares), edad temprana de presentación, paciente con más de un tumor primario, presencia de dismorfias además de cáncer (ej. macrocefalia presente en el síndrome de Cowden) entre otras. En la valoración genética se realizará un interrogatorio completo de la familia que incluya al menos 3 generaciones, revisión de antecedentes personales, exploración física completa e integración del análisis histopatológico/somático molecular. El estudio molecular germinal siempre debe de acompañarse de asesoramiento pre y post prueba, y hacerlo extensivo a familiares en caso de resultado positivo para ayudar a la toma de decisiones personales y familiares51,52.
Identificar a las mujeres con una VP/VPP germinal es esencial para estimar las estrategias de asesoramiento genético en varios aspectos: prevención o disminución de riesgo del cáncer, preservación de fertilidad deseada, planear estrategia de vigilancia y evaluar el riesgo de transmisión a su descendencia. Otro tema a discutir es el posible inicio de terapia hormonal después de una cirugía de reducción de riesgo, considerando a pacientes y familiares en riesgo53,54 (Tabla 10).
Tabla 10 Criterios para asesoramiento genético
| Recomendaciones | Consenso: 86% | |
|---|---|---|
| - Menores de 50 años al diagnóstico. | ||
| - Características clínicas compatibles con Síndrome de Cowden (macrocefalia, lesiones mucocutáneas, desorden del espectro autista, etc.), Peutz Jeghers (lesiones hiperpigmentadas en labios, palmas y plantas). | ||
| - Doble tumor primario sincrónico o metacrónico que incluya CE. | ||
| - Antecedentes familiares sugestivos de SL, Cowden y Peutz Jeghers. | ||
| - Familiar de primer o segundo grado con VP/VPP en genes de alto riesgo (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, PTEN, STK11) o en aquellos de moderado riesgo (MUTYH, POLE, POLD, NTHL1 y BRCA1). | ||
| - Inestabilidad de microsatélites o inmunohistoquímica anormal en las proteínas de la reparación por mal apareamiento en el tejido tumoral, independiente de la edad. El resultado normal no excluye un síndrome de cáncer hereditario. | ||
| - Estudio molecular somático de la neoplasia endometrial con reporte de VP/VPP en los genes mencionados de riesgo alto y moderado. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
Los síndromes hereditarios más frecuentemente asociados a CE son el síndrome de Lynch (SL) y de Cowden50 (Cuadro 1).
Cuadro 1 Principales síndromes, genes y recomendaciones asociados a cáncer de endometrio hereditario5674
| Síndrome | Gen/genes | Sitios de predisposición a cáncer | Riesgo de cáncer de endometrio | Indicación de HTRR* | Otras recomendaciones* |
|---|---|---|---|---|---|
| Síndrome de Lynch |
MLH1 MSH2 MSH6 EPCAM PMS2 |
Colon Endometrio Ovario Estómago Riñón Vías biliares Intestino delgado Páncreas |
MLH1: 34-54% MSH2: 21-57% MSH6: 16-49% EPCAM: 21-57% PMS2: 13-26% |
Si | - Considerar biopsia endometrial cada 1-2 años, a partir de los 30 años. - US transvaginal + CA125 cada 6-12 meses, en caso de no HTRR ni SOBRR y a reserva de criterio clínico individualizado. - Colonoscopía cada 1-2 años a partir de los 20-25 años. - Panendoscopía cada 3-5 años a partir de los 30 años. - SOBRR. - Citología seriada urinaria anual. - Implicación terapéutica de inmunoterapia (anti-PDL1). - RMN de páncreas o US endoscópico anual según historia familiar. |
| Síndrome de Cowden¶ | PTEN | Mama Endometrio Tiroides Colon Riñón |
21-28% | Si | - Considerar biopsia endometrial periódica. - US transvaginal cada 6-12 meses, en caso de no HTRR. - Mastografía y/o RNM a partir de los 35 años o 10 años antes del familiar con cáncer de mama. - Colonoscopía cada 2-5 años a partir de los 35 años. - US renal cada 1-2 años a partir de los 35 años. - Evaluación dermatológica periódica US tiroides anual a partir de los 7 años. |
| Síndrome de Peutz-Jeghersλ | STK11 | Mama Tubo digestivo (colon, intestino delgado, estómago) Útero Ovario Testículo |
9% cáncer uterino | No | - Citología cervicovaginal. - US transvaginal a partir de los 30 años; considerar biopsia de endometrio anual o en sangrado uterino anormal. - Colonoscopía y panendoscopía cada 2-3 años. - Mastografía y/o RNM a partir de los 30 años. |
| Poliposis adenomatosa familiar de tipo 3 (PAF3) | NTHL1 | Colon Mama Endometrio (precursoras) Duodeno Vías urinarias Sistema nervioso central Hematológicas Piel (basocelular) Cabeza y cuello |
Información no concluyente | No | - Colonoscopía a partir de los 25 años, cada 1-3 años según hallazgos. - Panendoscopía cada 3-5 años a partir de los 30-35 años. |
| Otros genes asociados: | BRCA1, TP53, PALB2 POLD1, POLE MYTYH | Información no concluyente | Información no concluyente | No | - Para seguimiento de CE no hay recomendaciones específicas. - Para otros órganos, ver recomendaciones acordes al gen involucrado. |
*Se debe realizar una evaluación genética de riesgo, incluyendo el análisis de factores personales y familiares, para individualizar las decisiones terapéuticas y de prevención.
¶Otras manifestaciones: macrocefalia, gangliocitoma displásico cerebeloso, lesiones mucocutáneas y desorden del espectro autista.
λOtras manifestaciones: pólipos hamartomatosos, hiperpigmentación de mucosa oral, palmas y plantas.
HTRR: histerectomía total reductora de riesgo; RMN: resonancia magnética nuclear; US: ultrasonido; SOBRR: salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo.
En el SL, se asocia con un riesgo 10 veces mayor a desarrollar CE. El CE asociado a SL ocurre en 3% (2-10%) de los casos. El riesgo de por vida para desarrollar CE en la población general es 1-3%, y en pacientes con SL es de 50%, con variaciones respecto al gen afectado49. En pacientes con prueba somática tumoral anormal, 3% se atribuye a SL. Generalmente el CE es una manifestación cardinal para sospecha de SL50.
En pacientes con síndrome de Cowden, el CE pertenece a uno de los criterios mayores para integrar el diagnóstico y está asociado al desarrollo de otras neoplasias. El riesgo de por vida para CE es de 21-28%, y generalmente se desarrolla en mujeres más jóvenes50.
Ante un resultado positivo, se deben considerar medidas de prevención y seguimiento, incluyendo estudios de imagen, biopsia endometrial y cirugías reductoras de riesgo, siendo la histerectomía total reductora de riesgo (HTRR) la recomendada en SL y síndrome de Cowden. El momento adecuado para la HTRR debe decidirse tomando en cuenta la edad, paridad satisfecha, comorbilidades, historia familiar y gen asociado. La HTRR no ha mostrado disminuir la sobreviva por CE, pero si la incidencia. El riesgo de cáncer oculto posterior a HTRR se presenta en 17% de las mujeres con SL, por lo que se recomienda asesoramiento previo sobre la probabilidad de desarrollar CE.
En pacientes con cáncer de colon, se recomienda realizar la HTRR en el mismo tiempo quirúrgico que la cirugía de colon, previa valoración individualizada.
En pacientes con HTRR y salpingooforectomía bilateral, se debe considerar terapia de reemplazo hormonal con estrógenos sin progestágenos hasta los 51 años, para evitar sintomatología por menopausia quirúrgica, previa valoración individualizada del riesgo personal de cáncer de mama.
Cabe mencionar que, al momento del presente consenso, se encuentran en curso ensayos clínicos con agentes de quimioprevención para CE en SL, por lo que será necesario la revisión de la evidencia generada por los mismos, para su utilidad futura.
Los desafíos que enfrentan las personas con alto riesgo de padecer ciertos cánceres incluyen el desarrollo y validación de mejores métodos para la detección y prevención del cáncer. La comprensión de las causas genéticas y vías moleculares de los síndromes de cáncer hereditario, contribuyen a mejorar el manejo de los diferentes tipos de cáncer.55
¿Qué síndromes de cáncer hereditario están asociados al cáncer de endometrio?
Actualmente se sabe que el Cáncer de Endometrio puede formar parte de varios síndromes de cáncer hereditario como se muestra en la tabla 11.
Tabla 11 Síndromes hereditarios asociados al CE
| Recomendaciones | Consenso: 100% | |
|---|---|---|
| - Los síndromes con mayor incremento de riesgo para CE son el síndrome de Síndrome de Lynch, síndrome de Cowden, Síndrome de PeutzJeghers, poliposis adenomatosa familiar de tipo 3 (PAF3) dado por NTHL1, existiendo otros genes asociados con riesgo moderado como BRCA1, TP53, PALB2, POLD1, POLE y MYTYH. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
¿Cuáles son las recomendaciones de seguimiento y/o tratamiento con un resultado molecular positivo?
En caso de un resultado molecular positivo para cáncer hereditario, es crucial brindar a las pacientes las recomendaciones médicas personalizadas, esto puede incluir modificaciones en el estilo de vida, exámenes de detección más precisos, con mayor frecuencia y, en algunos casos, cirugías de reducción de riesgo (Tabla 12).
Tabla 12 Recomendaciones de seguimiento y/o tratamiento con un resultado molecular positivo
| Recomendaciones | Consenso: 100% | |
|---|---|---|
| - Educación a pacientes sobre sintomatología por CE (sangrado irregular, sangrado en posmenopausia). | ||
| - El ultrasonido transvaginal en mujeres pre y postmenopáusicas podrá realizarse a criterio clínico, de acuerdo con la disponibilidad local y adecuada interpretación, aunque no sustituye a la biopsia endometrial. | ||
| - Considerar biopsia endometrial periódica. | ||
| - En SL y síndrome de Cowden se recomienda la HTRR independientemente del tipo de abordaje, individualizando el momento de la HTRR de acuerdo con la edad, paridad satisfecha, comorbilidades, historia familiar y gen asociado. | ||
| - La toma de decisiones y seguimiento deberán realizarse en forma conjunta entre oncólogos y genetistas. | ||
| - Una variante de significado incierto no debe considerarse como prueba positiva ni usarse para cambiar el manejo médico. Se recomienda seguimiento al menos una vez al año en búsqueda de reclasificación. | ||
| - Tomar en cuenta riesgos y seguimiento para el desarrollo de otras neoplasias. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
Manejo quirúrgico del carcinoma de endometrio
Introducción
La piedra angular en el tratamiento del carcinoma de endometrio aparentemente temprano continúa siendo el manejo quirúrgico con histerectomía simple o total75,76. Sin embargo, la cirugía tiene como objetivo adicional, el obtener un espécimen para establecer la etapa quirúrgica, identificar factores pronósticos y valorar la necesidad de manejo adyuvante75-79.
