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Introducción
En los últimos años, el estudio de nuestro genoma ha jugado un papel importante en el campo de la medicina personalizada y la práctica clínica, se ha convertido así en una herramienta útil para ayudar a la comunidad médica en el diagnóstico y tratamiento temprano de innumerables enfermedades.1 Una de las herramientas más populares (y rentables) para el estudio del genoma humano ha sido el uso de los estudios de asociación amplia del genoma (GWAS: Genome wide association studies, por sus siglas en inglés), lo que ha permitido el descubrimiento de genes asociados con diferentes patologías, entre las que se encuentra la osteoartrosis.2
La osteoartrosis (OA) es una enfermedad articular degenerativa crónica compleja,3 que afecta a cualquier articulación sinovial.4,5,6 Su aparición es tardía7,8 y la progresión es lenta durante décadas.7,9,10,11 Recientemente, en México, la prevalencia de OA se estimó alrededor de 17.6%, la rodilla es la más prevalente.12,13
A pesar de la alta prevalencia de esta enfermedad y su gran impacto en la salud pública, en la actualidad se sabe poco sobre su etiología, riesgo de progresión y no existe un tratamiento definitivo. Además, aunque la OA se considera una enfermedad asociada a la edad, diversos estudios han demostrado que en la etiología existe un claro componente genético; por lo cual se ha estimado que los factores genéticos contribuyen en 65% para la OA de rodilla, 60% para cadera y 39% para la mano.14,15
Influencia del factor genético en la osteoartrosis
La OA se desarrolla como resultado de la interacción de múltiples factores de riesgo, involucrando numerosos trastornos moleculares seguidos de alteraciones anatómicas y fisiológicas.7 Por esto, es necesario la identificación de los factores de riesgo involucrados para comprender la etiología y patogénesis de la OA.16 Dentro de los factores de riesgo los genéticos siguen siendo desconocidos e incomprendidos;17,18,19,20 por tanto, es un desafío la identificación de genes o alelos de riesgo que contribuyen en la patogénesis de la OA.21
Probablemente el origen genético de la OA se debe a la interacción de múltiples genes que codifican proteínas con funciones significativas o a la interacción de éstos con factores ambientales.22
Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es una variación de ADN genómico común dentro de una población.21 Recientemente se han descrito más de 80 SNP’s implicados en la fisiopatología de la OA;9 56 SNPs asociados con el riesgo a la susceptibilidad a OA,21 19 SNPs asociados con la osteoartrosis de rodilla (OAR) y cadera para la población europea y asiática, los cuales representan 11% de heredabilidad.6 Mientras que estudios realizados en familiares y en gemelos han estimado que el componente genético implicado para la OA es entre 40 y 80%.20,23
Estudios de asociación del genoma completo (GWAS)
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) exploran cientos de miles de SNPs en todo el genoma buscando establecer asociaciones con el riesgo de desarrollar enfermedades.6
Determinados GWAS han identificado SNPs asociados y no asociados con la OA. Los hallazgos de estos GWAS se muestran en la Tabla 1, en donde se puede observar que algunos SNPs se asocian con la disminución del grosor del cartílago articular,24 OA de cadera,24 riesgo de reemplazo total de cadera25 y osteoartrosis de rodilla.26,27 También se ha reportado la falta de asociación,28 lo que infiere que la arquitectura genética de la OA puede ser distinta entre las distintas poblaciones,28 por tanto, se considera que en un futuro se realicen más estudios genéticos.28
Tabla 1: Estudios de asociación del genoma completo que han identificado polimorfismos de un solo nucleótido asociados a la osteoartrosis.
