Introducción

La deficiencia de vitamina D es considerada un problema de salud pública a nivel internacional, pues afecta a todos los grupos etarios, especialmente en países ubicados a elevadas latitudes, e incluso en los países expuestos al sol durante todo el año, en donde se esperaría que los rayos ultravioleta solares fueran suficientes para evitar su deficiencia.¹,² En el reporte multinacional de Lips y su equipo,³ en el que estudiaron a mujeres postmenopáusicas con osteoporosis provenientes de 18 países de Europa, Asia y América, se reportó una alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en Corea del Sur (92.1%), Japón (90.4%), Líbano (84.9%), Turquía (76.7%), Reino Unido (74,5%), Alemania (68.0%), México (67.1%) y España (64.7%). Adicionalmente, se ha evidenciado que la hipovitaminosis D⁴ es significativamente más frecuente en los adultos mayores, cuya prevalencia oscila entre el 50 y 90%,⁵,⁶ así como en mujeres gestantes, en donde se ha descrito que la deficiencia de vitamina D puede estar relacionada con peores desenlaces fetales y neonatales.⁷ Al respecto, en una cohorte de 7,256 pacientes que acudieron a maternidad en Rotterdam, Holanda, se encontró una prevalencia de hipovitaminosis D del 53% en las madres y del 46% en los neonatos, el cual, al compararlo con el estudio de Ochoa⁸ y su grupo, realizado en México, se observó que de 191 mujeres puérperas y sus neonatos, 61% de las madres presentó deficiencia de vitamina D y 26% manifestó insuficiencia, mientras que el 98% de sus neonatos a término mostró deficiencia de vitamina D.

Con el fin de investigar en nuestro medio si existen diferencias con lo descrito en la literatura, en una población con nivel socioeconómico alto, se efectuó un estudio observacional, restrospectivo de cohorte de los datos obtenidos en la cuantificación de 25-OH vitamina D, además de correlacionar los resultados con los diagnósticos inscritos por el médico en la solicitud de laboratorio mediante medidas de asociación.

Material y métodos

Se solicitaron al laboratorio de la institución todas las cuantificaciones de 25-OH vitamina D, realizadas por el método de quimioluminiscencia, entre enero de 2017 y noviembre de 2018, en pacientes con edades comprendidas entre 20 y 80 años, independientemente del género; tomando como valores de referencia para considerarse dentro del rango normal entre 30.0 y 100.0 ng/mL. La muestra se clasificó por: grupos etarios por decenios; por género; por cuantificación dentro de los valores de referencia, y aquéllos con cuantificación menor a 30 ng/mL. Se calcularon medidas de asociación OR (odds ratio o razón de desventaja) con el o los diagnósticos incluidos en la solicitud de estudio.

Resultados

La muestra consistió en 90 cuantificaciones de 25-OH vitamina D en 90 pacientes, perteneciendo al género masculino un total de 33.3% (n = 30) y al femenino un 66.6% de los casos (n = 60); al clasificar por grupos etarios (decenios), se observó que la mayoría de los pacientes pertenecieron a los grupos de edad entre 41 y 70 años, alcanzando 63.3% de la muestra (n = 7) (Tabla 1).

Las cuantificaciones dentro del rango se consideraron dentro de lo normal en 41.1% de los casos (n = 33); de éstas, el 18.2% (n = 6) fue de sexo masculino y 81.8% (n = 27) femenino; las cuantificaciones de la 25-OH vitamina D menores de 30 ng/mL correspondieron al 63.3% de la muestra (n = 57), perteneciendo 26.6% al género masculino (n = 24) y 36.6% al femenino (n = 33). Se observó promedio y DE de 22.8 ± 5.6 ng/mL con variación de 7 a 29 ng/mL. La asociación de valores bajos de 25-OH vitamina D con los diagnósticos de solicitud de estudios se muestran en la Tabla 2, encontrando que las asociaciones más frecuentes fueron con diabetes mellitus tipo II (34.4%) con OR = 1.19; osteoporosis (27.8%) con OR = 0.95; hipertensión arterial (24.5%) con OR = 0.58; hipercolesterolemia (16.6%) con OR = 0.28; enfermedad renal crónica (13.3%) con OR 0.20, y con otras diez entidades clínicas en menor frecuencia.