En pacientes con sospecha de etapa temprana el manejo quirúrgico debe incluir la histerectomía, la salpingo-ooforectomía bilateral con evaluación ganglionar pélvica y/o para-aórtica76. Para ésta última, la linfadenectomía es el procedimiento de elección, tomando en cuenta que existen riesgos quirúrgicos de sangrado, lesión vascular o nerviosa o alguna otra estructura vecina; aunque se debe mencionar que, el papel del ganglio centinela cada vez cobra mayor fuerza, disminuyendo los riesgos quirúrgicos, con adecuada precisión diagnóstica patológica siguiendo los estándares establecidos en cada centro de atención77. La técnica en extenso se describe en el capítulo sobre patología del presente consenso.
El procedimiento de ganglio centinela debe realizarse de forma ideal con verde de indocianina, en caso de no contar con este colorante, el uso de azul patente con radiotrazador es una alternativa. Se puede considerar el uso de sólo azul patente de no contar con otras opciones, siempre y cuando exista una validación interna de acuerdo con cada institución10.
Es importante destacar que los abordajes de mínima invasión por laparoscopía o cirugía robótica empiezan a ser propuestos como parte del tratamiento quirúrgico ideal por su bajo riesgo quirúrgico, menor sangrado y rápida recuperación posoperatoria, sin modificar el periodo libre de enfermedad ni la supervivencia global78.
Para el caso de etapas avanzadas, la citorreducción primaria o posterior a quimioterapia de inducción es el manejo quirúrgico recomendado79-82. Aunque no existe suficiente evidencia científica para esta propuesta quirúrgica, el objetivo recomendado por las distintas organizaciones oncológicas es realizar resección de la totalidad del tumor macroscópicamente visible para lograr un impacto en el pronóstico con morbilidad aceptable41,79.
En algunos pacientes, la resección quirúrgica inicial no puede ser considerada, debido a comorbilidades y/o extensión de la enfermedad a vagina, vejiga, intestino, recto y/o parametrios. Dependiendo de los factores de riesgo clínicos y patológicos, pueden considerarse la indicación de tratamientos adyuvantes83.
Diversos autores definen un hallazgo incidental (HI) como una lesión o condición inesperada encontrada en una operación que no guarda relación con la condición original para la cual el paciente otorgó su consentimiento84.
El objetivo del presente capítulo es evaluar y describir las recomendaciones basadas en evidencia para el manejo quirúrgico en sus distintas etapas.
¿Cuál debe ser la evaluación mínima para decidir el manejo quirúrgico en Cáncer de Endometrio?
Antes de realizar un abordaje quirúrgico de forma ideal se debe tener una evaluación integral de la paciente, a través de la exploración clínica, la biopsia, que nos pueda dar la histología y el grado. Conocer antecedentes hereditarios y de co-morbilidades, más estudios de imagen. El consenso recomendó algunas acciones mínimas de evaluación (Tabla 13).
Tabla 13 Recomendaciones sobre la evaluación mínima para decidir el manejo quirúrgico en Cáncer de Endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 86% | |
|---|---|---|
| - Se requiere el tipo histológico del tumor y el grado en la biopsia endometrial. | ||
| - Antecedentes familiares (síndromes genéticos, ej. Síndrome de Lynch), examen físico y ginecológico y estudio(s) de imagen donde se identifique la afección miometrial, cervical, ganglionar y a distancia. | ||
| - El ultrasonido transvaginal y resonancia magnética de pelvis son los estudios ideales para evaluar afección miometrial, cervical y parametrial. Sin embargo, se debe tomar en consideración su disponibilidad. Ante histologías desfavorables o sospecha de enfermedad extra pélvica, la tomografía axial computarizada con contraste intravenoso o un PET-CT son los estudios de elección.80-86 | ||
| - El marcador tumoral CA125 se recomienda en histologías desfavorables o ante sospecha de enfermedad extrauterina.87 | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
¿Cómo debe ser la evaluación ganglionar quirúrgica en cáncer de endometrio?
Existen recomendaciones para la evaluación ganglionar, de acuerdo al riesgo de la paciente y los recursos de los cuales se disponen (Tabla 14).
Tabla 14 Recomendaciones para la evaluación ganglionar quirúrgica en cáncer de endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 83% | |
|---|---|---|
| - La evaluación ganglionar es parte de la estadificación quirúrgica de esta neoplasia y no debe omitirse. | ||
| - El ganglio centinela es un procedimiento factible, confiable y con menor morbilidad, que puede realizarse para la estadificación ganglionar en pacientes de riesgo bajo, intermedio y alto, incluyendo histologías desfavorables. | ||
| - En caso de no contar con los medios para la identificación o los medios para la ultra estadificación ganglionar, se sugiere la disección ganglionar pélvica y para-aórtica al menos hasta la arteria mesentérica inferior; basado en el estudio transoperatorio del útero validado por la institución84,87-95. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
¿Cuál debe ser el manejo quirúrgico en pacientes con hallazgo incidental de carcinoma de endometrio?
Puede ocurrir que el diagnóstico de cáncer de endometrio ocurra de forma incidental, lo que puede llevar a la necesidad de cirugías estadificadoras complementarias, para lo cual el consenso dió recomendaciones que se pueden ver en la tabla 15.
Tabla 15 Manejo quirúrgico en pacientes con hallazgo incidental de carcinoma de endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 83% | |
|---|---|---|
| - Se puede considerar la estadificación complementaria quirúrgica en pacientes previamente operadas de manera incompleta y/o con factores que puedan modificar la elección del tratamiento adyuvante. | ||
| - En caso de enfermedad residual o afección ganglionar macroscópica por imagen, se debe realizar una cirugía estadificadora complementaria. | ||
| - No se recomienda realizar cirugía estadificadora complementaria en mujeres con comorbilidades descompensadas u obesidad mórbida que dificulte una adecuada linfadenectomía84,96. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
¿Cuál es el papel de la cirugía en la enfermedad localmente avanzada irresecable?
No existe una conducta rígida en el caso de enfermedad localmente avanzada irresecable, sin embargo el consenso se inclina por manejo sistémico de inducción y posteriormente valorar en caso de buena respuesta la cirugía citorreductora, como se puede ver en la tabla 16.
Tabla 16 Papel de la cirugía en la enfermedad localmente avanzada irresecable
| Recomendaciones | Consenso: 94% | |
|---|---|---|
| No se recomienda la cirugía como manejo inicial en la enfermedad localmente avanzada irresecable. | ||
| Se recomienda quimioterapia de inducción, y dependiendo de la respuesta, se debe valorar la cirugía citorreductora de la lesión uterina y de la enfermedad peritoneal y ganglionar97,98. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
¿Cuál es el papel de la cirugía en pacientes con cáncer de endometrio recurrente?
En enfermedad recurrente el papel de la citorreducción dependerá de la extensión de la enfermedad, las condiciones de la paciente y las caracteristicas tumorales, el consenso recomienda individualizar cada caso y los lineamientos generales que proponen pueden verse en la tabla 17.
Tabla 17 Papel de la cirugía en pacientes con enfermedad recurrente
| Recomendaciones | Consenso: 89% | |
|---|---|---|
| - En pacientes con enfermedad recurrente (local o a distancia) se debe considerar una evaluación quirúrgica para valorar la posibilidad de citorreducción completa con una morbilidad aceptable. | ||
| - En casos de recurrencias irresecables con estado funcional adecuado, se debe considerar la cirugía paliativa para el alivio de síntomas84,99,100. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Moderado | Condicional a favor | Tercer Nivel |
Riesgo bajo e intermedio en cáncer de endometrio
Introducción
La prevalencia de cáncer de endometrio ha incrementado en los últimos años. La enfermedad temprana con bajo riesgo puede recurrir en 10 a 15% de los casos, por lo que es imprescindible que desde el diagnóstico se estime el riesgo de recurrencia para ofrecer el mejor abordaje terapéutico, evitar terapias adyuvantes innecesarias y mejorar la supervivencia global101.
Para poder asignar a cada paciente a un grupo de riesgo pronóstico, se debe contar con diferentes datos sobre la enfermedad, incluyendo la etapa, tipo histológico, grado, invasión miometrial y la ausencia o presencia de invasión linfovascular focal o sustancial. Cuando sea posible, se deben incluir marcadores moleculares como MMR/d, POLEmut y p53abn102.
Definiciones operacionales
Cáncer endometrial de bajo riesgo: adenocarcinoma subtipo endometrioide, grado histológico 1 o 2, que invade < 50% del miometrio, confinado al cuerpo uterino103. En caso de contar con clasificación molecular, corresponde a cáncer endometrial estadio I-II POLEmut sin residual o estadio IA MMRd/NSMP bajo grado e invasión linfovascular ausente o focal102.
Cáncer endometrial de riesgo intermedio-bajo: corresponde al adenocarcinoma endometrioide con alguna de las siguientes características103:
- Grado histológico 1 o 2, con invasión < 50% del miometrio e invasión linfovascular.
- Grado histológico 1 o 2 con invasión > 50% del miometrio (IB) o que tiene invasión del estroma cervical oculta (II).
- Grado histológico 3 con invasión < 50% del miometrio.
Según la clasificación molecular, el riesgo intermedio comprende aquellas pacientes en etapa IA G3 endometrioide (MMRd y NSMP) e ILV negativa o focal; etapa IA no endometrioide y/o p53-abn sin invasión miometrial e ILV negativa o focal; etapa IB (G1-G2) endometrioide (MMRd/NSMP) e ILV negativa o focal; EC II G1 endometrioide (MMRd/NSMP) e ILV negativa o focal102.
Cáncer Endometrial de Riesgo Intermedio-Alto. Con base en el estudio GOG-99, este grupo se define por la edad y presencia de factores histopatológicos de riesgo (invasión miometrial profunda, histología grado 2 o 3, invasión linfovascular)102:
- Edad > 70 años con un factor de riesgo.
