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Introducción
Las enfermedades isquémicas del corazón y los eventos vasculares cerebrales encabezan la lista de las principales causas de mortalidad en el mundo1. La base etiopatogénica de estas dos afecciones subyace en la aterosclerosis, un trastorno inflamatorio crónico y progresivo que afecta a las arterias de gran y mediano calibre, caracterizado por la formación de placas de ateroma debido a la acumulación de lípidos y la infiltración de células del sistema inmunitario2. El origen de esta enfermedad silenciosa es desconocido y se atribuye principalmente a la interacción de factores intrínsecos que la persona no puede modificar (como la edad avanzada, el sexo masculino y la predisposición genética) y factores externos que la persona puede modificar (como el tabaquismo, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, el sobrepeso y la obesidad)3. Ante esta situación, la prevención está enfocada en los factores de riesgo4.
La investigación ha hecho posible identificar que la aterosclerosis es un proceso altamente regulado por el sistema inmunitario, en el que la inflamación desempeña un papel principal. El estímulo nocivo generado por los factores de riesgo marca el comienzo de la interacción del endotelio vascular y las células del sistema inmunitario a través de diversas citocinas y quimiocinas. La disfunción endotelial, la acumulación de lípidos en la íntima y el reclutamiento celular son fenómenos que se observan en las primeras etapas de la formación de la placa aterosclerótica. Con el tiempo, es posible ver otros fenómenos, como la fibrosis, que da origen a una placa de ateroma estable sin sintomatología, o la erosión de la placa con trombosis, que es una de las causas más comunes del infarto agudo de miocardio5,6.
Como la aterosclerosis es una enfermedad que casi siempre pasa inadvertida, el enfoque en los factores de riesgo es muy importante. El estudio de los factores de riesgo como desencadenantes de una respuesta inflamatoria arterial es indispensable para entender más a profundidad esta patología crónica y silenciosa. Por ello, en este artículo se revisan detalladamente los mecanismos inmunitarios derivados de los factores de riesgo modificables, que intervienen tanto en el inicio como en la progresión de la aterosclerosis.
Descripción del proceso general de formación de la placa de ateroma y su relación con los factores de riesgo
Formación inicial de la placa aterosclerótica
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
El endotelio es el regulador principal de la homeostasis de la pared vascular. De manera fisiológica, las células endoteliales (CE) mantienen un tono vascular relajado y niveles bajos de estrés oxidativo mediante la liberación de óxido nítrico (NO), prostaciclina y endotelina, así como controlando de forma local la actividad de la angiotensina II. Las CE se exponen constantemente a diversas señales biológicas, químicas y mecánicas para mantener un estado quiescente con propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias y antiproliferativas7,8.
Durante una respuesta inflamatoria, las CE sufren un cambio fenotípico por el cual se convierten a un estado «activado/perturbado», en el que tienen características protrombóticas con incremento en la permeabilidad y adhesión inducida por leucocitos. Este cambio fenotípico se denomina activación de las CE y comúnmente se clasifica en respuestas de tipo I o de tipo II. La respuesta de tipo I (también llamada estimulación endotelial) vuelve más laxas las uniones entre CE, lo cual incrementa la permeabilidad y exporta cuerpos de Weibel-Palade (exocitosis) a liberar factor de Von Willebrand y P-selectina, iniciando la interacción endotelial con los leucocitos y las plaquetas. Este tipo de respuesta es de inicio abrupto (casi inmediata), autolimitante en naturaleza, típicamente no resulta en cambios morfofisiológicos sostenidos y no requiere síntesis de proteínas de novo ni transcripción de genes. En contraste, la respuesta de tipo II se produce en horas o días, genera una actividad proinflamatoria y resulta en síntesis de proteínas de novo y transcripción de genes para citocinas proinflamatorias y moléculas de adhesión. Es importante destacar que cuando se retiran los activadores de CE se puede revertir este proceso. Sin embargo, al existir una activación de las CE crónica (a lo largo de meses) hay una lesión endotelial con desprendimiento de CE de la membrana basal y denudamiento de la pared vascular7,8.
La pérdida o la desregulación de los mecanismos homeostáticos que operan en una CE sana se denomina disfunción endotelial7.