Discusión

La vitamina D es reconocida como una prohormona con efectos pleiotrópicos. Se considera que su deficiencia tiene una prevalencia alta; relacionándose no sólo con raquitismo, osteomalacia y osteoporosis, sino con un mayor riesgo de diabetes, enfermedades cardiovasculares, oncológicas, infecciosas y autoinmunes.⁹ La 25-hidroxivitamina D3 es la principal forma circulante de la vitamina D, siendo su medición el mejor indicador de los niveles de esta vitamina.¹⁰ Ésta es transportada por una proteína de unión hacia el riñón para activarse en el túbulo proximal, donde se hidroliza por la enzima mitocondrial 1α-hidroxilasa en el carbono 1 del anillo A, para convertirse en 1-25 dihidroxivitamina D3, siendo ésta la responsable de la mayoría de sus efectos biológicos.¹¹

Actualmente, se conoce que existen receptores de vitamina D en al menos 30 sitios extrarrenales, a su vez, la enzima 1α-hidroxilasa también es expresada en sitios extrarrenales como la placenta, monocitos, macrófagos, la próstata, las mamas, el colon, el corazón, el cerebro, los queratinocitos, las células β del páncreas y las glándulas paratiroides, lo que explica que la vitamina D tenga efectos pleitrópicos y su deficiencia se pueda ver asociada con múltiples enfermedades, por lo que, al día de hoy, se investiga las variadas y múltiples acciones de la vitamina D más allá de sus funciones clásicas sobre el metabolismo del calcio y la salud musculoesquelética. Esto es debido a que la mayoría de los tejidos corporales tienen receptores para la forma activa de 1,25 dihidroxivitamina D2, conocidos como receptores de la vitamina D (VDR), siendo su gen localizado en el cromosoma 12 (12q13.11). De acuerdo con el estudio de Bray y su equipo,¹² la deficiencia de ésta suele presentar polimorfismo; además, la mayoría de estos tejidos también contienen la enzima CYP27B1, responsable de la conversión de la principal forma circulante de la vitamina D, 25-hidroxivitamina D en su metabolito activo 1,25 dihidroxivitamina D. La regulación de esta conversión a nivel tisular difiere de la activación convencional que se produce en el riñón en que es más dependiente del sustrato y, por lo tanto, más susceptible a la deficiencia de vitamina D.¹³

En este estudio llama la atención que en 63% de los casos los niveles séricos de 25-OH vitamina D se encontraran por debajo de los valores aceptados como normales, especialmente en una población socioeconómicamente alta con acceso a una alimentación, a una educación y atención médica mejores que otras poblaciones; otro de los aspectos es que en todos los casos con vitamina D por debajo del rango normal, se encontró una asociación con alguna entidad clínica, desconociendo si ésta es de manera fortuita, casual o causal; sin embargo, la literatura consultada ha brindado explicación científica en la mayoría de los casos de estas asociaciones.

Como ejemplos de lo anterior, y sin tomar en cuenta los efectos ampliamente conocidos e investigados sobre el hueso, en varios estudios en animales, desde 1980 se han identificado asociaciones entre los niveles bajos de vitamina D y la diabetes mellitus (DM). Esta asociación está relacionada con la disminución de la secreción de insulina, idea reforzada por la presencia del receptor de vitamina D y la presencia de proteína de unión a la vitamina D en tejido pancreático,¹⁴,¹⁵ especialmente en las células β, así como en varias células del sistema inmune. Se ha comprobado que la vitamina D modula la expresión de calbindina, la cual participa en el control de flujo del calcio en las células β, influyendo en la liberación de insulina; además, genera incremento en su síntesis y mejora la sensibilidad de la insulina en los tejidos blancos, reconociendo a la hipovitaminosis D como uno de los factores de riesgo para diabetes mellitus.¹⁶ Al respecto, en el análisis sistemático y metaanálisis se concluye que la vitamina D en lactantes reduce el riesgo de diabetes mellitus tipo 1.¹⁷