- Edad 50-69 años con dos factores de riesgo.
- Edad > 18 años con tres factores de riesgo.
Otra definición propuesta por el PORTEC incluye a pacientes > 60 años, con invasión a mitad externa del miometrio e histología grado 3104.
Manejo en riesgo bajo
En pacientes con carcinoma endometrial de riesgo bajo, no se recomienda el tratamiento con radioterapia ni terapia sistémica en ausencia de clasificación molecular, ni en pacientes con estadio I-II y bajo riesgo con mutación POLE (POLEmut). En pacientes con estadio III-IVA POLEmut no hay evidencia suficiente para omisión de manejo adyuvante102 (Tabla 18).
Tabla 18 Recomendaciones para terapia adyuvante en pacientes con cáncer de endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 100% | |
|---|---|---|
| - En pacientes con carcinoma endometrial de riesgo bajo no se recomienda el tratamiento con radioterapia ni con terapia sistémica en ausencia de clasificación molecular ni en pacientes con estadio I-II y bajo riesgo con mutación POLE (POLEmut). En pacientes con estadio III-IVA POLEmut no hay evidencia suficiente para omitir el manejo adyuvante. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
Manejo en riesgo intermedio
El tratamiento indicado en riesgo intermedio es la braquiterapia intracavitaria como terapia adyuvante exclusiva. En pacientes < 60 años la vigilancia puede ser una opción. La RTE en este grupo de pacientes, no tiene impacto en la supervivencia, aunque aumenta el período libre de enfermedad.102 Respecto a terapia sistémica la decisión clínica se debe individualizar valorando riesgo-beneficio, considerando factores clínico-patológicos, así como la clasificación molecular, cuando se encuentre disponible105.
¿Se recomienda ofrecer adyuvancia para el cáncer de endometrio de bajo riesgo?
EVIDENCIA
Cizec y colaboradores reportaron que el empleo de braquiterapia en el grupo de bajo riesgo puede reducir la incidencia de recurrencias localizadas en la vagina, sin embargo, estas diferencias no traducen beneficio en supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia libre de recurrencia local (SLRL)106,107.
¿Cuál es el tratamiento adyuvante de elección para las pacientes con cáncer de endometrio de riesgo intermedio?
EVIDENCIA
La radioterapia pélvica se asocia con una la disminución en recaídas locorregionales en pacientes con riesgo intermedio. En el estudio PORTEC-1, la recurrencia locorregional fue de 15.5% sin RTE vs 6% con RTE en el seguimiento a 15 años108. En el estudio GOG-99, la recurrencia fue de 12% vs 3% en el seguimiento a 5 años109.
Con base en el estudio PORTEC-2 que compara RTE vs braquiterapia (BQT) adyuvante, se reportó una alta tasa de control vaginal sin diferencia a 5 años en recurrencias pélvicas aisladas, metástasis a distancia ni supervivencia global, con menor toxicidad en el brazo de BQT (12.6% vs 53.8% con RTE)110-112.
El manejo recomendado es similar al descrito en diferentes guías internacionales (Figura 2)102. Respecto a terapia sistémica, la decisión clínica se debe individualizar valorando riesgo-beneficio, considerando factores clínico-patológicos, así como la clasificación molecular, cuando se encuentre disponible102,105 (Tabla 19).
Tabla 19 Tratamiento adyuvante de elección en cáncer de endometrio de riesgo intermedio
| Recomendaciones | Consenso: 98.3% | |
|---|---|---|
| - En riesgo intermedio, se recomienda la braquiterapia intracavitaria como terapia adyuvante exclusiva. La RTE se reserva para sitios sin disponibilidad de BQT102. Se recomienda fuertemente la individualización del manejo sistémico para cada paciente, tomando en cuenta factores histopatológicos (invasión miometrial profunda, histología serosa o células claras, grado de diferenciación 2 o 3, invasión linfovascular), clasificación molecular y edad. Actualmente se recomienda el uso de radioterapia de intensidad modulada. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
¿En qué situaciones específicas se considera apropiado omitir el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de endometrio de riesgo intermedio?
EVIDENCIA
El riesgo de recurrencia local en pacientes con cáncer de endometrio de riesgo intermedio, tratados con radioterapia adyuvante, es significativamente mayor en aquellos mayores de 60 años, con un HR de 3.9108 (Tabla 20).
Tabla 20 Recomendaciones para omitir el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de endometrio de riesgo intermedio.
| Recomendaciones | Consenso: 84.2% | |
|---|---|---|
| En pacientes < 60 años, la vigilancia puede ser una opción. | ||
| Nivel de evidencia | Fuerza y dirección | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer Nivel |
Riesgo intermedio-alto y riesgo alto en cáncer de endometrio
Introducción
La evidencia disponible actualmente sobre el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de endometrio resecado proviene de ensayos clínicos aleatorizados que utilizaron un enfoque de riesgo basado en criterios clínicos y patológicos. Sin embargo, recientemente se ha asociado el riesgo de recurrencia del cáncer de endometrio a las características moleculares del tumor. Por lo tanto, se ha propuesto una clasificación molecular para mejorar la evaluación del riesgo de recurrencia de pacientes con cáncer de endometrio que permita informar la toma de decisiones en la selección del tratamiento adyuvante.
En ausencia de información molecular, se considera que las pacientes con cáncer de endometrio tienen un riesgo intermedio-alto basado en edad y tres factores patológicos propuestos por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG): invasión miometrial profunda (> 50%), grado histológico 2 o 3 y presencia de invasión linfovascular (ILV). Se clasifica como cáncer de endometrio de riesgo intermedio-alto: en pacientes de 70 años o más con un factor de riesgo, entre 50 y 69 años con dos factores de riesgo, o 18 años o más con los tres factores de riesgo113. Por último, se considera al cáncer de endometrio como de riesgo alto de recurrencia en pacientes que presentan enfermedad estadio FIGO IA grado 3 con ILV I documentada, estadio FIGO IB grado 3, en enfermedad en estadio II a IV o histología serosa, de células claras o carcinosarcoma114.
Recientemente, se ha incorporado la clasificación molecular del cáncer de endometrio a la estratificación de riesgo. El Atlas del Genoma del Cáncer identificó cuatro subgrupos de cáncer de endometrio con perfiles genéticos distintos: polimerasa de ADN ε (POLE, ultramutado), inestabilidad de microsatélites (MSI, hipermutado), bajo número de copias (NSMP, sin perfil molecular específico) y alto número de copias (p53abn, p53 mutado)115. Las guías de manejo de cáncer de endometrio propuestas por ESGO/ESTRO/ESP clasifican a las pacientes en dos grupos de riesgo102:
Riesgo intermedio-alto: carcinoma endometrioide MSI/NSMP FIGO I con invasión al espacio linfovascular sustancial independientemente del grado y la profundidad de invasión, carcinoma endometrioide MSI/NSMP FIGO IB de alto grado, independientemente del estado de ILV y carcinoma endometrioide MSI/NSMP FIGO II.
Riesgo alto: cáncer de endometrio con carcinoma endometrioide MSI/NSMP FIGO IIIIVA sin enfermedad residual, carcinoma endometrial p53abn FIGO IIVA con invasión miometrial, sin enfermedad residual y carcinoma seroso MSI/NSMP, carcinoma indiferenciado, carcinosarcoma FIGO IIVA con invasión miometrial, sin enfermedad residual.
De forma general, el tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de endometrio de riesgo intermedio-alto y riesgo alto consiste en RTE y quimiorradioterapia concomitante, respectivamente113,105.
En algunos casos específicos, se puede considerar la braquiterapia vaginal quimioradioterapia secuencial o quimioterapia únicamente104,116,117. A continuación, se resume la evidencia disponible y las recomendaciones específicas para guiar la toma de decisiones en el manejo adyuvante de pacientes con cáncer de endometrio de riesgo intermedio-alto y riesgo alto.
¿Cuál es el tratamiento de elección para pacientes con riesgo intermedio-alto con estadificación ganglionar adecuada?
EVIDENCIA
Los estudios PORTEC-1 y GOG 99 realizaron análisis post hoc en los subgrupos de riesgo intermedio-alto y encontraron que la reducción en el riesgo de recurrencia fue mayor en estos grupos. Las pacientes con características de riesgo intermedio-alto tienen un 13 a 20% de riesgo de recurrencia locorregional después de no recibir tratamiento adyuvante, el cual se reduce a 5% con RTE113,118.
En el estudio GOG 249 se incluyeron pacientes con FIGO etapa I con factores de riesgo intermedio-altos y FIGO etapa II. Las recurrencias vaginales y a distancia fueron similares entre braquiterapia vaginal y QT vs RTE, así como la SG, aunque las recurrencias ganglionares pélvicas y para aórticas fueron más comunes con braquiterapia vaginal y quimioterapia116.
El subgrupo de pacientes con cáncer de endometrio grado 3 con invasión miometrial >50% tuvieron mayor riesgo de recurrencia locorregional (14% vs 5%) y a distancia (20% vs 3%) después de recibir RTE adyuvante en comparación con pacientes en etapa I, lo que sugiere que se trata de una entidad separada que pudiera beneficiarse de la adición de tratamiento sistémico69,119.
En los estudios GOG 99 y PORTEC-1, el 75% de las recurrencias locorregionales en pacientes no tratadas, se localizaron en la cúpula vaginal118, El estudio PORTEC-2 comparó tratamiento con RTE contra braquiterapia vaginal en pacientes con cáncer de endometrio EC I y II con características de riesgo intermedio-alto. A 6 a 10 años, las recurrencias vaginales fueron del 3.4% con braquiterapia vaginal vs 2.4% con RTE, sin diferencias en las recurrencias pélvicas aisladas, metástasis a distancia y supervivencia global120. La braquiterapia vaginal se prefiere en este subgrupo de pacientes debido a su capacidad de lograr control vaginal con toxicidad mínima y mínimo impacto negativo en la calidad de vida.
