Introducción

El desarrollo de los primeros antivirales durante la segunda mitad del pasado siglo marcó una era en el tratamiento de las enfermedades infectocontagiosas. Desde entonces su consumo se incrementa en concordancia con la situación epidemiológica mundial. Sin embargo, los reportes de reacciones adversas (RAM) a estos fármacos son escasos, lo cual supone una infra-notificación que afecta el conocimiento de sus perfiles de seguridad. Como la mayoría de los virus poseen vida auto-limitada, este grupo de medicamentos tiene indicaciones muy precisas y limitadas, es por esto que puede persistir la falsa idea de completa seguridad e inocuidad durante su utilización^1,2.

A pesar de los beneficios que aporta el consumo de antivirales, la frecuencia de la toxicidad producida por estos fármacos es un problema creciente a nivel mundial, debido principalmente, a la mayor supervivencia de los pacientes, a la necesidad de realizar el tratamiento de por vida y al gran número de medicamentos que se encuentran disponibles en la actualidad, autorizados en muchas ocasiones de forma acelerada².

El interés por el estudio de las tendencias de las reacciones adversas a los medicamentos a nivel mundial se incrementa debido entre otros factores, al apreciable aumento de la toma de conciencia con respecto al mal uso de los antimicrobianos y a los problemas económicos, políticos y sociales que genera la rápida diseminación de enfermedades infecciosas, sobre todo virales. Esto adquiere relevancia debido al alza de epidemias como la influenza, el rotavirus, el virus sincitial respiratorio y la proliferación de la infección del VIH/sida en muchos de los países más pobres. Además, las reacciones adversas a medicamentos son consideradas en la actualidad un problema de salud mundial por lo que se debe de vigilar^3,4. La farmacovigilancia o vigilancia farmacológica pertenece al conjunto de estudios de seguimiento postcomercialización dirigidos a detectar y evaluar los efectos del uso (agudo y crónico) de los tratamientos farmacológicos en una población o en subgrupos específicos de pacientes. Se inició como actividad en Europa a finales de los años 60, del pasado siglo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1968 estableció, como parte de sus programas y objetivos, velar por la seguridad de los medicamentos y propuso que se pusieran en marcha sistemas que permitieran hacer un diagnóstico rápido de estos efectos no deseados^5,6.

Las reacciones adversas pueden clasificarse de diferentes maneras de acuerdo al eje de categorización que se emplee. Estos pueden ser según frecuencia, intensidad, imputabilidad, evitabilidad, entre otros. Su incidencia puede variar entre el 1% y el 30% de acuerdo con la metodología empleada para su detección y evaluación. Los problemas de seguridad y costo de estas cuando son graves tienen un peso considerable en los sistemas de salud, pues se dice que son responsables de más de 770.000 lesiones y muertes anuales a nivel mundial, y que ocasionan hasta 56 millones de dólares de gasto por hospital - dependiendo del tamaño del mismo^3,7,8.

Según estudios realizados en España el 6% de los ingresos hospitalarios en adultos mayores de 65 años están relacionados con reacciones adversas a medicamentos mientras que el 12% de las RAM reportadas son graves. En Cuba desde hace más de una década los antimicrobianos constituyen el grupo farmacológico que más notificaciones de RAM aporta al sistema de farmacovigilancia, no obstante los antivirales solo representan el 2.6% de esos reportes. Sin embargo, una investigación realizada en el trienio 2011-2013 por Rodriguez y colaboradores en el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri de La Habana (IPK) encontraron que predominaron los reporte de RAM graves en las cuales, se involucraba principalmente los fármacos antirretrovirales (ARV)⁹, ¹⁰, ¹¹.

Es un hecho que la toxicidad es la primera causa de interrupción y modificación de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), superando al fracaso virológico y a la falta de adherencia. En los últimos años la magnitud de este problema crece debido entre otras causas, a la mayor supervivencia de los pacientes, a la necesidad de realizar tratamiento de por vida y al gran número de fármacos disponibles en la actualidad, autorizados en muchas ocasiones de forma acelerada. La gran frecuencia, variedad y morbilidad de los efectos nocivos causados por los fármacos antirretrovirales, ha tenido importantes consecuencias sobre el balance riesgo-beneficio de los antirretrovírico de gran actividad².

En Cuba los estudios de RAM graves son escasos y si a esto se le suma que sean evitables su número disminuye. Por estas razones el objetivo de este estudio es caracterizar las reacciones adversas graves evitables a los antivirales presentes en el Sistema Cubano de Farmacovigilancia durante el periodo comprendido entre el primero de enero del año 2008 y el 31 de diciembre del 2017.