| SNP | Gen | Estudio (referencia) | Asociación |
|---|---|---|---|
| rs2862851 | TGFA | 24 | Disminución del grosor del cartílago articular |
| rs10471753 | PIK3R1 | ||
| rs2236995 | SLBP/FGFR3 | ||
| rs496547 | TREH/DDX6 | ||
| rs11880992 | DOT1L | ||
| rs10948155 | SUPT3H/RUNX2 | ||
| rs2862851 | TGFA | 24 | Osteoartrosis de cadera |
| rs10948155 | SUPT3H/RUNX2 | ||
| rs11880992 | DOT1L | ||
| rs2236995 | SLBP/FGFR3 | ||
| rs76121101 | COMP | 25 | Reemplazo total de cadera |
| rs532464664 | CHADL | ||
| rs10116772 | GLIS3 | 27 | Osteoartrosis de rodilla |
| rs143383 | GDF5 | 26 | |
| rs143383 | GDF5 | 28 | Sin asociación |
Estudios de casos y controles
Algunos estudios de casos y controles han identificado SNPs asociados con la susceptibilidad de OAR para las distintas poblaciones (Tabla 2), estos SNPs están presentes en los siguientes genes: IL1R1 (OMIM: 147810),29LEPR (OMIM: 601007),12ADAM12 (OMIM: 602714),4,10,30SMAD3 (OMIM: 603109),19,31PBEF1 (OMIM: 608764),32GDF5 (OMIM: 601146),33,34,35BMP5 (OMIM: 112265)31 y DIO2 (OMIM: 601413).33 Adicionalmente, algunos SNPs en ADAM124 y GDF55 se han asociado a la progresión de la OAR, mientras que otros SNPs en SMAD3,36PBEF1,32COX2 (OMIM:600262)37 y ALDH1A2 (OMIM: 603687)38 se han asociado con la disminución de la susceptibilidad a OAR, siendo éstos de protección.
Tabla 2: Estudios de casos y controles que han identificado polimorfismos de un solo nucleótido asociados a la susceptibilidad, progresión y protección a osteoartrosis de rodilla.
| Lugar/población | SNP | Gen | Estudio (referencia) | Asociación |
|---|---|---|---|---|
| China/chinos han | rs3917225 | IL1R1 | 29 | Susceptibilidad |
| rs1137101 | LEPR | 12 | Susceptibilidad | |
| rs1871054 | ADAM12 | 4 | Susceptibilidad | |
| rs1871054 | ADAM12 | 4 | Progresión | |
| rs370199 | ADAM12 | 4 | Sin asociación | |
| rs20417 | COX2 | 37 | Protección | |
| rs12901499 | SMAD3 | 36 | Protección | |
| rs2289263 | SMAD3 | 19 | Susceptibilidad | |
| rs12102171 | SMAD3 | 19 | Susceptibilidad | |
| rs1800469 | TGFB1 | 20 | Sin asociación | |
| rs715572 | TIMP3 | 20 | Susceptibilidad | |
| rs6494629 | SMAD3 | 20 | Susceptibilidad | |
| rs1590 | TGFBR1 | 20 | Sin asociación | |
| China/asiáticos | rs4238326 | ALDH1A2 | 38 | Protección |
| rs4730153 | PBEF1 | 32 | Protección | |
| rs16872158 | PBEF1 | 32 | Susceptibilidad | |
| Países bajos/población abierta | rs143383 | GDF5 | 33 | Susceptibilidad |
| rs225014 | DIO2 | 33 | Susceptibilidad | |
| Turquía/turcos | rs143383 | GDF5 | 34 | Susceptibilidad |
| Egipto/egipcios | rs143383 | GDF5 | 5 | Progresión |
| Grecia/griegos | rs143383 | GDF5 | 54 | Sin asociación |
| Tailandia/tailandeses | rs3740199 | ADAM12 | 10 | Susceptibilidad |
| Estonia/estonios | rs1871054 | ADAM12 | 30 | Susceptibilidad |
| rs3740199 | ADAM12 | 30 | Sin asociación | |
| rs1044122 | ADAM12 | 30 | Susceptibilidad | |
| India/hindús | rs143383 | GDF5 | 55 | Susceptibilidad |
| rs12901499 | SMAD3 | 31 | Susceptibilidad | |
| rs921126 | BMP5 | 31 | Susceptibilidad | |
| México/mexicanos | rs143383 | GDF5 | 35 | Susceptibilidad |
| rs11549465 | HIF1A | 49 | Protección |
Estudio de cohorte
En un estudio de cohorte se describió la contribución de las variables genéticas y clínicas, así como el poder predictivo para la progresión de la OAR, en donde ocho SNPs en distintos genes mostraron la mayor contribución al poder predictivo para la progresión radiográfica de la OAR39 (Tabla 3).