En un análisis conjunto de pacientes aleatorizadas en los ensayos PORTEC 1 y 2, la ILV extensa en comparación con ILV focal o no ILV, fue el factor pronóstico independiente más fuerte para recurrencia regional, metástasis a distancia y supervivencia global. Se demostró una importante reducción del riesgo de recurrencia vaginal con RTE o braquiterapia vaginal, sin embargo, sólo RTE se asoció con una reducción del riesgo de recurrencias regionales pélvicas (30% sin EBRT, 27% con braquiterapia vaginal y 4% con RTE). Ni la RTE ni la braquiterapia vaginal impactaron en el riesgo de metástasis a distancia o supervivencia global110.
Si bien no existen estudios prospectivos aleatorizados comparando la RTE vs RTE + braquiterapia vaginal en pacientes con cáncer de endometrio etapa I y II, se reconoce que las pacientes con invasión al estroma cervical tienen mayor riesgo de recurrencia vaginal, por lo que se podrían beneficiar de control local con un boost con braquiterapia vaginal, la cual es generalmente bien tolerada.
En un estudio prospectivo con pacientes con células tumorales aisladas, la SLP fue mayor al 95%, similar a los pacientes con ganglios negativos y significativamente superior a los pacientes con ganglios positivos121. Otro estudio multicéntrico retrospectivo con pacientes con células tumorales aisladas, reportó peor supervivencia libre de enfermedad comparado con pacientes con ganglios negativos y los desenlaces mejoraron con tratamiento adyuvante122. dado que la información publicada para pacientes con células tumorales aisladas es de naturaleza retrospectiva y resulta contradictoria, es difícil emitir una recomendación en este grupo de pacientes (Tabla 21).
Tabla 21 Tratamiento de elección para pacientes con riesgo intermedio-alto
| Recomendaciones | Consenso: 83% | |
|---|---|---|
| - En pacientes con carcinoma de endometrio FIGO IA endometrioide grado 3 con invasión miometrial se recomienda la braquiterapia vaginal. En presencia de factores de riesgo como edad 60 años o más, o invasión linfovascular sustancial/extensa, se sugiere la RTE como opción de tratamiento adyuvante. Para histologías de alto riesgo, se puede considerar agregar quimioterapia sistémica. | ||
| - En pacientes con carcinoma de endometrio FIGO IB endometrioide grado 1 o 2, se recomienda la braquiterapia vaginal. En presencia de factores de riesgo como edad mayor o igual a 60 años y/o invasión linfovascular extensa se sugiere la RTE como opción de tratamiento. | ||
| - En pacientes con carcinoma de endometrio FIGO IB endometrioide grado 3, se recomienda la EBRT. En presencia de ILV extensa, se puede considerar agregar quimioterapia sistémica. | ||
| - En pacientes con carcinoma de endometrio FIGO II endometrioide, se recomienda la RTE+braquiterapia. En presencia de factores de riesgo como endometrioide grado 3, con histologías de alto riesgo o con ILV extensa, se puede considerar agregar quimioterapia sistémica. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Condicional a favor | Tercer Nivel |
¿Cuál es el tratamiento de elección para pacientes con riesgo intermedio-alto sin estadificación ganglionar adecuada?
EVIDENCIA
La ILV es un fuerte predictor de metástasis ganglionares en todos los subtipos histológicos. La presencia de ILV aumenta el riesgo de enfermedad ganglionar de 3 a 10 veces dependiendo de la combinación de grado y estadio para mujeres con tumores endometrioides123.
En un estudio de cohorte en pacientes con histerectomía y disección ganglionar estudiando el riesgo de presentar metástasis dependiendo del grado y la ILV, se encontró que, en todas las etapas y grados, la ILV aumenta el riesgo de presentar ganglios metastásicos. En tumores IA sin ILV el porcentaje de presentar ganglios metastásicos fue de 0.6% y aumentó a 3% en grado 3. Con ILV, el riesgo aumenta de 11.8% a 13.9%. En tumores IB sin ILV el riesgo de metástasis ganglionar fue de 4.3% a 8.8%, aumentando hasta 25.1% con ILV123 (Tabla 22).
Tabla 22 Tratamiento de elección para pacientes con riesgo intermedio-alto sin estadificación ganglionar adecuada
| Recomendaciones | Consenso: 80% | |
|---|---|---|
| - En pacientes sin estadificación ganglionar con factores de riesgo como histologías de alto riesgo, > 50% invasión al miometrio, involucramiento del estroma cervical, tumores > 2 cm o con ILV; se recomienda realizar TC de tórax/abdomen/pelvis para descartar metástasis regionales y a distancia, si no se había realizado previamente. | ||
| - En pacientes sin estadificación ganglionar adecuada, se puede considerar una re-estadificación quirúrgica. De no ser posible, se recomienda guiar el tratamiento adyuvante con base en los factores de riesgo uterinos. | ||
| - Se recomienda RTE a pelvis, especialmente en pacientes con factores de riesgo como > 50% de invasión al miometrio y/o ILV extensa. Se puede considerar agregar braquiterapia vaginal en pacientes con tumores grado 3 y QT en aquellas con ILV extensa y grado 3124. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
¿Cuál es el esquema ideal de tratamiento adyuvante para pacientes con riesgo alto? Secuencia ideal
EVIDENCIA
En el análisis actualizado del estudio PORTEC-3, la combinación de EBRT más QT concomitante (cisplatino) y adyuvante (carboplatino + paclitaxel) demostró un beneficio absoluto estadísticamente significativo del 5% en SG y del 7% en supervivencia libre de falla (SLF) comparado con sólo RTE113. El mayor beneficio en SG se observó en pacientes con etapa clínica III y en carcinomas serosos, independientemente de la etapa.
El análisis combinado de los estudios ManGO, ILIADE-III y EORTC-55991 reportó una disminución del riesgo relativo de recurrencia (SLR) del 36% de la QT más RTE secuencial comparado con RTE sola, sin diferencia en SG114.
En el estudio GOG-258 no se demostró una diferencia significativa en SLR a 5 años (58% vs 59%) con 6 ciclos de QT con carboplatino y paclitaxel vs QTRT esquema PORTEC-3; sin embargo, se reportó una mayor tasa de recurrencia vaginal (2% vs 7%) y ganglionar pélvica/paraaórtica (11% vs 20%) en el grupo de sólo QT115.
En pacientes con involucramiento del estroma cervical, se ha demostrado que RTE + braquiterapia vaginal tienen un aumento significativo en SG a 5 años vs RTE sola del 69% vs 66% (p < 0.01). La SG no fue diferente en pacientes sin involucro cervical. Las pacientes etapa IIIC con "extensión directa" del tumor primario tuvieron una mejoría en la SG a 5 años agregando braquiterapia vaginal a la RTE (63% tratamiento combinado vs 47% RTE sola, p = 0.02.)105,115.
El análisis molecular del PORTEC-3 demostró que las pacientes con P53mut tienen el pronóstico más desfavorable y reciben un beneficio significativo de la quimio-radioterapia vs RTE, independientemente del subtipo histológico y etapa clínica. Las pacientes con mutación en POLE tienen el pronóstico más favorable y buenos resultados en ambos grupos de tratamiento. En el caso de pacientes con deficiencia en las proteínas reparadoras del ADN (dMMR) y quienes no cuentan con un perfil molecular específico, tienen un pronóstico intermedio; en dMMR no se observó beneficio de la QT vs RT, y en NSMP se observó una tendencia a beneficiarse del tratamiento con QT102 (Tabla 23).
Tabla 23 Esquema ideal de tratamiento adyuvante para pacientes con riesgo alto
| Recomendaciones | Consenso: 80% | |
|---|---|---|
| - Se recomienda la combinación de RTE más QT concomitante y adyuvante basada en platino como el tratamiento de elección para pacientes de alto riesgo. El tratamiento secuencial con QT y RTE, así como la QT sola, son alternativas de tratamiento aceptables. | ||
| - Se recomienda agregar braquiterapia vaginal en pacientes con infiltración al estroma cervical o la suma de los siguientes factores: invasión miometrial > 50%, grado 3 e invasión al segmento uterino inferior. | ||
| - Se recomienda conocer la clasificación molecular, ya que tiene un impacto pronóstico y puede ayudar a guiar el tratamiento adyuvante. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Condicional a favor | Tercer nivel |
¿Qué estrategias se recomiendan para mejorar calidad de vida en pacientes con riesgo intermedio-alto y alto que reciben tratamiento adyuvante?
EVIDENCIA
En el estudio NRG Oncology/RTOG 1203 el uso de radioterapia de intensidad modulada (IMRT), se asoció con menor toxicidad gastrointestinal y urinaria aguda y tardía comparada con la radioterapia conformal. En pacientes que recibirán EBRT se ha demostrado que la IMRT disminuye la toxicidad hematológica, urinaria y gastrointestinal agudas y tardías, ayudando a mantener la calidad de vida en comparación a la radioterapia 3D conformal119,125. El uso de IMRT disminuye un 20% la toxicidad gastrointestinal temprana comparado con la radioterapia 3D conformada, así como el uso de medicamentos anti-diarreicos126.
En el estudio PORTEC-1, el 26% de las pacientes que recibieron RTE tuvieron efectos adversos gastrointestinales de leves a moderados118. Un análisis de calidad de vida de pacientes en el estudio PORTEC-2 durante los primeros 2 años después del tratamiento, mostró que aquellas que recibieron RTE reportaron más eventos de toxicidad y peor calidad de vida que aquellas que recibieron braquiterapia vaginal. Las pacientes tratadas con RTE reportaron diarrea aguda G2 y G3 en un 15% y 7% respectivamente, a comparación de 2.8% para ambos grados en pacientes tratadas con braquiterapia vaginal. La toxicidad tardía grado 1 a 4 para pacientes tratadas con RTE fue del 26%, de las cuales 20% correspondieron a toxicidad gastrointestinal comparado con solo 5% de toxicidad tardía en pacientes tratadas solo con braquiterapia vaginal127.
En un estudio prospectivo no aleatorizado, el uso de dilatadores vaginales, al menos una vez por semana, después del tratamiento con RTE o braquiterapia, se asoció con el mantenimiento de la longitud vaginal y una mejoría significativa en la función sexual128.
En dos estudios fase 3 aleatorizados (GAIN, GAP70), el manejo guiado por los resultados de la valoración geriátrica integral realizada antes del inicio de tratamiento sistémico se asoció con una disminución en el riesgo de toxicidad grado 3-5 y mejoría en la calidad de vida129,130.
