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Presentación del caso
El infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) es una condición clínica compleja caracterizada por la oclusión aguda de una arteria coronaria, derivada de la ruptura o erosión de una placa aterosclerótica1. Una de las complicaciones más relevantes del IAMCEST es el desarrollo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés), los cuales influyen negativamente en la supervivencia del paciente2.
La identificación temprana de pacientes con mayor riesgo de desarrollar MACE es crucial para implementar estrategias terapéuticas oportunas y optimizar el seguimiento clínico2. Actualmente se utilizan índices de riesgo como la escala de GRACE y el puntaje de riesgo basado en inflamación3. Además, se evalúan biomarcadores que reflejan procesos subyacentes, como la inflamación o el remodelado tisular. Entre estos biomarcadores, las metaloproteinasas de matriz (MMP) han sido identificadas como moléculas relevantes debido a su papel en la degradación de la matriz extracelular y en la progresión de la inestabilidad vascular4.
El presente estudio tuvo como objetivo determinar si los niveles séricos de MMP-2, MMP-3 y MMP-9, medidos al ingreso hospitalario, pueden predecir el desarrollo de MACE en hombres con IAMCEST.
Se incluyeron 80 hombres ingresados en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez en 2021 con diagnóstico de IAMCEST, dentro de las primeras 24 horas del inicio de síntomas y sin tratamiento de reperfusión previo (protocolo 14-886)1. Se excluyeron pacientes con enfermedades autoinmunes, neoplasias o infecciones activas. Se tomaron muestras de sangre periférica al ingreso y el suero fue almacenado a -70 oC hasta su análisis. Todo el abordaje diagnóstico y terapéutico fue realizado por el personal médico del instituto, sin influencia de este proyecto en las decisiones clínicas.
Los niveles séricos de MMP-2, MMP-3 y MMP-9 se cuantificaron utilizando un ensayo multiplexado basado en perlas (ProcartaPlex human MMP II Panel; ThermoFisher Scientific, EE.UU.). Se recolectó información demográfica y clínica, y se revisó la evolución intrahospitalaria para identificar MACE, definidos como muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca aguda, angina postinfarto, taquicardia ventricular o bloqueo auriculoventricular avanzado.
Por el tamaño muestral y la robustez para identificar desviaciones extremas, se usó la prueba de D’Agostino-Pearson para evaluar la normalidad de los datos. Se utilizaron medianas (y rango intercuartílico) para describir variables continuas y porcentajes para variables discretas. Se aplicaron las pruebas U de Mann-Whitney y exacta de Fisher para identificar diferencias entre grupos, respectivamente. Las correlaciones se analizaron con el coeficiente rho de Spearman. Se fijó un valor de p < 0.05 para la significancia estadística. Los cálculos se realizaron utilizando el software GraphPad Prism versión 9.4.1 (GraphPad Inc, EE.UU.).
De los 80 hombres estudiados (mediana de edad: 59 años), 29 desarrollaron MACE durante el seguimiento intrahospitalario (Tabla 1). Se cuantificó un puntaje en la escala de GRACE de 110 (98-122) y un puntaje de riesgo basado en inflamación de 4 (3-5) al ingreso. Los MACE más frecuentes fueron el bloqueo auriculoventricular (15%) y la insuficiencia cardiaca aguda (13%). Solo un paciente falleció (1%).