Tabla 3: Estudio de cohorte que identificó distintos polimorfismos de un solo nucleótido asociados con la progresión a osteoartrosis de rodilla.
| Lugar/población | SNP | Gen | Estudio (referencia) | Asociación |
|---|---|---|---|---|
| España/caucásicos | rs2073508 | TGFB1 | 39 | Progresión |
| rs10845493 | LRP6 | Progresión | ||
| rs10519263 | SLC27A2 | Progresión | ||
| rs874692 | CHST3 | Progresión | ||
| rs7342880 | TIMP2 | Progresión | ||
| rs780094 | GCKR2 | Progresión | ||
| rs12009 | HSPA5 | Progresión | ||
| rs2206593 | COX2 | Progresión |
Estudios de metaanálisis
Distintos estudios de metaanálisis han identificado varios SNPs en distintos genes asociados con la susceptibilidad8,17,18,40,41,42,43 y con la disminución de la susceptibilidad a OAR,37 los cuales se muestran en la Tabla 4. Sin embargo, otros estudios muestran una falta de asociación de distintos SNPs con la OA.17,42,43,44
Tabla 4: Estudios de metaanálisis que identifican distintos polimorfismos de un solo nucleótido asociados con la progresión a osteoartrosis de rodilla.
| SNP | Gen | Estudio (referencia) | Asociación |
|---|---|---|---|
| rs143383 | GDF5 | 40 | Susceptibilidad |
| rs3740199 | ADAM12 | 42 | Sin asociación |
| 44 | Sin asociación | ||
| 43 | Sin asociación | ||
| 17 | Sin asociación | ||
| 18 | Susceptibilidad | ||
| 8 | Susceptibilidad | ||
| 41 | Susceptibilidad | ||
| rs1871054 | ADAM12 | 18 | Susceptibilidad |
| 8 | Susceptibilidad | ||
| 42 | Susceptibilidad | ||
| 17 | Susceptibilidad | ||
| 43 | Susceptibilidad | ||
| rs1044122 | ADAM12 | 18 | Susceptibilidad |
| rs20417 | COX2 | 37 | Protección |
Estudios de asociación en México
Pocos estudios en población mestiza mexicana han sido reportados, respecto a la asociación de polimorfismos genéticos con la osteoartrosis. Los hallazgos han sido variables, influidos probablemente por la elevada heterogeneidad genética en las diferentes regiones del país. Gálvez-Rosas y colaboradores45 encontraron una asociación significativa entre un polimorfismo del gen COL2A1 con los estadios avanzados de la OA en rodilla (OR 4.1; IC 1.2-14.6); Magana y colaboradores46 mostraron en su estudio sobre el gen de calcitonina, una asociación significativa para incremento de riesgo del alelo A y el genotipo AG con la OA de rodilla (OR 2.62; IC 95% 1.30-5.27 y OR, 1.93; IC 95%, 1.04-3.58, respectivamente) y el genotipo GG con una disminución significativa de riesgo para los portadores (OR, 0.40; IC 95%, 0.16-0.98). En 2013, en un estudio de Arellano y su grupo,47 los hallazgos sugirieron que los polimorfismos dentro del gen asporina (ASPN) podrían influir en la susceptibilidad a la artrosis de rodilla en mujeres (OR, IC 95% 2.324 1.068-5.058, p = 0.034). Los resultados del estudio por González-Huerta y equipo48 fueron similares; en su artículo, mostraron que el alelo D14 del gen ASPN podría ejercer influencia para el desarrollo de OA primaria de rodilla (OR 1.5 IC 95% 1.0-2.2, p = 0.04). Fernández Torres49 evaluó la influencia que los polimorfismos del gen HIF1A y WISP1 podrían tener en el riesgo de desarrollar OA de rodilla. Sus hallazgos sugirieron que la presencia del polimorfismo rs11549465 (HIF1A) podría jugar un papel protector en el desarrollo de OA en rodilla.
Finalmente, García Alvarado y equipo,35 en 2018, reportaron la asociación del genotipo TT en el polimorfismo rs143383 + 104T/C del gen GDF5 con el riesgo de desarrollo de OA en rodilla (OR = 1.7, 95% IC = 1.12-2.8, p = 0.014).50
¿Cuál es el objetivo de estudiar las bases genéticas de la OA?
Hasta ahora, los factores de riesgo genético identificados no explican completamente la probabilidad de un individuo de desarrollar OA y la progresión de la enfermedad. Ciertamente, la influencia del factor ambiental es, sin duda, trascendente y parece que la interacción genético-ambiental se significa en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin duda, una de las críticas hacia los estudios genéticos es que están muy alejados de la práctica clínica. Sin embargo, la comprensión de la patogenia de la OA está siendo clarificada por los resultados de los estudios genéticos.
Por tal motivo, el estudio de factores genéticos es necesario, puesto que permitiría: a) identificar cuáles son las variantes genéticas que influyen en el riesgo de la enfermedad y en qué lugar están ubicadas en nuestro genoma; b) dar una explicación fisiopatológica para conocer los mecanismos que están presentes en el inicio y la progresión de la enfermedad, identificar poblaciones en riesgo de progresión acelerada y c) muy importante, proveer evidencia para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. A este respecto, cabría preguntarnos: ¿podemos los médicos predecir quién debe tomar ciertos medicamentos, quién responderá y quién sufrirá los efectos secundarios? El estudio de la variación genética entre individuos que afecta su respuesta a medicamentos/productos farmacéuticos y otros xenobióticos, tanto terapéuticamente como en términos de efectos adversos (farmacogenética) es un área de oportunidad que permitiría, a través de la medicina personalizada, responder a esta pregunta. Así, se ha descrito que el gen CYP2D6 (P450) tiene al menos 70 variaciones que se han asociado a variaciones en el metabolismo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE’s), conduciendo a una concentración sérica anormalmente aumentada (con riesgo de toxicidad). De igual manera, el gen CYP2C9 en su variante 3 (P450) tiene un papel clave en el metabolismo del diclofenaco, piroxicam y celecoxib. Se ha asociado a un metabolismo lento, lo que genera altas concentraciones plasmáticas del fármaco en las primeras cuatro horas, lo que incrementa el riesgo de eventos adversos, así como de sangrado de tubo digestivo en los individuos portadores de esta variación.51 Recientemente, Perkins y colaboradores describieron que los portadores del gen CEP68 tenían mayor riesgo de presentar reacciones inmediatas a los AINE’s (angioedema, anafilaxia, urticaria).51,52
Conclusiones
La identificación de un elevado número de genes candidatos nos confirma la compleja naturaleza de la enfermedad. Aunque en la actualidad no se conocen totalmente los mecanismos genéticos en la OA, parece claro que el grado de expresión de diferentes genes está alterado entre un paciente artrósico y uno sano. Además, la interacción entre factores genéticos y ambientales (p. ej. obesidad, uso excesivo de la articulación o el tipo de trabajo) puede ser esencial en la expresión clínica de la enfermedad.
La genómica traslacional tiene como objetivo mejorar la salud humana a partir de los descubrimientos realizados a través de la investigación genética y su aplicación en el entorno clínico. Este progreso ha sido posible gracias a los avances tecnológicos en genómica y la revolución digital. Dichos avances deberían permitir el desarrollo de marcadores pronósticos, intervenciones personalizadas y el diseño de enfoques preventivos profilácticos.
Es indudable que estamos en la cúspide de predecir el riesgo de enfermedad mediante puntajes de riesgo poligénicos, integrados con factores de riesgo epidemiológicos clásicos.
Hay que mencionar además que es necesaria la medición de la calidad de la atención de la salud para poner en práctica estrategias de mejora,53 que puedan ayudar a reducir la incidencia y progresión de esta afección que continúa incrementándose en la población mundial, así como ampliar la perspectiva de los médicos sobre la importancia de la prescripción del tratamiento farmacológico apropiado, otorgar información sobre la práctica de hábitos saludables y que se registre la información de manera adecuada para proporcionar una mejor atención a los pacientes con OA.53
Todo este conocimiento deberá conducir a una mejor estratificación de riesgos y toma de decisiones clínicas. Una comprensión más profunda del vínculo entre la secuencia de todo el genoma y la asociación con fenotipos bien caracterizados de la OA, permitirá el desarrollo de biomarcadores para ayudar a establecer diagnóstico temprano, informar el riesgo de progresión de la enfermedad y permitir una mejor orientación de los tratamientos para aquellos pacientes con más probabilidades de responder a los mismos.
Esperamos que en un futuro cercano se logren estandarizar los criterios de selección para los estudios genéticos específicos para la OA, esto con la finalidad de limitar la heterogeneidad fenotípica y mejorar la potencia para detectar asociaciones genéticas.26