La calidad de vida en pacientes que reciben tratamiento adyuvante para cáncer de endometrio de riesgo intermedio-alto y alto puede verse afectada tanto por factores basales (por ejemplo, edad, índice de masa corporal, comorbilidades y determinantes sociales), como por la carga del tratamiento quirúrgico y adyuvante recibido. La herramienta QLQ-EN24 está validada en pacientes mexicanas para la evaluación objetiva de calidad de vida en pacientes con cáncer de endometrio en todas las etapas131.
Ver el resumen de recomendaciones del Consenso para la mejor calidad de vida en la tabla 24.
Tabla 24 Estrategias se recomendadas para mejorar calidad de vida en pacientes con riesgo intermedio-alto y alto que reciben tratamiento adyuvante
| Recomendaciones | Consenso: 86% | |
|---|---|---|
| - En pacientes que recibirán RTE, se recomienda RTE sobre radioterapia 3D conformada como estrategia para disminuir toxicidades agudas y tardías. | ||
| - Para pacientes con carcinoma endometrioide FIGO IA grado 3 y FIGO IB grado 1 o 2, la braquiterapia vaginal se recomienda sobre la RTE como estrategia para limitar la morbilidad asociada al tratamiento. | ||
| - Para pacientes que reciben RTE y/o braquiterapia vaginal, se recomienda el uso de dilatadores vaginales para disminuir la incidencia de estenosis vaginal y mejorar la función sexual. | ||
| - En pacientes adultas mayores que recibirán tratamiento adyuvante con QT, se recomienda realizar una valoración geriátrica integral antes del inicio del tratamiento sistémico, e implementar intervenciones geriátricas de acuerdo con los resultados de dicha valoración. | ||
| - Para evaluar de manera objetiva la calidad de vida, se sugiere utilizar la herramienta QLQ-EN24. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Condicional a favor | Tercer nivel |
Enfermedad metastásica y recurrente en cáncer de endometrio
Introducción
El cáncer de endometrio metastásico o recurrente tiene mal pronóstico, con una supervivencia no mayor a 15 meses; y limitadas opciones terapéuticas. La etapa metastásica representa menos del 10% de todos los casos; sin embargo, un porcentaje importante del resto de las etapas presentarán recurrencia de la enfermedad. El riesgo de recaída en etapa temprana es del 10 al 15% y aumenta en etapas avanzadas a un 40-70%132,133. Se estima que, en promedio, el 64 % de las pacientes recurrirán durante los 2 primeros años y hasta un 87% a los 3 años134. Tomado esto en consideración, es importante realizar el perfil molecular ya que es una herramienta pronóstica y predictiva.
Las opciones de tratamiento en estos casos pueden estar basadas en el manejo sistémico y en casos seleccionados quirúrgico y/o radioterapia134,135. El tratamiento de elección es la quimioterapia basada en platino. Los estudios clínicos en esta población reportan cierto beneficio con la incorporación de inmunoterapia y/o terapias blanco, así como el tratamiento hormonal en ciertos subgrupos de pacientes136,137.
¿Cuáles son los biomarcadores que se recomienda solicitar en pacientes con cáncer de endometrio metastásico o recurrente?
EVIDENCIA
Un ensayo clínico estudiando el manejo con dostarlimab reportó que, de los 494 pacientes aleatorizados, 118 (23.9%) tenían tumores con reparación deficiente de desajustes (dMMR) y alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). En la población dMMR-MSI-H, la supervivencia libre de progresión estimada a los 24 meses fue del 61,4% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 46.3 a 73.4) en el grupo de dostarlimab y del 15.7% (IC del 95%, 7.2 a 27.0) en el grupo control o placebo (riesgo de progresión o muerte del 0.28; con un IC del 95 % de 0.16 a 0.50; con una p < 0.001)138,139.
Se observó heterogeneidad de la expresión de la proteína HER2 en el 38% de los tumores HER2 positivos, y fue común un patrón de tinción membranosa lateral/basolateral. El componente del sarcoma mostró una expresión equívoca de HER2 2+ en cinco casos, uno de los cuales también demostró amplificación de HER2 mediante FISH. Todos los carcinosarcomas HER2 positivos tenían un componente de carcinoma seroso o mixto, y todos menos uno de los tumores HER2 positivos eran primarios uterinos (Tabla 25)132,138.
Tabla 25 Biomarcadores que se recomiendan solicitar en pacientes con cáncer de endometrio metastásico o recurrente
| Recomendaciones | Consenso: 95% | |
|---|---|---|
| - Se recomienda realizar la determinación de proteínas de inestabilidad microsatelital (MSI) y/o deficiencia en los mecanismos de reparación (dMMR) en todas las pacientes con carcinoma endometrial al momento del diagnóstico en el contexto de casos metastásicos y/o recurrentes. | ||
| - La sobreexpresión de HER2 por IHQ (inmunohistoquímica) o por FISH (hibridación in situ fluorescente) en caso de expresión indeterminada por IHQ, en histologías serosas o carcinosarcomas de endometrio. | ||
| - Determinar la expresión de receptores de estrógeno y progesterona en todas las pacientes con carcinoma endometrial en enfermedad avanzada o recurrente. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Muy bajo | Fuerte a favor | Tercer nivel |
¿Cuál es el tratamiento de primera línea en pacientes con Cáncer de Endometrio recurrente o metastásico según perfil molecular?
EVIDENCIA
En estadio III-IV o recurrente, la adición de trastuzumab a carboplatino/paclitaxel (C/P) resultó en una mejoría significativa de la SG (Supervivencia Global) y SLP (Supervivencia Libre de Progresión), observándose un mayor beneficio en mujeres con enfermedad en estadio III/IV sometidas a terapia primaria después de la cirugía.
La adición de trastuzumab a C/P aumentó la SLP y la SG en mujeres con carcinoma seroso uterino (USC), HER2/Neu positivo avanzado/recurrente135.
El carcinoma seroso uterino (USC) es una variante agresiva del cáncer de endometrio. De acuerdo con los resultados preliminares de un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase II, trastuzumab, un mAb humanizado dirigido a HER2/Neu, en combinación con C/P, demostró ser como una alternativa en el tratamiento de enfermedades avanzadas/USC HER2/Neu-positivo recurrente134.
El tratamiento con C/P aumentó significativamente la SLP entre pacientes con más inmunoterapia cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente, con un beneficio sustancial en la población MSI-H/dMMR133 (Tabla 26).
Tabla 26 Tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de endometrio recurrente o metastásico
| Recomendaciones | Consenso: 88% | |
|---|---|---|
| - Las pacientes con etapa clínica IV de novo a las cuales se les realizó citorreducción, deben recibir tratamiento adyuvante con carboplatino + paclitaxel. | ||
| - En pacientes con MMR deficiente o MSI-H se sugiere la combinación de carboplatino/paclitaxel por 6 ciclos + pembrolizumab por 2 años (excepto carcinosarcoma), por su beneficio en SLP o carboplatino/paclitaxel por 6 ciclos + dostarlimab por 3 años en todas las histologías, por su beneficio en la SG y SLP. | ||
| - En histología serosa y Her 2 positivo, el esquema de elección es la combinación de carboplatino/paclitaxel por 6 ciclos más trastuzumab, el cual se continúa hasta toxicidad inaceptable o progresión. | ||
| - Por su parte, la combinación de carboplatino+paclitaxel por 6 ciclos + durvalumab +/- olaparib (hasta la toxicidad inaceptable o progresión) ha demostrado beneficio en SLP en todas las pacientes independiente del estado molecular. | ||
| - En pacientes sin acceso a terapia dirigida, la combinación de carboplatino + paclitaxel, es el estándar. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
¿Cuál es el tratamiento de segunda línea en pacientes con Cáncer de Endometrio recurrente o metastásico según perfil molecular?
EVIDENCIA
En segunda línea, el mejor tratamiento para pacientes recurrentes pMMR, es la combinación de pembrolizumab/lenvatinib, que no hayan recibido antes ICI, o que hayan sido tratadas previamente con quimioterapia a base de carboplatino con paclitaxel. Para dMMR, pembrolizumab solo. El grupo de mayor beneficio es el pro-eficiente para la combinación de pembrolizumab/lenvatinib. El manejo con lenvatinib más pembrolizumab condujo a una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general significativamente más largas que la quimioterapia en pacientes con cáncer de endometrio avanzado. Aún faltan datos para la población dMMR, que en teoría puede recibir pembrolizumab solo o en asociación con lenvatinib. Dados los resultados reportados de la monoterapia con ICI para los tumores MSI-H/dMMR, la terapia combinada con lenvatinib debería seguir siendo una opción sólo para pacientes jóvenes que puedan tolerar la combinación. El manejo con lenvatinib más pembrolizumab condujo a una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general significativamente más largas que la quimioterapia en pacientes con cáncer de endometrio avanzado. La carga mutacional tumoral (CMT) y su relación con la respuesta a pembrolizumab es otro biomarcador analizado durante el estudio KEYNOTE15869,136.
Carboplatino más paclitaxel es el tratamiento de primera línea establecido para la enfermedad avanzada/recurrente; sin embargo, el tratamiento posterior con quimioterapia citotóxica tradicional supone un desafío. La caracterización molecular del cáncer de endometrio ha proporcionado información importante sobre los impulsores biológicos de la carcinogénesis, lo que ha permitido el desarrollo de inmunoterapias de precisión más nuevas y terapias dirigidas, incluidos pembrolizumab, dostarlimab y lenvatinib137,140 (Tabla 27).
Tabla 27 Tratamiento de segunda línea en pacientes con Cáncer de Endometrio recurrente o metastásico
| Recomendaciones | Consenso: 93% | |
|---|---|---|
| - En pacientes con tumores pMMR/MSS, se recomienda el uso de la combinación de pembrolizumab+lenvatinib por sus beneficios en SG y SLP. | ||
| - En tumores con MSI-H/dMMR, con progresión a un régimen previo basado en platino, que no son candidatas a cirugía curativa o radiación, el uso de monoterapia con pembrolizumab o dostarlimab puede ser una alternativa. | ||
| - En tumores TMBh, se puede considerar el uso de pembrolizumab. | ||
| - Las pacientes que no sean candidatas a terapias dirigidas, la quimioterapia convencional en monoterapia o combinación sigue siendo la alternativa (Cisplatino/Doxorrubicina, Doxorrubicina liposomal, Topotecan, Paclitaxel, Cisplatino o Carboplatino) | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
¿Qué grupo de pacientes con cáncer de endometrio metastásico o recurrente son candidatas a hormonoterapia?