En un estudio in vivo se demostró que existen cambios morfofuncionales en las CE humanas al exponerse a dos patrones de flujo sanguíneo: flujo laminar unidireccional de carótida interna distal (una región resistente a la aterosclerosis) y flujo turbulento oscilatorio de seno carotídeo (una región susceptible a la aterosclerosis)9. El primero indujo un aumento en la regulación de factores de transcripción (Kruppel-like factor [KLF]-2, KLF4 y nuclear factor erythroid 2-related factor [Nrf]-2), generando un fenotipo ateroprotector multifuncional, mientras que el segundo promovió una mayor expresión de factor pleiotrópico NF-κB (factor nuclear kappa B), resultando en un fenotipo ateropropenso9,10.
Durante la aterogénesis se producen alteraciones en la monocapa de endotelio, el cual provee una interacción de la sangre y la íntima de los vasos sanguíneos (donde inicia el proceso de aterogénesis)11. La exposición a factores aterogénicos, incluyendo los que se mencionaron anteriormente, se asocia con un incremento en la expresión de moléculas de adhesión (E-selectina, P-selectina, moléculas de adhesión intercelular 1 [ICAM-1] y moléculas de adhesión a células vasculares [VCAM]), con un incremento en la síntesis de factores protrombóticos y proinflamatorios, además de un incremento en el estrés oxidativo y una modulación anormal del tono vascular, que finalmente concluye en manifestaciones funcionales como es una vasodilatación dependiente del endotelio inefectiva10,12.
La alteración del metabolismo de las CE ha sido identificada como consecuencia y contribuidor de función endotelial en la aterosclerosis. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y en ambientes proaterogénicos, los niveles elevados de glucosa inducen la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y daño al ADN, el cual contribuye a la disfunción endotelial mediante señalización por NF-κB e incrementa la permeabilidad vascular13.
QUIMIOTAXIS Y MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS
En la aterosclerosis, de forma general y como en cualquier proceso inflamatorio, los componentes humorales y celulares que intervienen en el reclutamiento y la migración de leucocitos a las paredes arteriales son similares14. La mayoría de las quimiocinas y citocinas que organizan las células derivan de los efectos del depósito anómalo subendotelial de lípidos14,15. La modificación de estos lípidos, así como el estrés oxidativo, entre otros estímulos nocivos, activan a las CE y las células del músculo liso vascular, y se desencadena una cascada de señales que conlleva la expresión de moléculas quimiotácticas y de adhesión que promueven la acumulación local de células del sistema inmunitario innato y adaptativo, principalmente células detríticas, macrófagos y linfocitos T16.
Las interacciones de las quimiocinas y sus receptores son esenciales para dirigir el reclutamiento de leucocitos. CXCL1, CCL2 (ligando de quimiocina tipo 2), MIF (factor inhibitorio de la migración de macrófagos), CXCL16 y CX3CL1, y sus respectivos receptores CXCR2, CCR2, CXCR4, CXCR6 (receptor de quimiocina tipo 6) y CX3CR1 (receptor de quimiocina tipo 1), desempeñan un papel importante en este proceso17. Para la migración es crucial que el endotelio vascular exprese moléculas de adhesión, como selectinas e integrinas. Existen cuatro pasos principales: 1) adhesión de baja afinidad y rodamiento dependiente de selectinas (selectina-L, selectina-P y selectina-E); 2) activación mediada por quimiocinas (interleucina [IL] 8 en neutrófilos y proteína quimioatrayente de monocitos 1 [MCP-1] en monocitos); 3) arresto y adhesión de alta afinidad mediados por integrinas (LFA- 4, Mac-1 y VLA-1 en el leucocito, e ICAM-1, ICAM-2 y VCAM-1 en el endotelio); y 4) transmigración celular a través del endotelio16,18.
El tabaquismo, la diabetes mellitus tipo 2 y la microbiota son factores de riesgo que favorecen el proceso aterosclerótico, como se verá más adelante19-22. Los macrófagos residentes en la placa de ateroma no se pueden mover demasiado y quedan retenidos en la pared arterial, donde proliferan. Esto, gracias a una combinación de señales locales y moléculas de adhesión23.