Materiales y métodos

Se desarrolló una investigación cuantitativa, observacional y descriptiva, que empleó un diseño de serie de casos enmarcado dentro de los estudios de farmacovigilancia. El universo estuvo conformado por todas las notificaciones de reacciones adversas graves y evitables, provocadas por los fármacos antivirales presentes en el Cuadro Básico de Medicamentos de Cuba. La información se obtuvo de una fuente secundaria, la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia, la cual se nutre de los reportes espontáneos de RAM y almacena la información contenida en el modelo oficial (33- 36-1) de reporte de sospecha de reacciones adversas que llegan a la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia (UCNFv).

La información contenida en la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia (denominada FarmaVigiC) se filtró por los campos: “grupo farmacológico” donde se usó como criterio de inclusión el término antiviral, “medicamento sospechoso” que incluyó a todos los fármacos que se encuentran clasificados como antivirales tanto en el Formulario Nacional de Medicamento de Cuba como en la literatura internacional, “intensidad” del cual se tomaron como criterios de inclusión los términos grave y mortal, los que se relacionan con la magnitud del efecto provocado por la reacción en un individuo y “causalidad” en el cual se empleó como criterio de inclusión los términos: definitiva, posible o probable porque son estos los subgrupos que tienen una relación de causa- efecto positiva entre el medicamento y la reacción adversa. Apoyados en la aplicación de Microsoft Excel, con el resultado se confeccionó una nueva base de datos que se denominó Base Secundaria, la cual además conservó intactos el resto de los campos presentes en la FarmaVigiC.

A cada una de las RAM contenidas en la Base Secundaria se les aplicó el cuestionario de Schumock GT , modificado por Otero el cual es el algoritmo utilizado y validado para realizar el análisis de las RAM prevenibles en los estudios de farmacovigilancia. Con una respuesta afirmativa a alguna de la preguntas se considera que la reacción adversa pudo evitarse. Las preguntas no son excluyentes entre ellas por lo que una reacción puede tener más de dos respuestas afirmativas, aunque esto no le da un valor de mayor evitabilidad que a uno con sólo una respuesta afirmativa. Con la información obtenida se confeccionó una nueva base de datos denominada Base Definitiva. Las reacciones adversas contenidas en ella conformaron el universo de estudio con el cual se trabajó en esta investigación.

La confiabilidad de FarmaVigiC se fundamenta en la calidad de la notificación pues la misma es sometida a un proceso de revisión y homogenización de datos periódicamente, por filtros de nivel municipal, provincial y nacional, integrado por personal altamente calificado expertos en la actividad e integrantes de la Red Nacional de Farmacoepidemiología, según PNO 004¹⁴ del Ministerio de Salud Pública sobre “Gestión de la base de datos del Sistema Cubano de Farmacovigilancia”. Los expertos del nivel nacional, la UCNFv, homogenizan los datos de la FarmaVigiC, según estándares de calidad del Centro de monitoreo de RAM de Uppsala (The Uppsala Monitoring Centre (UMC)), rector del programa internacional de Farmacovigilancia de la OMS.

La experticia de los profesionales del nivel municipal y provincial, está dada por ser un personal diplomado en Farmacoepidemiología, recibir entrenamiento anual en farmacovigilancia y años de experiencia en este trabajo, supervisados por la UCNFv. Mientras que los expertos de la UCNFv, por su parte son máster en ciencias, especialistas de segundo grado en Farmacología, investigadores auxiliares y con 10 años de experiencia en la actividad. La confección de la Base Secundaria y la Base Definitiva se realizó por un experto de la UCNFv, Máster en Ciencias de más de 10 años de experiencia en la actividad, el cual no modificó las clasificaciones ni los juicios de valor de las diferentes variables presentes en la Base de Datos Nacional.

Se analizaron las variables reacción adversa identificada, año de notificación, especialidad del notificador, grupo de edad, sexo, fármaco antiviral sospechoso, nivel de atención, frecuencia, imputabilidad y causas de evitabilidad.

Se empleó la técnica de revisión bibliográfica y documental en las bases de datos PubMed, Cochrane, LILACS, Hinari, EBSCO, Scielo mediante la utilización de los descriptores DeCs-MeSH: reacciones adversas graves; antivirales; antirretrovirales; evitabilidad con criterios de selección bilingües.