EVIDENCIA
La terapia hormonal ha sido utilizada como terapia de primera línea para la CE avanzado y considerando su perfil de seguridad y modo de administración, sigue siendo una opción terapéutica atractiva para un grupo selecto de pacientes. Los factores predictores de la respuesta a la terapia endocrina incluyen a la histología endometrioide de bajo grado y, en un grado menos claro, el estado del receptor de estrógeno (RE)/receptor de progesterona (PgR)132.
En el estudio aleatorizado de fase II GOG-86P, pacientes con CE recurrente/metastásico fueron asignados a tres grupos diferentes: carboplatino-paclitaxel-temsirolimus, paclitaxel-carboplatino-bevacizumab e ixabepilona-carboplatino-bevacizumab141. El ensayo no logró mostrar una diferencia significativa en la SLP con respecto al control histórico, es decir, el brazo de carboplatino-paclitaxel del ensayo GOG209. Las alternativas incluyen tamoxifeno, fulvestrant e inhibidores de la aromatasa141,142 (Tabla 28).
Tabla 28 Hormonoterapia en pacientes con CE metastásico o recurrente
| Recomendaciones | Consenso: 88% | |
|---|---|---|
| - La terapia hormonal puede ser utilizada en histología endometrioide de bajo grado, en casos con receptores de estrógeno/progestágeno positivos y volumen tumoral bajo; teniendo en cuenta que su beneficio será exclusivamente sobre la calidad de vida. | ||
| - Algunos de los regímenes utilizados incluyen las combinaciones de acetato de megestrol/tamoxifeno, everolimus/letrozol; o monoterapia con acetato de megestrol, inhibidores de aromatasa, tamoxifeno o fulvestrant. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Condicional a favor | Tercer nivel |
Cuidados paliativos
Introducción
El cáncer de endometrio con enfermedad recurrente o metastásica tiene un mal pronóstico en general, y requiere un abordaje multidisciplinario por un equipo especializado que considere la funcionalidad, extensión de la enfermedad, manejo antitumoral previo y perfil molecular69. En estos casos es de particular importancia la integración de los cuidados paliativos y la derivación de manera oportuna, según su pronóstico, carga de síntomas independiente al manejo antitumoral143,144. La integración de cuidados paliativos puede facilitar la toma de decisiones y permite considerar los deseos de las pacientes evitando manejos costosos y agresivos al final de la vida145,146 (Tabla 29).
Tabla 29 Manejo por cuidados paliativos en cáncer de endometrio
| Recomendaciones | Consenso: 88% | |
|---|---|---|
| - Se recomienda brindar cuidados paliativos desde el inicio del diagnóstico por el equipo de oncología, independientemente de la etapa clínica, para así establecer una atención integral. | ||
| - Considerar la intervención de un equipo transdisciplinario de cuidados paliativos cuando se presenta abatimiento funcional, pobre pronóstico, poca tolerancia al tratamiento antitumoral, síntomas angustiantes y/o final de vida. | ||
| - Pueden ofrecerse a la par de la terapia antitumoral. | ||
| - Se convierten en el objetivo principal cuando las terapias dirigidas al cáncer ya no son efectivas, apropiadas o deseadas. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
¿Cuándo se recomienda el manejo por cuidados paliativos en Cáncer de endometrio?
EVIDENCIA
Todos los pacientes con cáncer deben ser evaluados para detectar necesidades de cuidados paliativos en su visita inicial, en intervalos apropiados y según lo indique la situación clínica. Los oncólogos deben integrar los cuidados paliativos en la atención oncológica general. Se debe considerar la consulta o colaboración temprana con un especialista en cuidados paliativos o un equipo de hospicio para mejorar la calidad de vida y la supervivencia147. En pacientes con diagnóstico reciente con cáncer avanzado, se sugiere la participación temprana en cuidados paliativos dentro de las 8 semanas posteriores al diagnóstico148.
El manejo debe ser establecido por un equipo interdisciplinario que debe incluir las disciplinas especializadas necesarias, en una red intersectorial y es más sencillo de establecer en un centro certificado. En el caso del cáncer incurable, las necesidades físicas, psicológicas, sociales y espirituales, así como las cargas y necesidades de información de pacientes y sus familiares deben evaluarse repetidamente y reevaluarse ante cualquier cambio en la situación. En pacientes con cáncer incurable y una situación de alta complejidad, el manejo debe incluir cuidados paliativos especializados148,149 (Tabla 29).
Los casos de cáncer avanzado deben recibir servicios de cuidados paliativos, que pueden incluir la derivación a un proveedor de cuidados paliativos. Los componentes esenciales de los cuidados paliativos pueden incluir149:
− Construcción de relaciones con pacientes y cuidadores familiares.
− Manejo de síntomas, angustia y del estado funcional (ej. dolor, disnea, fatiga, alteraciones del sueño, estado de ánimo, náuseas o estreñimiento)
− Exploración de la comprensión del diagnóstico, educación sobre la enfermedad y su pronóstico.
− Aclaración de los objetivos del tratamiento.
− Evaluación y apoyo de las necesidades de afrontamiento (ej. provisión de terapia de dignidad)
− Asistencia con la toma de decisiones médicas.
− Coordinación con otros proveedores de atención.
− Provisión de derivaciones a otros proveedores de atención según lo indicado.
¿Cuáles son las principales directrices del cuidado paliativo en este grupo de pacientes?
EVIDENCIA
Ante un diagnóstico de cáncer incurable, se deben ofrecer cuidados paliativos en todos los casos, independiente a la necesidad de terapia específica para el tumor. Las necesidades físicas, psicológicas, sociales y espirituales, así como las cargas y las necesidades de información de los pacientes y sus familiares deben evaluarse repetidamente y reevaluarse nuevamente si la situación clínica cambia. Además, se debe brindar asesoramiento a los pacientes sobre medicina complementaria y alternativa y documentar los casos en los que se utilizan dichos métodos148,149.
Los siguientes puntos deben mencionarse en las conversaciones con el paciente durante el seguimiento148:
Otras neoplasias uterinas: sarcomas uterinos
Introducción
Los sarcomas uterinos son tumores mesenquimales que pueden originarse a partir del endometrio o el miometrio. Su presentación puede incluir tumoraciones palpables de rápido crecimiento, sangrado uterino anormal o dolor pélvico. Representan del 3 al 7% de los tumores uterinos e incluyen: sarcoma del estroma endometrial (SEE) de alto y bajo grado, sarcoma uterino indiferenciado (SUI), leiomiosarcoma uterino (LMSu) y PEComas. Dada la rareza de este grupo de neoplasias, no se cuenta con reportes claros de los factores de riesgo asociados150.
El análisis patológico y molecular por un experto en neoplasias ginecológicas es de suma relevancia para la adecuada diferenciación entre adenosarcomas y sarcomas uterinos. Por otro lado, se han identificado firmas genéticas que caracterizan a los distintos subtipos de sarcomas uterinos, lo cual podría guiar el tratamiento sistémico.
En el caso de los SEE de bajo grado (SEEBG), la supervivencia cáncer específica a 5 años se ha reportado en un rango del 80 al 100%. Cerca de la mitad presentan fusiones de los genes JAZF1, PHF1 o EPC1 y suelen diagnosticarse en etapa temprana. En el caso de uno de los SEE de alto grado (SEEAG) con comportamiento agresivo, se ha identificado el reordenamiento genético característico YWHAE: NUTM2A/B. Otro subtipo de SEEAG puede presentarse en la fusión ZC3H7B: BCOR o duplicación interna en tándem de BCOR151.
Los SUI son un grupo heterogéneo de sarcomas agresivos y de alto grado que suelen ser diagnosticados por descarte al no cumplir con los criterios característicos del resto de las neoplasias uterinas mesenquimales, incluyendo análisis por inmunohistoquímica (IHQ) o molecular por Next Generation Sequencing (NGS). Existe un subgrupo de SUI llamado sarcomas uterinos con deficiencia de SMARC4 los cuales se presentan en pacientes jóvenes y, generalmente, se asocian con un comportamiento clínico agresivo, una arquitectura filoide característica y pérdida de la expresión SMARC4/BRG1152.
El LMSu es el más frecuente de los sarcomas uterinos, con un 60 a 70% de los casos y tiene 3 variantes: convencional, mixoide o epitelioide. En general, se recomienda valorar por IHQ, la expresión de desmina, SMA y caldesmina. En el 25% de casos del subtipo mixoide, se pueden encontrar fusiones PLAG1. Por las características morfológicas y marcadores de IHQ, uno de los principales diagnósticos diferenciales del LMSu es el PEComa, por lo cual, en estos casos, deberán evaluarse HMB45 y melanA por IHQ152.
El diagnóstico correcto por biopsia suele encontrarse sólo entre el 35 al 64% de los casos, de manera que, la mayoría de los diagnósticos histopatológicos se realizan después de la histerectomía. El primer estudio diagnóstico suele ser el ultrasonido, sin embargo, la evaluación inicial debe incluir imagen de tórax, abdomen y pelvis (TAC +/- RMN) para determinar la extensión de la enfermedad. La RMN de pelvis se emplea para valorar la extensión local o enfermedad residual en el caso de resección incompleta. El PET/CT FDG únicamente está indicado ante la duda de actividad tumoral tras los estudios previamente mencionados. En estudios retrospectivos, el CA 125 y la LDH suelen elevarse en este tipo de tumores, pero no son marcadores diagnósticos41,153.
¿Cuáles son las recomendaciones para el manejo quirúrgico inicial de los sarcomas uterinos?
EVIDENCIA
La cirugía es el estándar de manejo ante sarcomas uterinos independientemente del grado, ofreciendo una ventaja significativa en supervivencia. Para casos de enfermedad limitada al útero, se recomienda la escisión en bloque, la cual evita la fragmentación; por ende, la morcelación o resección fragmentada está contraindicada. Esta técnica, asegurando márgenes quirúrgicos negativos, constituye el estándar de oro. La histerectomía total y la salpingooforectomía bilateral son los tratamientos estándar para los sarcomas uterinos en etapas tempranas. En enfermedad avanzada, la citorreducción máxima, cuando sea factible, puede mejorar significativamente los resultados de supervivencia si la resección es R0. La enfermedad residual después de la cirugía es un indicador de mal pronóstico41,150,151,153-156.