En diabetes mellitus tipo 2, se ha reportado que los niveles normales de vitamina D mejoran la resistencia a la insulina en prediabetes,¹⁸ como ejemplo, en el estudio del equipo de Pittas,¹⁹ en 83,779 enfermeras en seguimiento durante 20 años sin antecedente de diabetes, se encontró que la ingesta diaria de vitamina D disminuyó el riesgo de diabetes mellitus tipo 2; por otra parte, se reportó que el síndrome metabólico es más frecuente en pacientes con valores bajos de vitamina D;²⁰ además, múltiples estudios muestran una asociación entre bajas concentraciones de vitamina D con la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus tipo 2,²¹-²³ lo cual está relacionado directamente con acciones de la vitamina D como la expresión de 1α-hidroxilasa en las células β pancreáticas y la activación transcripcional del gen de la insulina, que tienen efectos directos e indirectos sobre su secreción, así como la actuación de la insulina sobre los tejidos blancos; esto ha sido corroborado por el trabajo de Mirhosseini y colaboradores.²⁴ En el presente reporte, se encontró una asociación entre bajos niveles de vitamina D y diabetes mellitus en 34.4% de los casos con OR de 1.19, siendo la única entidad nosológica en donde se demuestra la asociación con niveles bajos 25-OH vitamina D.

En relación con la presencia de enfermedades cardiovasculares, algunos estudios muestran que existe una relación de los bajos niveles circulantes de vitamina D con el riesgo de hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares; en el presente estudio, la asociación de niveles bajos de vitamina D e hipertensión arterial se encontró en 24.5% de los casos, con OR = 0.58.²⁵,²⁶ Al respecto, se ha reconocido que la vitamina D reduce la inflamación relacionada con aterosclerosis, pues se relaciona directamente con el control de varias metaloproteinasas involucradas con la calcificación vascular y los niveles normales de vitamina D, lo que mejora la función de la endotelina, además de que atenúan la hipertrofia de los cardiomiocitos; por otra parte, se ha descrito que la vitamina D reduce la expresión del gen de renina, disminuyendo, a su vez, la activación de angiotensina I, y modulando en parte al sistema renina-angiotensina-aldosterona.²⁷-²⁹ Al disminuir las concentraciones de vitamina D, la expresión del gen de renina puede verse incrementado y tener su repercusión clínica manifestada como hipertensión arterial.

En pacientes con hipercolesterolemia tratados con estatinas, de acuerdo con el estudio de Bischoff y su equipo,³⁰ en análisis longitudinales de pacientes de 60 años o más, manejados con estatinas durante 12 meses, se observó que la concentración de 25-OH vitamina D es significativamente menor en los usuarios de estatinas (13.1 ng/mL) que en los que no la utilizaron (15.9 ng/mL; p = 0.009), ya que varios de ellos utilizaron al sistema de citocromo P450, por lo que pudiera presentarse competencia.

Según la revisión de Pereda y Nishisshinya,³¹ los reportes sugieren que el déficit de vitamina D incrementa el riesgo de padecer dolor musculoesquelético asociado con el uso de estatinas. Por el contrario, el reporte de Mansur,³² menciona que puede elevarse la concentración de vitamina D con el uso de estatinas, por lo que existe controversia al respecto (en el presente trabajo se encontró en 16.6% de los casos con niveles bajos de vitamina D asociados con el uso de estatinas, pero el OR correspondió a 0.28).

Respecto a la asociación de vitamina D y cáncer, los estudios epidemiológicos indicaron que los individuos que viven en latitudes más altas tienen una mayor probabilidad de presentar cáncer de colon, próstata, mama, pulmón y esófago.³³ Garlan y colaboradores³⁴ reportaron que valores de 52 ng/mL de vitamina D reducen la incidencia de cáncer de mama en comparación a niveles menores de 13 ng/mL, al igual que de cáncer de colon, mama y ovario; por otra parte, la 1,25-dihidroxivitamina D3 ejerce efectos de antiproliferación, prodiferenciación, proapoptosis e inhibición de invasión y metástasis, además de inhibir la angiogénesis, haciendo que las células malignas permanezcan en las fases GO/G1 del ciclo celular.³⁵ En nuestro estudio, se encontró una asociación de bajos niveles de vitamina D en 3.3% de los casos, correspondiendo a cáncer de mama.