FORMACIÓN DE CÉLULAS ESPUMOSAS
Los estudios en pacientes con hipercolesterolemia familiar, y su relación con eventos cardiovasculares precoces, han demostrado el papel crucial del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en la aterosclerosis24,25. Generalmente, se cree que la formación de ateromas comienza a temprana edad. Las lesiones iniciales aparecen como un depósito subendotelial de lípidos y un engrosamiento de la capa íntima16-28. El LDL-C de la circulación sobrepasa la barrera endotelial, se deposita y se une a componentes de la matriz extracelular de la íntima (como los proteoglicanos)29. La retención de estos lípidos en la capa íntima los hace susceptibles a modificaciones, principalmente por agentes oxidantes, proteasas y lipasas que se encuentran en la íntima14,28,30. La oxidación de lípidos puede ocurrir debido al estrés oxidativo que se genera con la disfunción endotelial y la inflamación16. No obstante, el estado prooxidativo ocasionado por los radicales libres provenientes del cigarro contribuyen enormemente a la modificación del LDL-C27,28,31. También, como ya se ha mencionado, la diabetes mellitus tipo 2 tiene un papel importante en la modificación del LDL-C, través de los productos finales de la glicación avanzada (AGE, advanced glycation end products) generados por la hiperglucemia27,32,33.
La acumulación subendotelial de lípidos puede tener varios efectos que perpetúan el proceso inflamatorio. Las LDL oxidadadas (oxLDL) estimulan el endotelio para que exprese moléculas de adhesión, como VCAM-1, y quimiocinas, como la MCP-1, lo que promueve la migración de los monocitos. Por otro lado, promueve la diferenciación de los monocitos en macrófagos al estimular la producción de factor estimulante de colonias de macrófagos34.
Posterior al reclutamiento de macrófagos, estos fagocitan las LDL y se depositan componentes de la matriz extracelular a través del reconocimiento por sus receptores scavenger, como el CD36. El número de receptores scavenger que se unen a las LDL no disminuye con el aumento intracelular del colesterol; esto permite que exista una sobrecarga de lípidos en los macrófagos, generando así las características células espumosas34.
Es importante mencionar que otros factores externos también pueden estimular la producción de estas células; en particular, la microbiota intestinal, el lipopolisacárido (LPS) a través del receptor tipo Toll 4 (TLR4) y metabolitos como el óxido de trimetilamina (TMAO), promueven su formación. Esto pone especial atención sobre el papel de la disbiosis del microbioma intestinal en el desarrollo de la aterosclerosis35.
Formación definitiva de la placa: equilibrio entre la resolución y la progresión
En las paredes arteriales, cuando el endotelio se activa no hay vuelta atrás y se liberan elevadas cantidades de citocinas y quimiocinas para atraer a diferentes tipos de células del sistema inmunitario donde se formará el ateroma. De la variedad de tipos celulares involucrados en esta respuesta inflamatoria, es claro que los macrófagos tienen el papel más crucial, pues producen citocinas y generan células espumosas. Sin embargo, como se mencionó antes, las células del músculo liso vascular también son atraídas a la región y tienen la capacidad de transformarse en células espumosas36. Inducidas por el factor de crecimiento fibroblástico proliferan y realizan funciones tanto de macrófagos, al fagocitar el LDL-C, como de fibroblastos, ya que producen matriz extracelular, como fibras de colágeno y elastina, además de proteoglicanos y glucosaminoglicanos, para dar estabilidad la placa37,38.
Tanto los macrófagos como las células musculares lisas vasculares permanecen en la placa y no migran, debido a factores como las semaforinas que retardan el egreso, por lo que proliferan y se acumulan39. Muchas de estas células que retienen líquidos dentro de ellas pueden morir mediante distintos tipos de muerte, y la respuesta inflamatoria es variable40. La fagocitosis de las oxLDL puede inducir autofagia, apoptosis, piroptosis y necrosis in vitro14. Los detritos celulares normalmente son eliminados mediante un proceso muy bien regulado que es la esferocitosis41. Este proceso es muy importante para prevenir la inestabilidad de la placa y la progresión de la aterosclerosis. Un defecto en el mecanismo lleva a la acumulación de los restos celulares, junto con el depósito de lípidos, en lo que es llamado el núcleo necrótico, que es una característica importante de la vulnerabilidad de una placa14,42. Estos mecanismos de muerte y limpieza de los macrófagos están bien regulados y dependen de los perfiles de citocinas que predominan en el ambiente. Se ha observado que muchos mecanismos de muerte celular están influenciados por perfiles proinflamatorios, que además inducen la liberación de más citocinas proinflamatorias14,43,44. Por el contrario, la esferocitosis es inducida en presencia de citocinas antiinflamatorias, como la IL-10, y promueve la síntesis de más IL-10 y de factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que promueven la resolución de la inflamación45,46.
Las células dendríticas residentes y los macrófagos pueden presentar antígenos a los linfocitos vírgenes que residen en los nodos linfáticos cercanos y activarlos para que acudan al sitio donde se está formando la placa. Su llegada a la placa puede tener efectos tanto positivos como negativos. Por un lado, la diferenciación de los linfocitos T a un subtipo Th1 que produce interferón gamma (IFN-γ) promueve la activación de los macrófagos y su diferenciación a un subtipo M1 (macrófagos tipo 1), que se caracteriza por ser proaterogénico; por otro lado, los subtipos de linfocitos Th2 y Treg, que también pueden hallarse en el ateroma, producen IL-10 y TGF-β, que son antiaterogénicos47.
Así, en la formación de la placa podemos observar que el sistema inmunitario lucha por mantener el equilibrio para eliminar los depósitos de lípidos, limitar el proceso inflamatorio y promover la resolución de la lesión.
Rotura de la placa y formación de un trombo
Las grandes arterias elásticas y las arterias musculares de tamaño grande e intermedio son las más afectadas en la aterosclerosis48.
Las alteraciones de la sangre circulante las perciben las CE, ya que estas funcionan como sensor y transductor de señales, produciendo sustancias biológicamente activas. Al percibir dichas alteraciones median en la transducción de la señal a las otras paredes vasculares. Estos cambios, como el estrés mecánico (elongación y esfuerzo de la pared), se incrementan por aumentos de presión, dislipidemias, tabaquismo y cambios en la concentración de los factores metabólicos ocasionados49.
La iniciación de la placa de ateroma está relacionada con el parámetro hemodinámico de fuerza de cizallamiento, es decir, la fuerza de fricción ejercida por el flujo de la sangre. Las placas de ateroma se desarrollan en puntos donde esta fuerza es baja y oscilatoria, lo que ocasiona un incremento de la permeabilidad endotelial y subsecuentemente una retención de lipoproteínas50.
La placa se considera vulnerable cuando la lesión muestra un gran núcleo necrótico, una fina capa fibrosa y un aumento de la respuesta inflamatoria debido a la continua exposición a patógenos. La capa fibrosa separa el núcleo necrótico trombogénico de los factores de coagulación y de las plaquetas, y su grosor está directamente relacionado con la vulnerabilidad de la placa. Como resultado de la muerte de las células musculares lisas, la producción de matriz extracelular disminuye y la liberación de metaloproteinasas de la matriz ocasiona que dicha capa fibrosa se debilite49.
La rotura de la placa consiste en un núcleo necrótico con una capa delgada, infiltración de macrófagos y linfocitos en ausencia de células musculares lisas dentro de la capa fibrinoide51. La inflamación contribuye al desarrollo de la placa hasta su rotura. Las citocinas proinflamatorias y el IFN-γ inhiben la producción de colágena por las células musculares, así como los mediadores inflamatorios que se encuentran en la placa de ateroma (IL-1β, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α] y CD40L (CD154) pueden incrementar la expresión de metaloproteinasas de la matriz en las células musculares lisas52. Cuando la inflamación prevalece, la rigidez de la capa fibrótica disminuye, ocasionando una inestabilidad en la misma y creando un ambiente más propenso para su rotura al exponerse a fuerzas hemodinámicas (mecanismo más común de la rotura de placa)52,53.
Cuando ocurre una fisura o una rotura, el espacio subendotelial es expuesto a la sangre, activando los factores de coagulación para cubrir dicha alteración. Al inicio se adhieren plaquetas a la colágena subendotelial y se activa, ocasionando el reclutamiento de más plaquetas para iniciar la reparación de la herida49.
Factores de riesgo y sus mecanismos inmunitarios identificados
Tabaquismo y aterosclerosis
El tabaco y sus compuestos desencadenan múltiples mecanismos inmunitarios, entre los que destacan la generación de radicales libres, la disfunción endotelial, la oxidación de lípidos y la formación de cierto tipo de macrófagos modificados que fagocitan esos lípidos modificados, a los que se denomina células espumosas54.
PAPEL DEL TABAQUISMO EN EL INICIO DE LA ATEROSCLEROSIS
Gran parte de los efectos adversos del consumo de tabaco se atribuyen a la abundancia de radicales libres presentes en el humo, así como a la activación de la vía de la enzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa en células fagocíticas, que resulta en un estado prooxidativo perjudicial54,55. Esta condición prooxidativa contribuye a la disfunción endotelial y a la oxidación de los lípidos.
El humo del cigarrillo produce ROS y especies reactivas del nitrógeno, lo que resulta en la continua generación de ROS, como el superóxido. Este último se produce debido al desacoplamiento de la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) encargada de la producción de NO56.
Este ciclo de estrés oxidativo mantiene la expresión de citocinas proinflamatorias que, a su vez, promueven el reclutamiento de leucocitos, la adhesión y la proliferación de células de músculo liso vascular, y la producción de metaloproteinasas de la matriz57. Este círculo vicioso es el punto de partida de la aterosclerosis58,59.
Las ROS también desempeñan un papel en la oxidación de las LDL60. Estas LDL modificadas se acumulan en la subcapa endotelial y son fagocitadas por los macrófagos a través del reconocimiento de receptores carroñeros (scavenger), como CD36 o SR-A, lo que conduce a la formación de células espumosas, un factor clave en la formación de la placa de ateroma61.
PAPEL DEL TABAQUISMO EN LA PROGRESIÓN DE LA ATEROSCLEROSIS
Fumar mantiene la inflamación, clave para la aterosclerosis. El tabaco aumenta los leucocitos en sangre y los biomarcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva, la IL-6 y el TNF. Además, el estrés oxidativo del tabaco activa el NF-κB, que eleva las citocinas proinflamatorias, favoreciendo la llegada de monocitos que se convierten en macrófagos M1, la muerte celular que forma un núcleo necrótico y la inestabilidad de la placa por más metaloproteinasas62-64.
Otros componentes del tabaco tienen implicaciones en los mecanismos de coagulación, lo que puede predisponer a la trombosis. La disfunción endotelial y el estrés oxidativo provocados por el tabaco conducen a una activación plaquetaria que promueve estados protrombóticos y procoagulantes54,65.
Dislipidemia y su impacto en la aterosclerosis
La dislipidemia, un trastorno caracterizado por alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas y los lípidos en la sangre, representa un factor de riesgo de gran relevancia en la enfermedad cardiovascular66.
HIPERCOLESTEROLEMIA Y RESPUESTA INMUNITARIA
Se ha documentado que la hipercolesterolemia induce un incremento en la población de neutrófilos circulantes, tanto en modelos experimentales en ratones como en pacientes, lo cual se atribuye a un aumento en la proliferación y la movilización de las células madre y progenitoras hematopoyéticas67.
La hipercolesterolemia, o colesterol alto, acelera el desarrollo de aterosclerosis, lo que aumenta el riesgo de complicaciones cardiovasculares y muerte. En la hipercolesterolemia aumentan los depósitos de colesterol en la íntima de las arterias, lo que estimula la producción de macrófagos M1 que se infiltran en las lesiones. Los lípidos retenidos en la pared vascular activan receptores en los macrófagos, promoviendo la inflamación. Además, el colesterol oxidado (ox-LDL) reduce la movilidad de las células presentadoras de antígeno, complicando la respuesta inmunitaria68,69.
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL E HIPERCOLESTEROLEMIA
Las lipoproteínas en el plasma ejercen efectos a corto y largo plazo, y se ha documentado una sólida asociación entre las lipoproteínas aterogénicas (incluyendo las LDL, los remanentes de quilomicrones posprandiales y las partículas ricas en triglicéridos en ayuno) y las respuestas dependientes del endotelio70.
La hipercolesterolemia conlleva un aumento en la expresión del receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R) y su respuesta funcional a los vasoconstrictores. Además, la administración de estatinas reduce la expresión de AT1R. Otro mecanismo implicado en la disfunción endotelial en individuos con hipercolesterolemia es la generación de dimetilarginina asimétrica (ADMA), un inhibidor competitivo endógeno de la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS). La oxidación de las LDL en la pared vascular podría estar relacionada con el efecto en la ADMA, ya que inhibe la actividad de la dimetilarginina dimetil aminohidrolasa, una enzima que degrada la ADMA71.
Hipertensión arterial sistémica
La hipertensión puede categorizarse en dos formas principales: esencial o primaria (90-95% de los casos) y secundaria (el 5-10% restante). Su etiología es multifactorial y resulta de complejas interacciones de múltiples sistemas de órganos, regulación neurohormonal de la presión arterial y regulación local del tejido. Algunos factores ambientales, genéticos y sociales son fundamentales en su desarrollo. La inflamación sistémica y la participación de mecanismos inmunitarios también contribuyen a la fisiopatología de la hipertensión72,73.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona y su efector angiotensina II son cruciales en la hipertensión al contribuir a la disfunción endotelial, el crecimiento celular, el estrés oxidativo, la vasoconstricción y la inflamación74. La angiotensina II promueve la hiperplasia y la hipertrofia de las células de músculo liso vascular en las arterias de resistencia, al modular la producción de factores mitógenos endógenos (como TGF-β, PDGF, EGF e IGF-1) y aumentar la producción de ROS mediante diversas vías intracelulares74.
La activación del receptor AT1R conlleva vasoconstricción y se asocia con un aumento en la liberación de ROS, lo que reduce la biodisponibilidad de NO. Además, se relaciona con una mayor expresión de receptores de LDL oxidados, moléculas de adhesión, factores quimiotácticos y citocinas proinflamatorias74,75.
MECANISMOS INMUNITARIOS INVOLUCRADOS EN LA HIPERTENSIÓN
La CCL2 interactúa con el receptor CCR2 y se secreta por diversas células, incluyendo CE, monocitos activados, fibroblastos, células de músculo liso vascular, macrófagos y una subclase de linfocitos T de memoria. La angiotensina II tiene un efecto directo en la producción de CCL2 en células vasculares y renales, lo que aumenta la expresión de CCL2 en los monocitos. La liberación de TNF también puede incrementar la expresión de CCL2, ICAM-1 y VCAM-1 en las CE, lo que resulta en un mayor reclutamiento y adhesión de monocitos y linfocitos a la íntima del vaso sanguíneo76.
Los macrófagos desempeñan un papel destacado en la patogénesis de la hipertensión y se consideran los principales efectores del sistema inmunitario innato. Los niveles de monocitos circulantes están elevados en los pacientes hipertensos en comparación con sujetos normotensos. Los monocitos preactivados por la angiotensina II en los pacientes con hipertensión pueden infiltrarse en el subendotelio, aumentando así el riesgo de complicaciones relacionadas con la aterosclerosis77.
Durante la hipertensión, las CE experimentan un aumento en el estiramiento, lo que conduce a la liberación de peróxido de hidrógeno y citocinas proinflamatorias como la IL-6. Esto promueve la transición de monocitos CD14++ a monocitos proinflamatorios CD14+ y CD16++, así como monocitos que expresan CD209, un marcador de células dendríticas clásicas. En respuesta a estas células proinflamatorias, los linfocitos T CD4+ y CD8+ pueden proliferar78.
La hipertensión indudablemente se asocia con una activación inmunitaria, que se manifiesta por un aumento notable en los niveles de IgG, un aumento de los linfocitos T CD8+ de memoria y la activación de los linfocitos T CD8+ productores de IFN-γ y TNF. Los monocitos de pacientes con hipertensión primaria muestran una preactivación, lo que resulta en una mayor producción de IL-1β, TNF e IL-6 después de la estimulación ex vivo con angiotensina II en comparación con los monocitos de individuos normotensos. Estos cambios pueden estar correlacionados con la gravedad de la hipertensión y la disfunción endotelial en la aterosclerosis75.
Diabetes mellitus y aterosclerosis
La diabetes mellitus es una patología caracterizada por hiperglucemia persistente, originada por defectos en la secreción de insulina o en su acción, o una combinación de ambos factores79. La estrecha relación entre la diabetes mellitus y las enfermedades cardíacas es innegable, ya que aproximadamente el 70-80% de las personas con diabetes fallecen debido a complicaciones cardiovasculares80. La hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la dislipidemia son los principales mecanismos que contribuyen al desarrollo y la progresión de la aterosclerosis80-82.
EL IMPACTO DE LA HIPERGLUCEMIA
La hiperglucemia desencadena la formación de AGE que, a través de diversos mecanismos, pueden ocasionar daño en las paredes vasculares83. Estos AGE reducen la expresión de la eNOS, disminuyendo así los niveles de NO, y aumentan la expresión de la endotelina-1, lo que resulta en disfunción endotelial80-84. Además, los AGE promueven la activación del endotelio y la expresión de moléculas de adhesión, facilitando la migración de monocitos hacia el espacio subendotelial. Estos productos glicados también pueden modificar las LDL de manera que sean reconocidas por los receptores scavenger de los macrófagos82,85. De esta forma, los AGE interfieren con el transporte inverso del colesterol, reduciendo la expresión de los transportadores dependientes de ATP ABCA1 y ABCG186. Estos mecanismos ayudan a la formación de células espumosas.