La incidencia de afectación ganglionar en pacientes con LMSu es del 3-5.8%, mientras que en los SEE de bajo grado es menor al 10 %; en pacientes con SEEAG, alcanza el 16.4%. A la fecha, no existe evidencia suficiente sobre el impacto de la linfadenectomía en la supervivencia global y el período libre de enfermedad en pacientes con sarcomas uterinos. Los datos disponibles indican que en casos de LMSu o SEEBG, no representa un beneficio significativo en la supervivencia tras linfadenectomía electiva. La linfadenectomía pélvica o paraaortica sólo se recomienda cuando las imágenes preoperatorias o los hallazgos intraoperatorios sugieren metástasis en ganglios linfáticos, como parte integral de la citorreducción, la extensión de la misma es controvertida, sin embargo, se recomienda la realización de linfadenectomía estándar y no solo la citorreducción, ya que proporciona información pronóstica150,157.
En el SEEBG etapas I y II de acuerdo con la FIGO, la histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral es el estándar de tratamiento debido a que los procedimientos quirúrgicos más extensos no mejoran el pronóstico en este grupo de pacientes. La decisión de preservación ovárica sigue siendo un tema de debate. Sin embargo, evidencia reciente ha puesto de manifiesto el beneficio potencial de la ooforectomía para prolongar la supervivencia libre de progresión41,151,153,155,156,158,159 (Tabla 28).
¿Cuáles son las estrategias de tratamiento adyuvante?
EVIDENCIA
Debido a la baja incidencia de los SEE, sólo se cuenta con análisis retrospectivos y reportes de casos160. En un estudio realizado en pacientes con SEEBG el uso de terapia endocrina adyuvante mostró una tendencia a mejorar la supervivencia libre de recurrencia, sin impacto en la supervivencia global en etapas clínicas I y II, cabe mencionar que sólo el 12% de pacientes en este estudio que recibieron adyuvancia.161 En otro estudio con 22 pacientes con SEEBG, 4 de 13 pacientes (31%) tratadas con acetato de megestrol adyuvante (160 mg diarios) presentaron recurrencia en comparación con seis de nueve (67 %) del grupo que no recibió tratamiento155. En un tercer estudio con 31 pacientes, quienes recibieron medroxiprogesterona (250 mg diarios) tuvieron una tasa de recurrencia más baja en comparación con el grupo que no la recibió (14 vs 29 %), aunque las tasas de supervivencia global a cinco años no cambiaron (86 vs 83 %).162 Tampoco se ha definido el tiempo de duración de la terapia endócrina adyuvante, sin embargo, se ha extrapolado información de otros tumores, recomendando un uso de 2 a 5 años, en su mayoría con uso de medroxiprogesterona o acetato de megestrol. A pesar de ser el tratamiento de elección de acuerdo con guías internacionales, por su mejor perfil de toxicidad, la evidencia de los inhibidores de aromatasa proviene de su uso en enfermedad metastásica y en otras patologías41,153,163. El uso de tamoxifeno está contraindicado.
La adyuvancia con quimioterapia en etapas clínicas I no está recomendado, y la observación debe de ser considerada en aquellos pacientes con márgenes de resección negativos.
La adyuvancia con quimioterapia en pacientes con SEEAG, sarcomas uterinos indiferenciados, LMSu y otros sarcomas uterinos como los PEComas, se puede considerar a partir de etapas clínicas II y de acuerdo con los hallazgos patológicos como márgenes positivos o fragmentación tumoral41,153,155. La elección del régimen de quimioterapia se individualiza mediante una evaluación de riesgos/beneficios y la consideración de mantener opciones para terapias posteriores, no existiendo un régimen preferido164,165. Tampoco existe un estándar de tratamiento en caso de que se considere candidato a terapia combinada con radioterapia. 25 pacientes con leiomiosarcoma uterino en etapa I a IV recibieron docetaxel/gemcitabina en un ensayo del Grupo Oncológico Ginecológico posterior a citorreducción completa, obteniendo una mediana de SLR de 13 meses166.
Los datos que respaldan el uso de radioterapia adyuvante en los sarcomas uterinos consisten en pocos estudios aleatorizados y múltiples informes retrospectivos de una sola institución. Cada vez está más claro que cada subtipo histológico de sarcoma uterino es una entidad distinta para la cual se necesitan recomendaciones de tratamiento personalizadas. Estudios más amplios han informado tasas de control local a 5 años del 38 al 45%, lo que sugiere que los enfoques terapéuticos actuales pueden no ser suficientes para erradicar por completo la enfermedad pélvica167 (Tabla 29).
A pesar de que el papel de la RT adyuvante no está definido, algunos estudios recientes reportan resultados positivos. El Grupo Francés de Sarcomas describió retrospectivamente el efecto de la RT y la QT adyuvantes en pacientes con SEEAG y el sarcoma uterino indiferenciado, con mejoría de SG168. Además, Malouf et al. reportaron un impacto positivo de la RT adyuvante sobre la SG y la SLP en el análisis univariado, principalmente en la enfermedad localmente avanzada. La RT abdominal no se asoció a mayor supervivencia169.
La radioterapia adyuvante en pacientes con SEEBG ha demostrado incremento en supervivencia libre de recurrencia local sin beneficio en supervivencia global con esta modalidad de tratamiento por lo que solo debe valorarse en casos específicos170,171 (Tabla 32).
Tabla 30 Principales directrices del cuidado paliativo
| Recomendaciones | Consenso: 92% | |
|---|---|---|
| - Se recomiendan las siguientes directrices para garantizar que cada paciente con cáncer de endometrio experimente la mejor calidad de vida posible durante la trayectoria de la enfermedad: | ||
| – Control de síntomas, principalmente aquellos de intensidad moderada a grave (dolor, náuseas, hiporexia y fatiga). Promover la autonomía del paciente, el acceso a la información y la elección de continuar o no con el manejo antitumoral, así como directrices anticipadas. | ||
| – Individualizar el manejo evitando la obstinación terapéutica, aun cuando la terapia sea paliativa, considerando el manejo ambulatorio u hospitalario, final de vida y la atención al cuidador/familia. | ||
| – El equipo de cuidados paliativos considerará la sedación paliativa en pacientes al final de la vida con síntomas refractarios. El objetivo es disminuir el estado de conciencia y evitar el estrés del paciente y la familia bajo los lineamientos de bioética. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
Tabla 31 Manejo quirúrgico inicial de los sarcomas uterinos
| Recomendaciones | Consenso: 93% | |
|---|---|---|
| - La resección completa de la enfermedad sin fragmentación y con márgenes negativos es el estándar de oro de tratamiento para los sarcomas uterinos sin importar el grado, incluyendo el adenosarcoma. | ||
| - El abordaje estándar para las etapas FIGO I y II consiste en la histerectomía acompañada de salpingooforectomía bilateral, no se recomienda la preservación de la fertilidad en estos casos, independientemente de la histología. Sin embargo, en situaciones clínicas específicas y tras una minuciosa evaluación por equipos multidisciplinarios, se podría contemplar la preservación ovárica para pacientes premenopáusicas diagnosticadas con leiomiosarcoma uterino (LMSu) en etapa FIGO I. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
| Recomendación | Consenso: 94.8% | |
| - En los sarcomas del estroma endometrial de cualquier grado, en leiomiosarcoma y sarcoma indiferenciado, la linfadenectomía pélvica y paraaórtica no se recomienda de manera sistemática. Sólo se realizará resección de ganglios sospechosos por imagen o clínicamente durante la cirugía como parte de la citorreducción. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Condicional a favor | Tercer nivel |
Tabla 32 Estrategias de tratamiento adyuvante para otras neoplasias uterinas
| Recomendaciones | Consenso: 94.8% | |
|---|---|---|
| - Se recomienda observación en SEEBG EC I. | ||
| - Los inhibidores de la aromatasa o medroxiprogesterona están indicados en el tratamiento adyuvante de SEEBG a partir de etapas clínicas II. | ||
| - En pacientes con sarcomas uterinos indiferenciados, LMSu y otros sarcomas uterinos como los PEComas, se recomienda el uso de tratamiento sistémico con quimioterapia a partir de etapa clínica II. | ||
| - La radioterapia debe considerarse en pacientes con SEEAG y sarcoma indiferenciado con alto riesgo de recaída local (invasión miometrial, estadio avanzado, tumores voluminosos, márgenes positivos) y en pacientes con SEEBG y LMSu en aquellos con afectación cervical y parametrial o enfermedad residual posterior a cirugía. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Moderado | Condicional a favor | Tercer nivel |
Tabla 33 Tratamiento en la enfermedad metastásica o recurrente de otras neoplasias uterinas
| Recomendaciones | Consenso: 86% | |
|---|---|---|
| - En pacientes con enfermedad recurrente a nivel local: | ||
| – Se recomienda resección completa (R0) si la morbilidad no es excesiva o radioterapia para los casos irresecables o con morbilidad excesiva, siempre y cuando el periodo libre de enfermedad sea mayor a 12 meses. | ||
| – En caso de enfermedad residual posterior a la cirugía en pacientes sin exposición previa a radiación, se puede considerar radioterapia externa a pelvis +/- braquiterapia +/- tratamiento sistémico. | ||
| – La radioterapia con o sin tratamiento sistémico concomitante pueden otorgarse previo al manejo quirúrgico. | ||
| – En pacientes sin tratamiento previo con radioterapia se puede considerar radioterapia externa a pelvis +/- braquiterapia +/- tratamiento sistémico como manejo primario. | ||
| - En casos de enfermedad metastásica, donde sea factible una resección completa y con una morbilidad baja, se puede recurrir a la metastasectomía excepto en SEEAG y otros sarcomas uterinos con un comportamiento clínico agresivo. | ||
| - En pacientes con enfermedad oligometastásica, se puede considerar ablación por radiofrecuencia o SBRT. | ||
| - En pacientes con enfermedad metastásica irresecable o metastásica, la radioterapia paliativa puede emplearse para el manejo de síntomas y calidad de vida | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Fuerte a favor | Tercer nivel |
| Recomendaciones | Consenso: 72% | |
| - Ante heterogeneidad tumoral, se recomienda proporcionar tratamiento sistémico de acuerdo con el subtipo histológico: | ||
| – En pacientes con sarcoma estromal endometrial de bajo grado se recomienda el uso de inhibidores de la aromatasa. | ||
| – El tratamiento de elección en pacientes con leiomiosarcoma es la combinación de trabectedina/doxorrubicina, sin embargo, en pacientes que no lo puedan recibir, puede emplearse doxorrubicina en monoterapia o en combinación con dacarbazina. La trabectedina es la primera opción para pacientes con LMSu metastásico que han recibido previamente antraciclinas. Otros esquemas recomendados en segunda línea son: gemcitabina/dacarbazina, gemcitabina/vinorelbina, dacarbazina, gemcitabina, ifosfamida, doxorrubicina liposomal, pazopanib, temozolomida y eribulina. | ||
| - Pacientes con sarcomas uterinos indiferenciados son candidatos a quimioterapia con doxorrubicina. | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Alto | Condicional a favor | Tercer nivel |
| Recomendaciones | Consenso: 91.2% | |
| - El abordaje de tumores miofibroblásticos inflamatorios de útero debe incluir la identificación del re-arreglo ALK y, en caso de presentarlo, se indicará tratamiento con inhibidores de la tirocincinasa específicos. | ||
| - El manejo de tumores de células epiteloides perivasculares con potencial maligno puede incluir el uso de inhibidores de mTOR. | ||
| - En pacientes con TMB-H o BRCA mutado, se sugiere terapia dirigida (pembrolizumab o inhibidores PARP, respectivamente). | ||
| Nivel de evidencia: | Fuerza y dirección: | Nivel de atención |
| Bajo | Condicional a favor | Tercer nivel |
En el caso de enfermedad residual posterior a la cirugía se puede considerar radioterapia externa a pelvis +/- braquiterapia +/- tratamiento sistémico.