Tabla 1 Características clínicas de los participantes*
| Total (n = 80) | Con MACE (n = 29) | Sin MACE (n = 51) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Edad, años | 59 (56-62) | 58 (46-66) | 58 (44-69) | 0.824 |
| Índice de masa corporal, kg/m2 | 27.5 (25.0-30.0) | 27.4 (24.6-29.2) | 27.5 (24.2-29.9) | 0.415 |
| Comorbilidades, n (%) | ||||
| Hipertensión | 29 (36) | 9 (31) | 20 (69) | 0.475 |
| Diabetes | 29 (36) | 10 (34.4) | 19 (65.6) | > 0.999 |
| Dislipidemia | 21 (26) | 10 (47.6) | 11 (53.4) | 0.290 |
| Valores de laboratorio | ||||
| CK-MB, ng/ml | 77 (13-276) | 134 (9-300) | 67 (16-272) | 0.724 |
| cTnT, pg/ml | 2308 (473-9167) | 2441 (488-9878) | 2308 (574-25210) | 0.712 |
| Leucocitos, 1×103/mm3 | 11.9 (10.1-15.3) | 13.0 (11.3-15.6) | 11.6 (9.7-14.8) | 0.101 |
| Plaquetas, 1×103/mm3 | 242 (197-295) | 233 (193-265) | 248 (203-312) | 0.130 |
| Hemoglobina, g/dl | 15.2 (16.0-16.8) | 15.7 (15.3-16.6) | 16.1 (14.7-16.8) | 0.602 |
| PCR, mg/l | 6.3 (2.4-40.3) | 9.8 (4.4-127.5) | 5.6 (2.4-38.8) | 0.164 |
| Glucosa, mg/dl | 137 (118-174) | 156 (119-188) | 136 (115-167) | 0.205 |
| Creatinina, mg/dl | 1.0 (0.8-1.2) | 1.0 (0.9-1.3) | 1.0 (0.8-1.1) | 0.303 |
| Albúmina, g/dl | 4.1 (3.7-3.7) | 4.2 (3.9-4.4) | 4.0 (3.7-4.2) | 0.059 |
| Colesterol, mg/dl | 159 (132-194) | 165 (129-193) | 160 (133-198) | 0.840 |
| c-LDL, mg/dl | 103 (75-135) | 98 (74-128) | 106 (80-144) | 0.447 |
| c-HDL, mg/dl | 35 (30-40) | 35 (31-40) | 36 (30-41) | 0.989 |
| Triglicéridos, mg/dl | 148 (110-192) | 160 (108-194) | 150 (113-193) | 0.864 |
| Ácido úrico, mg/dl | 6.2 (5.4-5.3) | 6.2 (5.6-7-6) | 6.3 (5.1-7.1) | 0.501 |
| Puntajes de riesgo cardiovascular | ||||
| GRACE | 110 (98-122) | 112 (102-133) | 108 (98-117) | 0.137 |
| Puntaje de riesgo basado en inflamación | 4 (3-5) | 4 (3-6) | 4 (3-5) | 0.432 |
| FEVI, % | 46 (39-53) | 44 (37-50) | 50 (43-57) | 0.042 |
| Carga aterosclerótica en la angiografía, n (%) | ||||
| 1 vaso | 23 (28) | 8 (27) | 15 (29) | > 0.999 |
| 2 vasos | 29 (36) | 12 (41) | 17 (33) | 0.480 |
| 3 vasos | 21 (26) | 7 (24) | 14 (27) | 0.797 |
| 3 vasos+tronco | 2 (2) | 2 (6) | 0 | 0.128 |
| Terapia farmacológica, n (%) | ||||
| Estatinas | 78 (97) | 29 (100) | 49 (96) | 0.532 |
| Betabloqueadores | 42 (52) | 23 (79) | 19 (37) | 0.004 |
| Antiagregantes plaquetarios | 78 (97) | 28 (96) | 50 (98) | > 0.999 |
| Inhibidores del eje RAA | 24 (30) | 12 (41) | 12 (23) | 0.112 |
| Trombolíticos | 71 (88) | 16 (55) | 34 (66) | 0.343 |
| PCI primaria, n (%) | 27 (33) | 11 (37) | 16 (31) | 0.625 |
| Complicaciones intrahospitalarias, n (%) | ||||
| Muerte | 1 (1) | 1 (3) | - | - |
| Accidente cerebrovascular | 1 (1) | 1 (3) | - | - |
| Insuficiencia cardiaca aguda | 11 (13) | 11 (37) | - | - |
| Bloqueo auriculoventricular | 12 (15) | 12 (41) | - | - |
| Angina | 1 (1) | 1 (3) | - | - |
| Taquicardia ventricular | 3 (3) | 3 (10) | - | - |
*Los datos se expresan en medianas y rangos intercuartílicos (Q1-Q3), a menos que se especifique lo contrario.
c-HDL: colesterol vinculado a lipoproteínas de alta densidad; c-LDL: colesterol vinculado a lipoproteínas de baja densidad; CK-MB: creatincinasa MB; cTnT: troponina cardiaca T; FEVI: fracción de expulsión de ventrículo izquierdo; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores; PCI: intervención coronaria percutánea; PCR: proteína C reactiva de alta sensibilidad; RAA: renina-angiotensina-aldosterona.
No se encontraron diferencias significativas en variables como edad, índice de masa corporal, mediadores de inflamación o lisis miocárdica, ni en las escalas de riesgo cardiovascular o la carga aterosclerótica entre los pacientes que desarrollaron MACE y los que no. Sin embargo, se observó una diferencia relevante en el uso de betabloqueadores (79 vs. 37%).
Los niveles séricos de MMP no mostraron diferencias significativas entre los grupos con y sin MACE (Fig. 1A): MMP-2, 277 (260-303) vs. 268 (234-292) pg/ml; MMP-3, 309 (172-430) vs. 284 (198-423) pg/ml, y MMP-9, 1,757 (765-2,444) vs. 1.573 (888-2,219) pg/ml.
Figura 1 A: niveles séricos de MMP en pacientes que desarrollaron MACE en comparación con aquellos que no los desarrollaron. B: matriz de correlación que muestra el grado de asociación, representado por el coeficiente de correlación de Spearman, entre los niveles de MMP, PCR, CK-MB, NT-proBNP, cTnT, la escala de GRACE y el PRBI. La escala de grises representa el grado de correlación, variando de -1.0 (negro) a 1.0 (blanco). CK-MB: creatincinasa MB; cTnT: troponina cardiaca T; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores; MMP: metaloproteinasas de matriz; NT-proBNP: fragmento N-terminal del péptido natriurético tipo B; PCR: proteína C reactiva; PRBI: puntaje de riesgo basado en inflamación.
En los análisis de asociación (Fig. 1B) se observó una correlación positiva entre MMP-3 y MMP-9, mientras que la MMP-2 no mostró ninguna correlación significativa. La proteína C reactiva correlacionó directamente con el fragmento N-terminal del péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y con el puntaje de riesgo basado en inflamación. La creatincinasa MB correlacionó con el NT-proBNP, troponina cardiaca T (cTnT) y la escala de GRACE, y esta última también correlacionó con los niveles de NT-proBNP y cTnT.
Aunque diversos estudios han demostrado la relevancia de las MMP en el remodelado vascular y la predicción de MACE5,6, en este estudio no se observaron diferencias significativas en los niveles de MMP-2, MMP-3 y MMP-9 entre los grupos con y sin MACE.
Sluijter et al. analizaron MMP y su inductor EMMPRIN en placas carotídeas de pacientes sometidos a endarterectomía. Observaron mayor actividad de MMP-8 y MMP-9 en lesiones ricas en macrófagos, mientras que las lesiones con predominio de células de músculo liso mostraron mayor actividad de MMP-2. Además, reportaron que la glucosilación de EMMPRIN podría desempeñar un papel clave en la regulación de las MMP y la desestabilización de la placa6. Por su parte, Žaliaduonytė-Pekšienė et al. identificaron que polimorfismos en el gen de MMP-3, pero no en MMP-2 o MMP-9, incrementan el riesgo de IAMCEST7. El Framingham Heart Study también asoció niveles plasmáticos del inhibidor tisular de MMP (TIMP-1) con factores de riesgo cardiovascular e índices de hipertrofia y disfunción ventricular izquierda8. Kuliczkowski et al. describieron un aumento en MMP-2 y MMP-9 durante la fase aguda del IAMCEST, seguido de una disminución 12 horas después de la intervención coronaria, mientras que los niveles de TIMP-1 aumentaron hasta 48 horas posteriores9. En estudios previos de nuestro grupo demostramos que los monocitos de pacientes con angina inestable, pero no de individuos sanos, incrementan significativamente la relación MMP-9/TIMP-1 tras estimulación con interferón gama, un mediador inflamatorio clave5.
En relación con la observación de un mayor uso de betabloqueadores entre los pacientes que desarrollaron MACE, es importante destacar que, aunque las guías de tratamiento habitualmente sugieren el uso de betabloqueadores en pacientes post-IAMCEST, particularmente en aquellos con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, un estudio realizado en 91,895 pacientes con IAMCEST sin insuficiencia cardiaca no encontró una asociación entre el uso de betabloqueadores y un menor riesgo de muerte10.
La técnica de multiplexado resulta ideal para estudios de biomarcadores en investigaciones clínicas y traslacionales, ya que ofrece ventajas sobre los inmunoensayos enzimáticos y la electrotransferencia (Western blot), incluyendo la capacidad de medir múltiples moléculas simultáneamente, alta sensibilidad, bajo volumen de muestra requerido y tiempos de respuesta cortos. No obstante, esta técnica está limitada por su costo y la disponibilidad relativamente baja.
La falta de asociación entre los niveles de MMP y el desarrollo de MACE en nuestro estudio podría explicarse por diversos factores, como el perfil étnico-racial de nuestra población, la inclusión exclusiva de hombres (lo que limita la generalización de nuestros resultados a mujeres), el relativamente pequeño número de pacientes incluidos y el tiempo de recolección de muestras (< 24 horas). Además, es relevante considerar que el uso de antibióticos, estatinas y bloqueadores del receptor de angiotensina II podrían interferir con la producción de MMP.
En conclusión, los niveles séricos de MMP-2, MMP-3 y MMP-9 no mostraron diferencias significativas entre los pacientes con IAMCEST que desarrollaron MACE y aquellos que no. Dado que la identificación de pacientes en riesgo sigue siendo crucial para mejorar los desenlaces clínicos, se requieren estudios adicionales en poblaciones diversas para esclarecer el papel de las MMP como biomarcadores en el IAMCEST.