Con los datos obtenidos se confeccionaron registros en Excel, a partir de los cuales se procesó y analizó la información necesaria para el estudio mediante la aplicación, para cada variable, de técnicas de estadística descriptiva. Como medidas de resumen se utilizaron la frecuencia absoluta y relativa (porcentaje), así como las tasas de reporte de las reacciones adversas evitables a los antivirales a partir de la fórmula de la cantidad de reportes de pacientes con RAM evitables a los antivirales por año entre la población total para igual año por millón de habitantes. Para realizar el cálculo se tomó en el denominador la cantidad de habitantes para cada año según los datos reportados en el Anuario Estadístico de Cuba.

Durante el desarrollo de esta investigación se mantuvo una conducta ética, protegiendo los datos recogidos y utilizándolos solo con fines científicos. Los resultados estarán encaminados a la orientación de salud, que debe efectuarse en pacientes en los que se indican antivirales, protegiendo su integridad biopsico-social.

Resultados

En periodo de tiempo comprendido entre los años 2008 y 2017 se recogieron en la base de datos del Sistema Cubano de Farmacovigilancia un total de 900 reacciones adversas evitables producidas por medicamentos que se encuentran dentro del grupo de los antivirales, de las cuales 18 (2%) fueron graves. Estas cifras se corresponden con una tasa de reporte de 0.27x cada millón de habitantes.

Los años 2014 y 2016 fueron los de mayor frecuencia de reportes con 6 y 5 notificaciones cada uno, que representan el 33.3% y 27.8% del total respectivamente. Le siguen el 2011 con 3 reportes (16.7%) y el 2013 con 2 (11.1%), mientras que en los años 2012 y 2017 solo se notificó una reacción adversa de este tipo (5.6%). El resto de los años del periodo analizado no presentaron reportes de reacciones adversas graves y evitables relacionadas con el consumo de fármacos antivirales. (Tabla 1)

Este tipo de reacciones se comportan con un ritmo irregular que describe una curva de aspecto dentado y que muestra una tendencia al incremento.

Los adultos fueron los más afectados por este tipo de reacciones con un total de 17 notificaciones (94.4%), las cuales predominaron en el sexo masculino (77.8%). Solo un niño (5.6%) estuvo afectado y las mujeres involucradas se encontraban en la adultez. (Tabla 2)

Las reacciones adversas evitables graves que se encontraron se relacionan con el empleo de fármacos antivirales que pertenecen al grupo de los antirretrovirales (lamivudina, nevirapina y zidovudina). Los otros dos fármacos involucrados (aciclovir, ganciclovir) pertenecen al subgrupo de los antiherpes virus. El mayor numero de reportes se debe al empleo de la zidovudina, 8 reportes (44.4%) y la nevirapina con 7 (38.9%). El resto tiene solo un reporte cada uno. Los efectos adversos se presentron en forma de anemia (44.4%) relacionada con el uso de la zidovudina y el síndrome de Stevens Johnson (33.3%) causado por el empleo de nevirapina, ambos pertenecientes al grupo de los antirretrovirales. (Tabla 3)

Los médicos fueron los que más reacciones adversas (27.8%). En este estudio el mayor número de reportes reportaron (72.2%), seguidos por los licenciados en farmacia provienen de la atención terciaria de salud (72.2%). (Tabla 4)

Las reacciones adversas evitables graves fueron frecuentes en el 44.4% de los casos. La totalidad de ellas se corresponden con la anemia causada por zidovudina (Tabla 3), la cual se considera como un efecto adverso frecuente en el Formulario Nacional de Medicamentos de Cuba. Las reacciones ocasionales y las raras se presentaron de forma semejante (5 notificaciones cada una que representan el 27.8% del total). No se encontraron reacciones no descritas. De acuerdo con la relación de causalidad entre la administración del fármaco y la aparición del efecto adverso fueron las reacciones consideradas probables (72.2%) las que imperaron en este estudio. (Tabla 5)

Al analizar las causas de evitabilidad, fueron las interacciones medicamentosas las responsables del mayor porcentaje de reacciones prevenibles (61.1%), seguidas más de lejos por el uso de dosis inadecuadas de los medicamentos involucrados (27.8%). Si se realiza una mirada global de la situación descubrimos que el total de reacciones adversas evitables y graves fueron provocadas por causas que se traducen como errores en la prescripción. (Tabla 6)

Discusión

Diversos estudios confirman que las reacciones adversas a los antirretrovirales forman parte de los factores que contribuyen a la descontinuación del tratamiento y a la no adherencia a este. Los pacientes los reconocen como los causantes de sus molestias y les atribuyen las posibles interferencias con sus actividades diarias las que conducen a la interrupción del tratamiento^2,15,16.

Al analizar los fármacos involucrados en este tipo de reacciones encontramos que predominan las RAM provocadas por medicamentos que pertenecen a los antirretrovirales. Aunque la toxicidad causada por estos medicamentos no es selectiva en cuanto a sexo biológico se refiere, es de esperar que sean los hombres los más afectados debido a que en Cuba la epidemia de VIH/sida predomina en el sexo masculino, y por esto son ellos los mayores consumidores de estos fármacos. Este hecho coincide con lo encontrado en esta investigación. Sin embargo, estos hallazgos no concuerdan con los resultados del reporte cubano de Farmacovigilancia donde es el sexo femenino el más afectado. Esta situación habla a favor de que a pesar de que está demostrado que son las féminas las que más medicamentos consumen, y fisiológicamente son más propensas a tener RAM, la epidemiologia de la enfermedad tratada influye en el riesgo de presentar una RAM^10,17. la incidencia de reacciones adversas se incrementa con la edad, es decir, que se comporta como un factor de riesgo para padecer reacciones adversas así lo señalan García Milian⁷ y colaboradores Sin embargo, los autores llaman la atención sobre el comportamiento de la enfermedad que causa el consumo del fármaco, tal es el caso de los antivirales donde por lo general son los adultos y niños los mayores consumidores para el tratamiento de enfermedades muy específicas. En este caso fueron los adultos entre 18 y 65 años los más afectados.

La TARGA ha permitido disminuir la carga viral en los pacientes afectados por el VIH con los cual la supervivencia se ha extendido a 35-45 años por lo que hoy en día es considerada como una enfermedad crónicaió. Esto nos lleva a que inevitablemente la población afectada envejezca consumiendo ARV asociados a los tratamientos habituales de las comorbilidades añadidas. Un estudio realizado en Sevilla por Jiménez-Guerrero y colaboradores en paciente VIH positivos mayores de 50 años encontró que el 61% recibía algún tratamiento además de los ARV. De las 243 potenciales reacciones 46 se consideraron graves, y dentro de estas el 76% involucraba un inhibidor de la proteasa y en segundo lugar aparecían los inhibidores de la transcriptasas inversa análogos de los nucleósidos. Esta situación conlleva a un mayor riesgo de toxicidades de más frecuencia e intensidad¹⁸. Es importante señalar que la reacción provocada por el aciclovir, se relacionó con la administración de este fármaco por vía parenteral y se corresponde con el único reporte para el grupo de los niños. Como se muestra el tipo de reacción que apareció fue el broncoespasmo. El cual se relaciona con los procesos de anafilaxia, reacción cuya aparición, está descrita en la literatura, que ocurra de forma ocasional sobre todo si se administran dosis elevadas o por uso prolongado de aciclovir, tal y como ocurrió en el trabajo^19,20.

Al igual que lo encontrado por Frometa Báez y colaboradores en su investigación realizada en 2015 en el IPK, en esta investigación la RAM más frecuente fue la anemia y la zidovudina el fármaco más involucrado. De acuerdo con la literatura esta asociación fármaco- efecto adverso se presenta de forma frecuente y de moderada intensidad aunque puede llegar a poner en peligro la vida del paciente. En esta investigación se analizan solamente los efectos adversos evitables y graves a nivel nacional por ello encontrarnos con esta asociación como la más frecuente nos hace pensar en la necesidad de estudiar más a fondo la situación¹⁹.

La atención primaria de salud debe ser de forma habitual la fuente de procedencia de la mayor cantidad de reportes ya que es el peldaño más cercano al paciente en el Sistema de Salud Cubano y es donde debe realizarse con más fuerza la vigilancia farmacológica. No obstante, en este estudio el mayor número de reportes provienen de la atención terciaria. Esto puede estar relacionado con el hecho de que es el grupo de los antirretrovirales el que muestra una franca prevalencia en este estudio y que los pacientes consumidores de estos fármacos llevan un riguroso seguimiento en el IPK el cual es una entidad que pertenece al nivel terciario de atención. Es importante destacar la coincidencia con la literatura al no encontrar reacciones no descritas para los fármacos involucrados²².

El tratamiento prolongado con estas combinaciones de medicamentos puede ser difícil debido, como ya se ha mencionado, a los problemas que generan la adherencia y los efectos adversos. Todos los antirretrovirales pueden producir efectos secundarios a corto y largo plazo. El riesgo de efectos adversos específicos varía según el fármaco, la clase a la que pertenece e incluso la susceptibilidad individua¹².

Las interacciones se pueden producir cuando un fármaco altera la absorción, distribución o eliminación de otro fármaco, puesto que aumenta o disminuye la cantidad que llega a la zona de acción. Si bien las interacciones fármaco-fármaco son algunas de las causas más frecuentes de efectos adversos cuando se administran dos fármacos a un paciente, pueden actuar de manera independiente o interactuar entre sí²³.

La interacción puede aumentar o disminuir los efectos de los fármacos implicados y puede causar toxicidad inesperada. A medida que surgen fármacos más nuevos y más potentes, aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas graves. Es preciso recordar que en las interacciones que modifican los efectos de un fármaco pueden estar implicados fármacos no prescritos, agentes químicos no farmacológicos, y drogas sociales como el alcohol, marihuana, tabaco y remedios tradicionales, así como algunos tipos de alimentos, como por ejemplo el zumo de pomelo. Los cambios fisiológicos en pacientes concretos, causados por estos factores como la edad o el sexo, también influyen en la predisposición a RAM y originan interacciones farmacológicas²⁴.

Los beneficios de los fármacos contra el VIH superan el riesgo relativo a padecer efectos secundarios por su causa. A medida que evolucionan las opciones de tratamiento contra el VIH, los nuevos medicamentos tienen mejores perfiles de seguridad y con ellos la probabilidad de experimentar efectos adversos. A pesar de ello, es necesaria la atención integral e individualizada de estos pacientes a la hora de buscar el régimen de tratamiento más adecuado para cada uno²⁵.

En la actualidad se prefieren las combinaciones fijas de dosis fijas, en las cuales se mezclan en un solo comprimido más de dos ARV con al menos dos mecanismos de acción diferentes precisamente para aprovechar sus efectos sinérgicos. Entre las diferentes estrategias, las que representan claramente el concepto de la simplificación en su sentido más estricto son aquéllas que consiguen combinar en un único comprimido de una sola toma diaria un régimen antirretroviral completo²⁶

Tomado todo esto en su conjunto, resulta obvio que existe una tendencia creciente hacia la simplificación del tratamiento y que cada vez más son los laboratorios farmacéuticos que establecen acuerdos entre ellos para desarrollar y comercializar sus diferentes productos antirretrovirales coformulados. Sin embargo, sería deseable que este logro alcanzado con la simplificación no se tradujese en un aumento del precio de estos nuevos comprimidos a dosis fijas sobre todo teniendo en cuenta la actual crisis económica, que afecta de forma desproporcionada a los sistemas de salud, y la paulatina aparición de equivalentes genéricos de algunos de los fármacos incluidos en dichas combinaciones que, con precios más competitivos, plantean la posibilidad de romper o reformular dichas combinaciones administrando los componentes por separado y poniendo en peligro la adherencia de algunos pacientes a sus tratamientos. Otro elemento a considerar son el sinergismo de efectos nocivos con fármacos concomitantes y las características farmacogenéticas de cada individuo²⁷.

En opinión de los autores estos resultados deberían comenzar a disparar las alarmas de los sistemas de salud ya que las interacciones medicamentosas podrían convertirse en un nuevo problema de salud mundial. Su asociación con mayor riesgo de toxicidad es un nuevo horizonte que debería ser explorado.

Las reacciones adversas que aparecen después de la utilización inadecuada de un medicamento pueden ser prevenidas. El estudio de la evitabilidad implica la posibilidad de interferir sobre la reacción adversa e interceptar el error antes de que ocurra. También permiten establecer el balance de riesgo- beneficio de los medicamentos que están en el mercado y en caso necesario puede ser suficiente para tomar medidas reguladoras.

Conclusiones

Los ejes de clasificación empleados permitieron la utilización de un método común de evaluación de las notificaciones. Además de describir cómo se comportan en la población, ayudan a conocer las reacciones evitables y sus causas.

La caracterización de las reacciones adversas graves evitables a los antivirales permitió identificar que las mismas fueron frecuentes, producidas por antirretrovirales y presentadas en hombres adultos; siendo la anemia y síndrome de Stevens Johnson las más frecuentes. Las causas de evitabilidad identificadas con mayor frecuencia responden a errores de la prescripción.

Se hace un llamado a todos los profesionales a actualizar sus conocimientos sobre los perfiles de seguridad de los antivirales ya que como bien muestran los resultados expuestos no están exentos de provocar toxicidades que pueden poner en peligro la vida del paciente. Estos datos también constituyen herramientas útiles para los gestores de salud, las cuales hay que tener en cuenta para la toma de decisiones a nivel del sistema nacional donde salud. Por ultimo recomendamos al personal en formación utilizar esta información como una forma alternativa de superación y actualización terapéutica.