Con respecto a la vitamina D y su asociación con enfermedades de la glándula tiroides, específicamente con hipotiroidismo, ésta fue frecuente.³⁶ El reporte de Torresan y su grupo de investigación³⁷ indica que, en 80 mujeres adultas, mayores de 40 años, hipotiroideas controladas con levotiroxina, en la mayoría de la muestra se presentó disminución de valores plasmáticos de 25(OH)D3, observando disminución de los niveles séricos de vitamina D a medida que aumentaron el peso corporal y la edad. En el presente reporte, las concentraciones séricas de vitamina D se asociaron con 7.8% de los casos.

Por otra parte, Kitivi y su grupo³⁸ documentaron niveles significativamente más bajos de vitamina D en pacientes con enfermedades tiroides autoinmunes, encontrando que la deficiencia de vitamina D se relaciona con la presencia de anticuerpos antitiroideos y funciones anormales de la glándula, lo que indica la participación de la vitamina D en la patogenia en estas entidades, situación apoyada por el reporte de Tetsuyuki y colaboradores.³⁹⁾ Al compararlo con nuestra investigación, se encontró un 2.2% de los casos con enfermedad de graves asociados con bajos niveles de VD.

El papel de la vitamina D como un modulador inmune se ha enfatizado en los últimos años, y se han observado niveles bajos de vitamina D en varias enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, por lo que, de acuerdo con el trabajo de Blaney y otros,⁴⁰ se ha propuesto a la concentración sérica de vitamina D como un marcador de enfermedades autoinmunes.

La asociación entre niveles bajos de vitamina D y síndrome de ovarios poliquísticos es frecuente, pues, de acuerdo al estudio de Mejía y colaboradores, estos pacientes habitualmente presentan niveles elevados de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad;⁴¹ la suplementación con vitamina D en estos casos, produce disminución significativa de los tres parámetros mencionados, además de facilitar la acción de la insulina en los órganos blanco. En este trabajo se encontraron cinco casos (5.5%) con síndrome de ovarios poliquísticos asociados con niveles bajos de vitamina D.

En relación con la asociación de vitamina D y alteraciones cognitivas, apoya el reporte de Goodwill y Szoeke⁴² sobre una revisión sistemática y metaanálisis del efecto de bajas concentraciones de vitamina D y cognición, que abarcó 26 estudios observacionales y tres estudios de intervención, en donde se reportó que la disminución en los niveles de vitamina D se asocia con peores estados declinación cognitiva. Con todo, la suplementación de vitamina D no mostró beneficios estadísticamente significativos en los pacientes con demencia establecida. En el presente reporte, se encontró una asociación de baja de vitamina D con alteraciones cognitivas en dos casos (2.2%).

En este trabajo, respecto a los niveles bajos de vitamina D y situaciones observadas, como son anorexia nervosa (cuatro casos), vigorexia (tres casos) y enfermedad de Crohn (un caso), éstos pudieran ser explicados por alteraciones en la alimentación, por la no producción de vitamina D a nivel de la piel, la no absorción de vitamina D a nivel intestinal y por la disminución del peso corporal con proporción de grasa menor al 85% del peso corporal (que especialmente en la mujer lleva a menorrea secundaria por baja producción de estrógenos); al respecto, en el reporte de Hamilton,⁴³ en 99 adolescentes postmenarcas, con valores de vitamina D bajos inicialmente, la suplementación de vitamina D alcanzó niveles adecuados mejoraron el salto de altura, la velocidad del salto y la fuerza muscular.

Por último, los bajos niveles de vitamina D se han considerado en diversos estudios como un posible biomarcador pronóstico en la práctica clínica. En el caso de los adultos mayores hospitalizados en unidades de cuidados geriátricos, las concentraciones séricas más bajas de vitamina D al momento del ingreso están directamente asociadas con una mayor severidad de las enfermedades crónicas, un mayor riesgo de descompensación aguda y un incremento de la mortalidad hospitalaria.⁴⁴,⁴⁵

Conclusiones

En el presente trabajo se puede concluir los siguientes tres aspectos: