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Introducción
La tirosinemia representa un grupo de enfermedades raras debidas a una alteración genética, que deriva de una deficiencia enzimática. La tirosinemia tipo 1 (TH1) es la más frecuente, la cual tiene un espectro clínico muy amplio que va desde falla hepática neonatal, síndrome colestásico neonatal, hepatitis crónica, cirrosis o hepatocarcinoma, alteración del crecimiento, y hasta afectación de otros órganos, como el riñón, produciendo acidosis tubular renal, síndrome de Fanconi o raquitismo hipofosfatémico, y del sistema nervioso, con crisis neuropáticas y deterioro cognitivo, entre otras.
Es una enfermedad que se puede sospechar tempranamente por medio del tamiz metabólico que incluye la medición de aminoácidos, pero debe ser confirmada con la medición de succinilacetona. La sospecha temprana y su diagnóstico hacen una diferencia enorme en estos pacientes, ya que se ha demostrado que con el tratamiento médico y nutricional la evolución natural de la enfermedad se modifica en gran medida.
Por ello, el objetivo de este consenso es otorgar una visión general de la enfermedad, así como de su diagnóstico y tratamiento, que permita a los médicos de primer contacto, pediatras y gastroenterólogos pediatras diagnosticarla y tratarla oportunamente.
Método
Por tratarse de una enfermedad rara, se convocó a los especialistas que tratan este tipo de enfermedades y se incluyeron ocho gastroenterólogos pediatras, dos pediatras especialistas en errores innatos del metabolismo, dos genetistas, tres nutriólogas pediatras especializadas en errores innatos del metabolismo y un cirujano pediatra especialista en trasplantes. Se realizó una búsqueda en las diferentes bases de datos: MEDLINE (PubMed), EMBASE (Ovid) y CENTRAL (The Cochrane Central Register of Controlled Trials). La búsqueda se limitó al periodo de enero de 2000 a junio de 2023, con los siguientes criterios: "tyrosinemia", "pediatric tyrosinemia", "hereditary tirosinemia", "tyrosinemia type 1", "chronic hepatitis", "cholestasis", "liver failure", "rickets", "nitisinona", "neurologic crisis" y "neurologic outcome". Los artículos revisados (originales, consensos y guías) fueron en inglés y en español; por ser una enfermedad rara, no se encontraron revisiones sistematizadas ni metaanálisis. Los artículos más relevantes para cada punto de discusión fueron incluidos y se compartieron con todo el grupo.
El consenso se dividió en seis mesas de trabajo que discutieron los diferentes puntos. Cada mesa elaboró los enunciados más importantes de cada rubro, los cuales se sometieron a una primera votación anónima en una reunión virtual, siguiendo el método Delphi, teniendo como posibilidades de acuerdo, en una escala Likert: totalmente en desacuerdo (TD), parcialmente en desacuerdo (PD), indiferente (I), parcialmente de acuerdo (PA) y totalmente de acuerdo (TA). Se aceptaron aquellos enunciados que cumplieran con al menos el 75% sumando TA y PA. Los que no cumplieron se volvieron a redactar y se presentaron en una segunda ronda de votaciones, en forma presencial. En esta sesión también se presentaron las diferentes justificaciones de los enunciados, de tal manera que todos los integrantes estuvieran de acuerdo en lo redactado. Una vez pasada la segunda votación, la coordinadora (FEZM) conjuntó todos los enunciados y redactó el documento, que fue enviado a todos los participantes para su lectura y aprobación.
Resultados
Se elaboraron 32 enunciados con sus respectivas justificaciones. En la primera ronda de votación virtual se aprobaron el 80% de los enunciados, mientras que los restantes no fueron rechazados, pero fue necesario cambiar su redacción, y en la segunda votación presencial fueron aprobados y también se consensuaron las justificaciones de todos los enunciados, que a continuación se presentan.
Epidemiología
LA TIROSINEMIA ES LA ACUMULACIÓN DE TIROSINA EN SANGRE (TA 100%)
La tirosinemia es una condición originada por el déficit de algunas enzimas, que ocasiona la acumulación de metabolitos tóxicos de la vía de degradación de la tirosina y afecta numerosos órganos, principalmente el hígado, el riñón y el sistema nervioso1,2.
EXISTEN TRES SUBTIPOS CLÍNICOS DE TIROSINEMIA (1, 2 Y 3) Y LA TIROSINEMIA TRANSITORIA DEL RECIÉN NACIDO (TA 100%)
Tirosinemia tipo 1 o tirosinemia hepatorrenal (OMIM #276700): ocasionada por un defecto enzimático en el último paso del catabolismo de la tirosina, en la enzima fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH), cuyo gen se localiza en el cromosoma 15q23-q25. Es el defecto más común de las tirosinemias hereditarias1,3.
Tirosinemia tipo 2 u oculocutánea (OMIM #276600): secundaria a la deficiencia citoplasmática de la enzima tirosina aminotransferasa, cuyo gen se localiza en el cromosoma 16q22.1. Se caracteriza por afectación ocular (opacificación corneal, neovascularización, ulceración corneal) y lesiones cutáneas (hiperqueratosis palmar y plantar). Puede tener afectación del sistema nervioso central, la cual es variable (déficit intelectual). Las funciones hepática y renal generalmente son normales4,5.
Tirosinemia tipo 3 (OMIM #276710): es la forma menos frecuente. Presenta deficiencia de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD), cuyo gen se localiza en el cromosoma 12q24-qter. Está causada por mutaciones bialélicas en el gen HPD que codifica la enzima que cataliza la conversión de HPPD a ácido homogentísico, el segundo paso de la vía catabólica de la tirosina. La enzima es expresada principalmente en el hígado y el riñón. Presenta un amplio espectro en el fenotipo, desde asintomáticos detectados por tamiz neonatal hasta alteraciones neurológicas (déficit intelectual, ataxia, convulsiones)2,4-6.
Tirosinemia transitoria del recién nacido: es un trastorno benigno, frecuente, sobre todo en niños prematuros y pequeños para la edad gestacional, que se detecta en el tamiz neonatal. Se caracteriza por la inmadurez de la HPPD, una ingesta elevada de fenilalanina y tirosina, y una deficiencia relativa de ácido ascórbico. Normalmente desaparece después de los 2 meses de edad7.
EN TODO EL MUNDO, LA PREVALENCIA GLOBAL DE LA TH1 ES DE 1:100,000-1:200,000 RECIÉN NACIDOS VIVOS (TA 100%)
En ciertas zonas del norte de Europa y Canadá es más frecuente. La mayor incidencia de TH1 se encuentra en la región de Saguenay-Lac-St-Jean (provincia de Quebec, Canadá), donde 1:1846 niños tienen TH1 y 1:22 individuos son portadores de un alelo de la enfermedad.
Un segundo grupo de mutaciones de TH1 se encuentra en Escandinavia, en la población finlandesa de Pohjanmaa, donde 1:5000 personas se ven afectadas por TH1, mientras que la incidencia general en Finlandia es de 1:60,0001,8.
EN MÉXICO SE DESCONOCE LA EPIDEMIOLOGÍA POR LA FALTA DE TAMIZ NEONATAL OBLIGATORIO PARA TH1, POR LO CUAL NO EXISTE UN REGISTRO; SIN EMBARGO, EXISTEN SERIES DE CASOS REPORTADOS (TA 100%)
De acuerdo con el reporte del Instituto Nacional de Estadística y Geografía e Informática (INEGI) en 2022, se estima que en México ocurren anualmente 1.8 millones de nacimientos, por lo que, considerando la prevalencia global (1:100,000), cada año al menos 18 recién nacidos tendrán TH18-10.
Existen publicaciones aisladas sobre la detección de errores innatos del metabolismo intermedio en cohortes de centros de referencia. La más grande es la del Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz del Instituto Nacional de Pediatría, en la cual se reportan 924 pacientes en 33 años, de los que se encontraron 25 con TH1 y 2 con tirosinemia tipo 311.
LA TH1 ESTÁ CAUSADA POR LA DEFICIENCIA DE LA ENZIMA FAH, RESULTANDO EN LA ACUMULACIÓN DE METABOLITOS TÓXICOS CAUSANTES DE DAÑO HEPÁTICO, RENAL Y NEUROLÓGICO (TA 100%)
La tirosina es un aminoácido no esencial derivado tanto de la ingestión dietética como del catabolismo de proteínas tisulares o de la hidroxilación de la fenilalanina. Es un precursor en la síntesis de catecolaminas, hormonas tiroideas y melanina.
La TH1 está causada por el defecto enzimático de FAH, lo que provoca acumulación de metabolitos, como los ácidos maleilacetoacético y fumarilacetoacético, en sangre y orina, que causan toxicidad renal y hepática, y de succinilacetona y succinilaceto-acetato, que producen efectos sistémicos y locales, como la inhibición de la δ-aminolevulinato dehidratasa y de la metionina adenosiltransferasa, provocando acumulación de ácido 5-δ- aminolevulínico, potente neurotóxico.
La acumulación de los metabolitos intermedios provoca vasoconstricción de las arteriolas aferentes renales por el incremento local de adenosina y de monofosfato de adenosina cíclico, induciendo incremento de la renina y daño isquémico crónico de la nefrona. La succinilacetona es un potente inhibidor de la enzima porfobilinógeno sintetasa o 4-δ-aminolevulínico deshidratasa, enzima que cataliza la síntesis del porfobilinógeno a partir de ácido δ-aminolevulínico en la ruta de biosíntesis del grupo hemo, provocando una marcada acumulación, que se ha asociado a neurotoxicidad en la porfiria aguda intermitente12-14 (Fig. 1).
Cuadro clínico
EL ESPECTRO CLÍNICO DE LA TH1 ES AMPLIO: SE MANIFIESTA DESDE UNA FORMA AGUDA CON HEPATOPATÍA GRAVE Y COAGULOPATÍA EN EDADES TEMPRANAS HASTA FORMAS SUBAGUDAS O CRÓNICAS CON ENFERMEDAD HEPÁTICA PROGRESIVA, ALTERACIONES RENALES Y CRISIS NEUROLÓGICAS EN NIÑOS MAYORES (TA 100%)
La TH1 se caracteriza por ser una enfermedad que afecta varios órganos, pues da lugar a hepatopatía progresiva, alteraciones renales y trastornos neurológicos15-17.
La forma aguda se presenta en más de la mitad de los casos y los síntomas se manifiestan antes de los 6 meses de edad (el 31% en menores de 2 meses)17,18. Se caracteriza por insuficiencia hepática aguda en un 93%, predominando la coagulopatía; los signos más frecuentes son hepatomegalia (80-94%), esplenomegalia (28-33%), ascitis con o sin peritonitis bacteriana espontánea (40%) e ictericia (28%) El pronóstico es malo; sin tratamiento, el 70-90% de los pacientes fallecen antes de los 2 años15,17-21.
La forma subaguda de la TH1 se presenta en el 18-33% de los casos y se manifiesta entre los 6 y 12 meses de edad con falla para crecer, hepatoesplenomegalia, ictericia, melena y raquitismo; en los exámenes de laboratorio se encuentran transaminasemia y coagulopatía. Las manifestaciones hepáticas son menos graves que en la forma aguda, pero en algunos casos puede existir hepatocarcinoma16,18,19.
En la presentación crónica, las principales manifestaciones son hepáticas y renales, además de que puede estar complicada con crisis neurológicas y cardiomiopatía. La disfunción hepática es progresiva, dando lugar a cirrosis hepática, y muchos pacientes desarrollan hepatocarcinoma. La disfunción tubular renal da como resultado raquitismo hipofosfatémico20,22,23.
TODO PACIENTE CON TH1 TIENE RIESGO DE DESARROLLAR HEPATOCARCINOMA (TA 100%)
La acumulación de fumarilacetoacetato ocasiona estrés oxidativo y apoptosis en el hepatocito, produciendo cirrosis y posteriormente hepatocarcinoma, o en ocasiones hepatoblastoma y formas mixtas15. Se puede presentar a cualquier edad, pero el pico de incidencia es a los 4-5 años. La presentación clínica es insidiosa, por lo que se sugiere en todo caso sospechar y realizar una medición de alfa-fetoproteína y un estudio de imagen21,24.
LA TH1 SE MANIFIESTA CON AFECTACIÓN TUBULAR PROXIMAL QUE ORIGINA SÍNDROME DE FANCONI Y RAQUITISMO. EN LAS FORMAS AVANZADAS PUEDE EXISTIR PROGRESIÓN A GLOMERULOESCLEROSIS O NEFROCALCINOSIS, QUE PUEDEN EVOLUCIONAR A FALLA RENAL CRÓNICA Y REQUERIR TRASPLANTE RENAL (TA 93%, PA 7%)
Las manifestaciones renales son variadas, incluyendo acidosis tubular renal, síndrome de Fanconi (aminoaciduria, glucosuria, fosfaturia) y raquitismo hipofosfatémico secundario, así como hipertensión arterial sistémica. Otras complicaciones tardías son glomeruloesclerosis, nefrocalcinosis y enfermedad renal crónica21,24,25.
LAS MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS MÁS FRECUENTES DE LA TH1 SON LA NEUROPATÍA Y LAS CRISIS NEUROLÓGICAS O PSEUDOPORFIRIA, PRESENTES EN PACIENTES SIN TRATAMIENTO NUTRICIONAL Y MÉDICO O ANTE LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON NITISINONA (TA 73%, PA 27%)
Las crisis neuropáticas se caracterizan por dolor en las piernas o abdominal, usualmente acompañado de vómito e íleo. Existe hipertonía típicamente axial, que varía en gravedad, desde una leve resistencia a la flexión del cuello hasta una postura de opistótonos. También ocurre una neuropatía motora aguda ascendente, que puede progresar a parálisis con dificultad respiratoria que requiere ventilación mecánica. En algunos casos ocurren episodios de automutilación, como mordeduras o laceraciones de la lengua, o bruxismo grave que causa avulsión de los dientes12,17,20,26.
LOS PACIENTES CON TH1 PUEDEN PRESENTAR COMPROMISO DE LA FUNCIÓN COGNITIVA, TENER UN COEFICIENTE INTELECTUAL POR DEBAJO DE LO NORMAL, RETRASO EN EL DESARROLLO PSICOMOTOR Y ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN EJECUTIVA Y SOCIAL, INDEPENDIENTEMENTE DEL USO TEMPRANO O TARDÍO DE NITISINONA (TA 100%)
Existe controversia sobre si el deterioro cognitivo forma parte de la evolución natural de la enfermedad o es secundario al uso de nitisinona. Los problemas cognitivos, sociales y de salud mental en pacientes con TH1 requieren futuras investigaciones con respecto a la discapacidad neurocognitiva y sus mecanismos26-30.
EL DIAGNÓSTICO Y EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON TH1 REQUIEREN UN EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO (TA 92%, PA 8%)
El equipo multidisciplinario debe tener como objetivo la atención integral de los pacientes en las distintas etapas de la vida21,26,31 (Tabla 1).
Tabla 1 Equipo multidisciplinario implicado en el diagnóstico y el tratamiento de la tirosinemia tipo 1
| Especialidad | Implicación |
|---|---|
| Pediatría | Tamiz metabólico, evaluación integral, referencia oportuna |
| Gastroenterología | Estudio, seguimiento, prevención de complicaciones y tratamiento con nitisinona |
| Errores innatos del metabolismo | Estudio, seguimiento, prevención de complicaciones y tratamiento con nitisinona |
| Nutrición con especialidad en errores innatos del metabolismo | Evaluación y seguimiento del estado nutricional, orientación alimentaria específica para restricción de fenilalanina y tirosina con cálculo de plan nutricio |
| Genética | Confirmación diagnóstica mediante estudio molecular, asesoramiento genético, decisiones reproductivas informadas, detección de portadores y otros afectados |
| Nefrología | Estudio, diagnóstico y tratamiento de complicaciones renales |
| Neurología | Estudio de coeficiente intelectual, diagnóstico y tratamiento de crisis neuropáticas, manejo de estatus epiléptico |
| Neuropsicología | Estudio de coeficiente intelectual, evaluación neurocognitiva, apoyo al paciente y familiares |
| Oftalmología | Evaluación corneal |
| Cardiología | Evaluación y seguimiento de complicaciones (miocardiopatía hipertrófica e hipertensión arterial sistémica) |
| Urgencias y terapia intensiva | Manejo de crisis neuropáticas por suspensión de nitisinona o por evolución natural de la enfermedad |
| Trabajo social | Evaluación de los ámbitos del círculo familiar, red de apoyo |
| Soporte para la calidad de vida | Evaluación de la calidad de vida y el entorno familiar, cuidados paliativos |
| Trasplante | Evaluación de la necesidad oportuna de trasplante hepático |
| Laboratorio especializado | Pruebas de diagnóstico y seguimiento |
Laboratorio, estudios de imagen, e histología
LOS EXÁMENES BÁSICOS ANTE LA SOSPECHA DE TIROSINEMIA SON BIOMETRÍA HEMÁTICA, PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA Y RENAL, ELECTROLITOS SÉRICOS Y URINARIOS, GASOMETRÍA, AMONIO Y ALFA-FETOPROTEÍNA, Y TAMIZ METABÓLICO AMPLIADO QUE INCLUYA LA CUANTIFICACIÓN DE AMINOÁCIDOS Y SUCCINILACETONA EN SANGRE (TA 100%)
En los pacientes con datos de síndrome colestásico, hepatitis fulminante o hepatitis crónica se debe valorar la función hepática con pruebas de inflamación (aspartato transaminasa y alanina aminotransferasa), excreción (fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transpeptidasa) y síntesis (tiempo de protrombina [TP], International Normalized Ratio [INR] por sus siglas en inglés, albúmina), así como biometría hemática para valorar hiperesplenismo o datos de infección. En los pacientes con detención del crecimiento, desnutrición, vómitos y diarrea es importante realizar química sanguínea (glucosa, creatinina, perfil lipídico, electrolitos séricos), gasometría y amonio para valorar el compromiso renal o la posibilidad de otras enfermedades metabólicas. La succinilacetona y la alfa-fetoproteína se deben determinar ante la sospecha de tirosinemia19,21-23,25,32.
EL TAMIZ METABÓLICO NEONATAL SE DEBE REALIZAR EN TODO NIÑO EN LOS PRIMEROS DÍAS DE LA VIDA Y TIENE QUE INCLUIR LA CUANTIFICACIÓN DE AMINOÁCIDOS, ACILCARNITINAS Y SUCCINILACETONA EN SANGRE SECA EN PAPEL DE FILTRO (TA 100%)
La importancia de realizarlo es que pueden detectarse algunas enfermedades metabólicas congénitas, como galactosemia, tirosinemia, alteraciones del ciclo de la urea, acidemias orgánicas, defectos de beta-oxidación y otras aminoacidopatías. Sin embargo, esta prueba solo es de detección, por lo que requiere siempre estudios confirmatorios. Hay que recordar que en México existe una enorme variabilidad de paneles de detección de enfermedades metabólicas en las distintas instituciones públicas y privadas, por lo cual, ante cualquier sospecha, se deberá solicitar el tamiz metabólico específico.
En aquellos pacientes con sintomatología sugestiva de enfermedad metabólica, hepatomegalia, colestasis neonatal, hepatitis aguda, subaguda o crónica, hipotonía, crisis convulsivas, deterioro neurológico, acidosis tubular renal, síndrome de Fanconi, raquitismo, falla del crecimiento o desnutrición, es necesario realizar un tamiz metabólico completo, independientemente de la edad9,33.
LA ELEVACIÓN DE TIROSINA, METIONINA, FENILALANINA O ALFA-FETOPROTEÍNA SUGIERE TH1, Y LA PRESENCIA EN ORINA DE SUCCINILACETONA, HIDROXIFENILPIRUVATO, HIDROXIFENILACETATO, ÁCIDO 5-δ-AMINOLEVULÍNICO O ÁCIDO FENÓLICO REFUERZA EL DIAGNÓSTICO, YA QUE ESTOS METABOLITOS NORMALMENTE NO EXISTEN EN LA ORINA34 (TA 100%)
LOS VALORES AUMENTADOS DE TIROSINA Y OTROS AMINOÁCIDOS, COMO METIONINA Y FENILALANINA, SON INESPECÍFICOS Y PUEDEN ESTAR PRESENTES EN OTRAS HEPATOPATÍAS Y DIVERSAS CONDICIONES (NUTRICIÓN PARENTERAL, INMADUREZ, CONSUMO DE FÓRMULAS HIPERPROTEICAS, FÓRMULAS EXTENSAMENTE HIDROLIZADAS Y DE AMINOÁCIDOS, DEFECTOS DEL METABOLISMO DE LA METIONINA), ASÍ COMO EN LA TIROSINEMIA TRANSITORIA DEL RECIÉN NACIDO (TA 67%, PA 33%)
Los niveles de tirosina no son sensibles ni específicos por estar también elevados en otras patologías que se acompañan de daño hepático. Además, en algunos recién nacidos con tirosinemia pueden estar normales en las primeras 48 horas de vida, por lo cual no es un marcador. El encontrarlos elevados siempre se requerirá una prueba confirmatoria con la medición de succinilacetona21.
LA PRESENCIA DE SUCCINILACETONA ELEVADA POR ESPECTROMETRÍA DE MASAS EN TÁNDEM ES PATOGNOMÓNICA DE TIROSINEMIA (TA 87%, PA 7%, I 7%)
La succinilacetona se considera el marcador más sensible y específico para el diagnóstico, y por ello el American College of Medical Genetics and Genomics recomienda que sea medida como primer marcador21.
LOS PARÁMETROS QUE HAY QUE DETERMINAR PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SON EL DÍMERO D, EL FIBRINÓGENO, LOS REACTANTES DE FASE AGUDA, EL PERFIL DE HIERRO, LA ALFA-1-ANTITRIPSINA, LA CERULOPLASMINA, EL COBRE EN SANGRE Y ORINA, Y LA LIPASA ÁCIDA (TA 93%, PA 7%)
En este tipo de pacientes siempre está indicado determinar estos parámetros para poder establecer un diagnóstico diferencial: el perfil de hierro (transferrina, saturación de hierro y ferritina), para descartar la presencia de una enfermedad aloinmunitaria gestacional; la alfa-1-antitripsina, para valorar la deficiencia de esta; la ceruloplasmina y el cobre en sangre y orina, para la enfermedad de Wilson; la lipasa ácida, para la deficiencia de esta; el dímero D y el fibrinógeno, para valorar la presencia de coagulopatía (coagulación intravascular diseminada); y los reactantes de fase aguda, para la presencia de infecciones35,36.
LA ULTRASONOGRAFÍA ABDOMINAL (USG) CON DOPPLER DE HÍGADO SE DEBE SOLICITAR PARA VALORAR COMPLICACIONES COMO HIPERTENSIÓN PORTAL, DAÑO HEPÁTICO Y PRESENCIA DE HEPATOCARCINOMA, MIENTRAS QUE LA SERIE ÓSEA (HUESOS LARGOS Y TÓRAX/PELVIS) SE SOLICITA PARA VALORAR LA PRESENCIA DE RAQUITISMO (TA 100%)
El USG abdominal es importante porque permite valorar la ecogenicidad del hígado y las características de la vía biliar, el bazo y los riñones, así como la presencia de masas, y con Doppler es útil para la evaluación del todo sistema vascular y la detección de colaterales35-38.
LA BIOPSIA HEPÁTICA SE DEBE REALIZAR PARA VALORAR EL DAÑO HEPÁTICO Y PARA ESTABLECER UN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (TA 100%)
La biopsia siempre debe hacerse para estadificar el daño hepático producido por la enfermedad. Aunque los hallazgos son inespecíficos, aporta valiosa información sobre el grado de fibrosis o cirrosis, y además es útil para el diagnóstico diferencial de otras patologías, tales como deficiencia de lipasa ácida lisosomal, mucopolisacaridosis, síndrome de Zellweger, enfermedad de Wilson, enfermedad aloinmunitaria gestacional, hemocromatosis, deficiencia de alfa-1-antitripsina y glucogenosis, entre otras35-38.
Genética
EL ANÁLISIS MOLECULAR DEBE REALIZARSE EN TODOS LOS CASOS CON ALTA SOSPECHA CLÍNICA Y BIOQUÍMICA DE TH1 (TA 100%)
El análisis molecular dirigido mediante secuenciación tipo Sanger del gen FAH es útil para un asesoramiento genético preciso. De igual manera, ayuda para el diagnóstico prenatal en las familias que lo requieran, así como para la detección de portadores y la toma de decisiones reproductivas informadas39. Cabe destacar que también debe realizarse en aquellos pacientes con presencia de tirosinemia, a pesar de estar asintomáticos21.
El gen FAH se localiza en el cromosoma 15q23 y está compuesto por 14 exones. En todo el mundo, se han identificado aproximadamente 100 mutaciones diferentes implicadas en la TH1. Algunas variantes son comunes debido a efectos fundadores23. En México, existen pocos reportes de pacientes en quienes se haya identificado el genotipo causante de la enfermedad39.
No hay una correlación clara entre el genotipo del paciente y la gravedad de la presentación clínica. El consenso canadiense recomienda realizar estudios moleculares del gen FAH para confirmar el diagnóstico, pero el tratamiento no debe retrasarse mientras se esperan los resultados21,40.
EL ASESORAMIENTO GENÉTICO ES DE VITAL IMPORTANCIA DEBIDO A QUE LA ENFERMEDAD TIENE UNA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA (TA 100%)
El asesoramiento genético es el proceso mediante el cual se proporciona información tanto al paciente como a sus familiares sobre la naturaleza, la forma de herencia y las implicaciones de las enfermedades de origen genético, con el objetivo de ayudarles a entender y tomar decisiones médicas y personales informadas. Es de suma importancia en la TH1 debido a su herencia de tipo autosómica recesiva, con un riesgo de recurrencia del 25% para otro hijo o hija afectados41,42.
En dos estudios realizados en México se encontró que el antecedente de consanguinidad en los casos reportados fue desde casi el 19%, en 3 de 16 familias (2014), hasta el 25%, en 2 de 8 familias (2019). En un reporte de Turquía se observó en el 63% (24 de 38 familias)17,19,39.
Otra parte importante del consejo genético es que, en caso de contar con ambas variantes patogénicas caracterizadas, debe extenderse el análisis genético a los familiares de primer grado, para detectar portadores en familiares con riesgo, y realizar pruebas prenatales en caso de un embarazo con riesgo elevado para TH130.
Tratamiento nutricional
TRAS ESTABLECER EL DIAGNÓSTICO, EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DEBERÁ INICIARSE DE INMEDIATO, ESENCIALMENTE CON LA SUSPENSIÓN DE FENILALANINA Y DE TIROSINA Y EL APORTE ENERGÉTICO NECESARIO PARA EVITAR EL CATABOLISMO ENDÓGENO (TA 93%, PA 7%)
Durante el evento agudo se deben realizar las intervenciones necesarias para frenar o evitar el catabolismo endógeno; la suspensión de proteínas no debe exceder las 48 horas. El aporte energético deberá ser del 120% de los requerimientos para la edad, mediante módulos de hidratos de carbono y lípidos. Si las condiciones clínicas del paciente lo permiten, se puede realizar la introducción de alimentos médicos libres de fenilalanina y tirosina con el objetivo de alcanzar un aporte proteico de 1.5-2.5 g/kg/día21,43.
La reintroducción de proteína intacta se puede hacer de manera paulatina desde 0.25-0.5 g/kg/día; esta introducción se debe realizar incluso con nutrición parenteral. La leche humana no está contraindicada, por lo que se puede utilizar como fuente de proteína intacta para cubrir las recomendaciones diarias de fenilalanina y tirosina en los lactantes21,44.
EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS PACIENTES ESTABLES SE DEBE PRESCRIBIR DE ACUERDO CON LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FENILALANINA Y TIROSINA, ASEGURANDO EL APORTE PROTEICO Y ENERGÉTICO ADECUADO DURANTE LAS ETAPAS DE CRECIMIENTO (TA 100%)
Durante el periodo estable se debe continuar con la restricción de fenilalanina y tirosina descrita para la edad45. El objetivo es mantener el nivel de tirosina < 500 μmol/l y la fenilalanina en 20-80 μmol/l. Los requerimientos energéticos y de líquidos se deben establecer de acuerdo con la edad del paciente. El aporte proteico es dependiente del paciente y puede ser mayor que las recomendaciones para la edad, 1.5-2.5 g/kg/día; para cubrirlo, es indispensable el uso de alimentos médicos libres de fenilalanina y tirosina (fórmulas especiales). Si las concentraciones plasmáticas de fenilalanina son < 20 μmol/l, se debe aumentar la cantidad de proteína intacta de la dieta, y si continúan bajas después de la modificación dietética puede ser necesaria la administración de suplementos de fenilalanina de 20 mg/kg/día (dosis mayores pueden incrementar los niveles de tirosina)15,21-23,42,46.
DURANTE UNA EXACERBACIÓN CON CRISIS NEUROPÁTICA O EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA ES ESENCIAL RESTRINGIR AL 100% LA PROTEÍNA, NO MÁS DE 48 HORAS, CON LA REINTRODUCCIÓN PAULATINA DE ALIMENTOS LIBRES DE FENILALANINA Y TIROSINA, Y UN APORTE ALTO DE HIDRATOS DE CARBONO (TA 100%)
En una crisis neuropática, el aporte energético debe ser por lo menos de 120 kcal/kg/día en los lactantes y 100 kcal/kg/día en los niños para evitar el catabolismo endógeno. En el caso de la proteína, se pueden seguir las pautas establecidas en el tratamiento al diagnóstico, para evitar el catabolismo; es indispensable que la suspensión de las proteínas no exceda las 48 horas. El 65-75% del valor energético total debe provenir de hidratos de carbono. Se puede administrar glucosa intravenosa de acuerdo con los requerimientos según la edad21,42.
Tratamiento médico
LA DOSIS INICIAL DE NITISINONA RECOMENDADA ES DE 1 MG/KG/DÍA, ADMINISTRADA POR VÍA ORAL, EN UNA O DOS TOMAS. EN CASO DE FALLA HEPÁTICA AGUDA PUEDE INICIARSE CON 2 MG/KG/DÍA (TA 100%)
La administración de la nitisinona en una o dos tomas no ha demostrado diferencias significativas en cuanto a efectividad, con la ventaja de que una sola toma puede mejorar el apego al tratamiento47,48. En caso de falla hepática aguda se ha sugerido iniciar con 2 mg/kg/día21. La dosis inicial de nitisinona puede oscilar entre 1 y 2 mg/kg/día, ajustándose posteriormente para alcanzar la dosis mínima efectiva, estimada entre 0.36 y 0.63 mg/kg/día. El ajuste de la dosis puede realizarse considerando los niveles de succinilacetona en sangre seca en papel de filtro, que deben mantenerse dentro de intervalos normales, preferiblemente < 0.6 µmol/l21,49,50, y de creatinina en orina, que deben ser < 0.5 mmol/mol51.
Durante el tratamiento con nitisinona es crucial mantener los niveles de tirosina < 500 µmol/l y los de fenilalanina en 20-80 µmol/l. Estos niveles están directamente vinculados a la adherencia a las recomendaciones dietéticas de ingesta de proteínas y restricción de fenilalanina y tirosina, así como a la dosis del medicamento, dado que la nitisinona eleva la tirosina al bloquear el primer paso en la vía metabólica de este aminoácido21,51.
LA CUANTIFICACIÓN DE NITISINONA EN SANGRE ES UN PARÁMETRO FUNDAMENTAL PARA AJUSTAR LA DOSIS MÍNIMA (TA 100%)
Se recomienda cuantificar la nitisinona en sangre para individualizar la dosis mínima útil. La medición se debe hacer una semana después de iniciar el tratamiento. Los valores terapéuticos se encuentran entre 45 y 50 µmol/l en plasma48 y entre 15 y 24.9 µmol/l en muestras de gota de sangre seca en papel de filtro49,51.
Los métodos utilizados para medir estos niveles han sido la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem, la electroforesis capilar con detección fotométrica y la cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas en tándem15,47.
LA NITISINONA PUEDE REVERTIR EL DAÑO RENAL ASOCIADO A LA TIROSINEMIA (TA 77%, PA 8%, PD 15%)
El tratamiento temprano con nitisinona y la restricción dietética de fenilalanina y tirosina se han asociado con la recuperación o la prevención de la tubulopatía asociada a la tirosinemia21,49. No obstante, en el seguimiento de algunos pacientes se ha observado que a pesar del tratamiento con nitisinona persistieron con disfunción tubular, pero sin afección en la filtración glomerular, probablemente influenciado por la edad de inicio del tratamiento. También se ha reportado que mejora la función renal postrasplante47.
LA NITISINONA NUNCA DEBE SUSPENDERSE DE MANERA ABRUPTA, PUESTO QUE PODRÍA PRODUCIRSE UNA CRISIS NEUROPÁTICA QUE GENERALMENTE TIENE UNA ELEVADA MORTALIDAD (TA 100%)
Las crisis de pseudoporfiria se desencadenan secundariamente a la elevación de la succinilacetona, que provoca un bloqueo en la actividad de la deshidratasa del ácido δ-aminolevulínico en la biosíntesis del hemo. Un hallazgo constante es el incremento en la excreción de ácido δ-aminolevulínico y anemia. Es importante mencionar que el reinicio del tratamiento debe ser a la mayor brevedad15,21,47,52.
EN EL SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON TIROSINEMIA SE RECOMIENDA MONITOREAR DURANTE EL PRIMER AÑO DE FORMA MENSUAL, ENTRE EL PRIMER Y QUINTO AÑOS DE FORMA TRIMESTRAL Y DESPUÉS DE LOS 5 AÑOS DE FORMA ANUAL, CON PRUEBAS DE FUNCIONAMIENTO HEPÁTICO Y RENAL, ALFA-FETOPROTEÍNA, ELECTROLITOS SÉRICOS Y URINARIOS, SUCCINILACETONA EN SANGRE U ORINA, AMINOÁCIDOS, VITAMINA D Y NITISINONA EN SANGRE. EL ULTRASONIDO HEPÁTICO SE RECOMIENDA CADA 6 MESES (TA 93%, PA 7%)
El seguimiento de los pacientes con TH1 debe ser integral, vigilando el crecimiento y el desarrollo, así como el estado nutricional. También es importante prevenir el catabolismo. Las principales metas del seguimiento de los pacientes con TH1 son: 1) mantener el bicarbonato, el fosfato y el potasio en límites normales para la edad; 2) mantener la sangre y la orina libres o solo con trazas de succinilacetona; 3) mantener la orina libre o solo con trazas de ácido δ-aminolevulínico; 4) prevenir el raquitismo; y 5) vigilar el estado neurológico y las funciones hepática y renal53 (Tabla 2).
Tabla 2 Seguimiento clínico y bioquímico de los pacientes con tirosinemia
| Evaluación inicial | Inicio de terapia | Primer año | 1 a 5 años | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Periodicidad | Mensual | Trimestral | Trimestral | Semestral | Anual | |
| Marcador para tirosinemia tipo 1 | ||||||
| Succinilacetona urinaria y plasmática | * | * | * | |||
| Concentración de NTB | * | * | ||||
| Aminoácidos en plasma o papel de filtro | * | * | * | |||
| Monitorización | ||||||
| BHC | * | * | * | |||
| Evaluación hepática | ||||||
| Alfa-fetoproteína | * | * | * | |||
| Función hepática: ALT y AST | * | * | * | |||
| Coagulación: TP/TPT | * | * | * | |||
| Prealbúmina, albúmina, transferrina | * | * | ||||
| Imagen: US, TC o RM (contraste) | * | * | ||||
| Estudios renales | ||||||
| US renal | * | * | ||||
| Gasometría, ES, urinarios | * | * | * | |||
| QS, BUN, calcio y fosfato | * | * | ||||
| EGO | * | * | ||||
| Evaluaciones especiales | ||||||
| Vitamina D, folatos, vitamina B12 | * | * | * | |||
| Evaluación antropométrica | * | * | ||||
| Evaluación del desarrollo | * | * | * | Ver texto | ||
| Valoración neuropsicológica | * | Edad escolar | ||||
| Oftalmología: lámpara de hendidura | * | * | ||||
| Valoración cardiológica | * | * | ||||
| Densitometría | * | |||||
ALT: alanina transaminasa; AST: aspartato transaminasa; BHC: biometría hemática completa; BUN: nitrógeno ureico en sangre; EGO: examen general de orina; NTB: nitisinona; QS: química sanguínea; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; TP: tiempo de protrombina; TPT: tiempo parcial de tromboplastina; US: ultrasonido.
LOS EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON EL USO DE NITISINONA SON MÍNIMOS. LOS SÍNTOMAS COMÚNMENTE REFERIDOS CON SU USO SON OCULARES Y ESTÁN MÁS BIEN RELACIONADOS CON EL INCREMENTO DE LA TIROSINA EN PLASMA DEBIDO A UN MAL APEGO A LA DIETA (TA 100%)
En un estudio con 291 pacientes con tirosinemia, en el 0.3-1% ocurrieron convulsiones, hiper- o hipocinesia, cefalea o somnolencia, pero no quedó claramente establecida la relación con el fármaco. También se han referido síntomas gastrointestinales leves, así como trombocitopenia y leucocitopenia transitorias, que no han obligado a suspender el tratamiento. El desarrollo de la función cognitiva y del coeficiente intelectual parece estar relacionado también con su uso; sin embargo, parece que estos cambios están más en relación con los niveles elevados de tirosina, al igual que ocurre con los síntomas oculares46.
EL TRASPLANTE HEPÁTICO ESTÁ INDICADO EN LOS PACIENTES CON TH1 QUE TENGAN EVIDENCIA DE MALIGNIDAD, ENFERMEDAD HEPÁTICA DESCOMPENSADA O FULMINANTE SIN RESPUESTA A LA NITISINONA O SIN DISPONIBILIDAD DE ESTA21,54 (TA 100%)
De acuerdo con la base de datos de la United Network for Organ Sharing (UNOS), en los Estados Unidos de América se realizó trasplante hepático aislado en 125 pacientes con TH1 entre 1987 y 2008. Analizando esta serie, es notorio un decremento de los trasplantes de estos niños debido al tratamiento temprano nutricional y médico. La sobrevida de los pacientes receptores de trasplante al año fue del 90.4-100% y a los 5 años del 90.4-92.4%54.
HASTA LA FECHA NO EXISTE TERAPIA GÉNICA APROBADA EN HUMANOS PARA TRATAR LA TH1 (TA 100%)
Hasta la fecha no existe terapia génica aprobada en humanos para tratar la TH1, pero varios estudios en modelos múridos y porcinos han arrojado resultados favorables e incluso curativos. Se ha demostrado el beneficio de las terapias ex vivo, en las cuales se utilizan células cultivadas del modelo animal o células del propio órgano que se exponen a un virus integrador, como el lentivirus o el adenovirus asociado, que contiene una copia normal del gen FAH a sustituir, o que lleva una maquinaria de CRISPR/Cas9 capaz de editar genes in vivo. Estos estudios han evidenciado el rescate de la función normal y la cura de la enfermedad, sin aumentar el potencial de carcinoma hepatocelular55,56.
También el modelo in vivo ha demostrado beneficios. Este implica la reconstitución de la función metabólica de los hepatocitos y la repoblación del hígado con las células transducidas en ratones55,56.
A pesar de estos resultados alentadores, es necesario realizar más estudios de seguridad, inmunogenicidad y carcinogénesis para aplicar esta terapia en humanos. No obstante, los estudios en animales son altamente prometedores.
Conclusiones
La TH1 es una enfermedad rara que requiere que los médicos de primer contacto, los pediatras y los gastroenterólogos pediatras tengan el conocimiento para sospecharla, diagnosticarla y tratarla, o en su caso para referir a estos pacientes a un centro especializado donde otorguen un tratamiento oportuno que prevenga las complicaciones de esta enfermedad. El presente consenso da una visión general de la enfermedad y las herramientas suficientes para lograr este objetivo.