¿Cuál es el beneficio del tratamiento en la enfermedad metastásica o recurrente?
EVIDENCIA
El LMSu tiene una recurrencia de 50-70%. Se recomienda individualizar el manejo de acuerdo con los sitios de recurrencia de la enfermedad (local vs enfermedad metastásica resecable vs enfermedad irresecable/metastásica) y de los tratamientos previamente recibidos (radioterapia o quimioterapia).
Las recurrencias locales pueden presentarse a nivel pélvico o vaginal, sin evidencia de enfermedad a distancia por imagen. En este tipo de recurrencias, la resección quirúrgica que logre una resección R0 es el tratamiento preferente, pudiendo considerar la radioterapia posoperatoria como complemento. La radioterapia con o sin tratamiento sistémico concomitante pueden otorgarse previo a un manejo quirúrgico. En el caso de enfermedad residual posterior a la cirugía y en pacientes sin exposición previa a radiación, se puede considerar radioterapia externa a pelvis +/- braquiterapia +/- tratamiento sistémico155,172.
En pacientes con enfermedad oligometastásica (no más de 5 lesiones), se puede considerar ablación por radiofrecuencia, Radioterapia Estereotáctica Corporal (SBRT) o la metastasectomía, esta última siempre y cuando se puedan resecar en su totalidad las lesiones. Estudios retrospectivos han evidenciado que la resección completa de metástasis en casos seleccionados de LMSu puede contribuir significativamente al aumento de la supervivencia. La eficacia de este abordaje se manifiesta en tasas de supervivencia a cinco años del 58% para metástasis pulmonares aisladas y del 30 al 50% en el contexto de metástasis hepáticas aisladas. El factor pronóstico más importante identificado fue la capacidad de lograr una resección completa, destacándose que la quimioterapia posoperatoria no aportó beneficio adicional en este contexto172-175 (Tabla 33).
Sin embargo, en SEEAG y otros sarcomas uterinos con comportamientos clínicos agresivos, la resección de metástasis generalmente no se considera una opción viable debido a su agresividad inherente.
En la sarcomatosis peritoneal derivada de sarcoma uterino, particularmente en casos de leiomiosarcoma, la resección completa (R0) emerge como una estrategia potencialmente beneficiosa176. Los factores pronósticos significativos incluyen la histología, el número de metástasis, un intervalo libre de enfermedad superior a 12-18 meses, la ausencia de metástasis extrapulmonares, el grado histológico, el tamaño de las metástasis, y la realización de una resección completa174.
Ante este panorama, es imperativo que una junta multidisciplinaria de tumores evalúe la viabilidad de la resección quirúrgica para enfermedades metastásicas, especialmente pulmonares, o recurrencias locales. Este enfoque colaborativo asegura una selección óptima de pacientes y estrategias terapéuticas alineadas con los últimos avances y evidencia en el tratamiento de LMSu y otros sarcomas uterinos150,155.
En pacientes con enfermedad metastásica irresecable o metastásica, la radioterapia paliativa puede emplearse en esquemas hipofraccionados con 1 a 10 fracciones de acuerdo con la extensión de la enfermedad, mejorando síntomas y calidad de vida175.
El 80% de los pacientes con SEEBG expresan receptores estrogénicos, por lo que se recomienda el uso de inhibidores de la aromatasa como letrozol, anastrozol y exemestano en el tratamiento de primera y segunda línea, obteniendo control de la enfermedad en el 92% de los casos y una mediana de duración de 53 meses, así como un perfil de toxicidad aceptable176.
El tratamiento de elección en sarcomas uterinos indiferenciados y de alto grado metastásicos es monoterapia con doxorrubicina, con la cual se han reportado tasa de respuesta objetiva (TRO) de 16-19%. Se ha estudiado la combinación de este agente con otras drogas encontrando mejoría en TRO, pero sin diferencia en SLP o SG, así como, mayor porcentaje de eventos adversos. Otros agentes en monoterapia son ifosfamida 1.5g/m2 d1-5 cada 3 semanas que presenta TRO del 33 al 39% y cisplatino que reporta TRO de 19%177,178.
La elección del esquema de primera línea en el manejo de leiomiosarcoma uterino se debe a los resultados de los estudios LMS-02 y 04 en los cuales se comparó doxorrubicina/trabectedina vs doxorrubicina, obteniendo beneficio en SLP (12.2 meses [95% CI 10.1-15.6] vs 6.2 meses [4.1-7.1]; HR 0.41 [95% CI 0.29-0.58]; p < 0.0001) y TRO 36 vs 15%. Con esquemas de monoterapia en primera línea se ha intentado el empleo de paclitaxel, cisplatino, etoposido e ifosfamida, alcanzando TRO menores al 17%. Los esquemas con poliquimioterapia que incluyen doxorruubicina reportan TRO entre 18 a 30%. Por otra parte, el esquema de docetaxel/gemcitabina no ha mostrado diferencia significativa en desenlaces oncológicos al compararse con doxorrubicina por lo que se incluye entre las opciones de manejo en primera línea171,179.
La evidencia respecto al uso de terapias blanco en la primera línea de estos tumores es insuficiente, y las recomendaciones posteriormente mencionadas provienen de reportes de casos y estudios retrospectivos debido a la rareza de las neoplasias y, por ende, a la falta de ensayos clínicos. En el tratamiento para los pacientes con tumores de células epitelioides perivasculares con potencial maligno, puede incluir inhibidores de mTOR (sirolimus, temsirolimus y everolimus)180. Por otra parte, la presencia del rearreglo ALK se ha reportado hasta en el 95% de los tumores miofibroblasticos inflamatorios de útero por lo que los pacientes con estos re-arreglos podrían responder a inhibidores de la tirocincinasa específicos181. El perfilamiento molecular ha demostrado la presencia de alteraciones susceptibles a tratamiento dirigido con respuestas clínicas sostenidas, particularmente con el empleo de inhibidores PARP en pacientes con BRCA2 mutado.
En un análisis post hoc de un estudio fase III se evaluó la eficacia de trabectedina (1.5mg/m2) vs dacarbazina (1g/m2) en pacientes con leiomiosarcoma uterino que progresaron tras el uso de antraciclinas, reportando una supervivencia libre de progresión de 4 vs 1.5 meses, respectivamente (HR, 0.57; 95% [IC: 0.41 0.81; p = 0.0012]), sin diferencia significativa en supervivencia global (SG) entre los dos grupos (13.4 meses para trabectedina vs. 12.9 meses para dacarbazina; (HR, 0.89; 95% [IC, 0.65-1.24; p = 0.51]). Por otra parte, se documentó una duración de respuesta de 6.5 vs 4.1 meses (p = 0.32) y un beneficio clínico de 31 vs 18% (p = 0.05) para trabectedina y dacarbazina, respectivamente165,182.
Otros esquemas de segunda línea recomendados, se extrapolan de resultados obtenidos en el manejo de sarcomas de tejidos blandos. La revisión sistemática realizada por Sharma S., et.al. en 2013, reportó beneficio en el tratamiento de segunda línea para sarcomas avanzados posterior al empleo de doxorrubicina o ifosfamida. La gemcitabina en monoterapia y en combinación con otros fármacos, demostró eficacia variable en términos de SG (monoterapia: 6.0 a 11.8 meses; terapia combinada: 14.7 meses). La mayor tasa de respuesta objetiva se observa con gemcitabina monoterapia (21.2% vs 6.7-11.1%) y gemcitabina/docetaxel (25.5-50.0% vs 8.3%) en pacientes con LMS uterino comparado con otros subtipos de sarcomas183 (Tabla 30).
Un grupo de pacientes con sarcomas previamente tratados, fueron aleatorizados a recibir gemcitabina (1800 mg/m2) y dacarbazina (500 mg/m2) cada 2 semanas o dacarbazina (1200 mg/m2) cada 3 semanas, mostrando beneficio en SLP de 4.2 vs 2 meses (HR, 0.58; 95% [IC: 0.39 - 0.86]; p = 0.005), SG de 16.8 vs 8.2 meses (HR, 0.56; 95% [IC: 0.36 - 0.90]; p = 0.014) y TRO de 49 vs 25% (p = 0.009) favoreciendo al brazo de la combinación184. El estudio PALETTE demostró beneficio con el empleo de pazopanib vs placebo, en SLP 4.6 vs 1.6 meses (HR, 0.31, 95% [IC: 0.24-0.40]; p < 0.0001) en pacientes con sarcoma no adipocítico tratados con 1 línea previa170,185. El empleo de eribulina está basado en los resultados de un estudio fase III que comparó dicho fármaco vs dacarbazina, obteniendo beneficio en SG (13.5 vs 11.5 meses. HR, 0.77; 95% [IC: 0.620.95]; p = 0.017)186.