Diversos receptores celulares pueden detectar la presencia de AGE, incluyendo el receptor propio de los AGE (RAGE), galectina-3, receptores scavenger de clase A y B, y CD3687. Cuando los AGE se unen a RAGE, desencadenan vías de señalización intracelulares que culminan en la activación del NF-κB y la producción de citocinas, perpetuando así el proceso inflamatorio implicado en la formación del ateroma88.
Además, los AGE pueden fomentar la coagulación sanguínea al activar el sistema de coagulación, acelerar la producción del factor tisular y suprimir la fibrinólisis, promoviendo la síntesis del inhibidor del activador del plasminógeno 180,89,90.
Microbiota y aterosclerosis
En los últimos años se han producido avances considerables en el estudio de la microbiota intestinal y su repercusión en la salud y en la enfermedad de las personas91. Situaciones del individuo como mala alimentación, niveles de estrés elevados, uso inadecuado de antibióticos, etc., promueven una alteración de la composición del microbioma «normal». A esto se le conoce como disbiosis92. Este desequilibrio en la microbiota intestinal se ha asociado a diversas patologías y se ha estudiado su papel en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares93-95.
En cuanto a la aterosclerosis, se ha propuesto que la disbiosis puede contribuir a su desarrollo y progresión, mediante mecanismos independientes y dependientes del metabolismo con relación a los metabolitos producidos por la microbiota intestinal96.
MECANISMOS INDEPENDIENTES DEL METABOLISMO
El LPS, componente de la membrana externa de las bacterias gramnegativas, puede contribuir a la formación de la placa promoviendo un proceso inflamatorio y la formación de células espumosas97,98. El LPS es reconocido por medio del receptor TLR-4, el cual posteriormente activa una vía mediada por el gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (Myd88), el cual termina activando el factor de transcripción NF-κB, que incrementa la producción de citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-1β, IL-27 y TNF, quimiocinas como MCP-1 y moléculas de adhesión como VCAM-1, provocando así la adhesión de monocitos al endotelio vascular para iniciar el proceso de formación de células espumosas96.
Se ha propuesto que el LPS inhibe el proceso de transporte reverso del colesterol por medio del cual las células espumosas retransportan el exceso de colesterol dentro de su citoplasma hacia el hígado para ser convertido en ácidos biliares. Esto mediante la inhibición del receptor X del hígado, disminuyendo la expresión de ABCA1 y ABCG1, los cuales se encargan de transportar el colesterol hacia fuera de la célula96,99.
MECANISMOS DEPENDIENTES DEL METABOLISMO
Uno de los metabolitos provenientes de la microbiota intestinal que más ha ganado popularidad, por sus efectos en las enfermedades cardiovasculares, es el TMAO, el cual es producido por la microbiota intestinal mediante el metabolismo de la colina y la fosfatidilcolina provenientes de la dieta, especialmente de las carnes rojas100. Este metabolito impide la correcta eliminación del colesterol al inhibir las enzimas hepáticas Cyp7a1 y Cyp27a1, las cuales se encargan de convertir el colesterol en ácidos biliares101. Además, se han propuesto diversos mecanismos mediante los cuales el TMAO puede contribuir a la ruptura de la placa, por lo que se ha evaluado su uso como biomarcador de eventos adversos cardiovasculares mayores102.
Factores de riesgo y su relación con las complicaciones de la aterosclerosis
Debido a que la aterosclerosis es una enfermedad de progresión lenta, puede permanecer asintomática por muchos años. Cuando hay síntomas, estos se deben a la reducción del flujo de sangre a algún tejido, por el estrechamiento de la luz de las arterias ya sea por la placa aterosclerótica o por obstrucción trombótica103. Las manifestaciones clínicas dependen de la arteria afectada. En este caso, una obstrucción de las arterias coronarias o de las arterias cerebrales dará lugar a un síndrome coronario agudo o a un evento vascular cerebral, que son las complicaciones más graves de la aterosclerosis104.
No se sabe con certeza cuál es el mecanismo exacto de la causa de la inestabilidad de la placa, pero puede que se atribuya directamente a los factores de riesgo, que dan mayor propensión a complicaciones en estos pacientes (Fig. 1).
Figure 1 Los factores de riesgo desempeñan un papel tanto en el inicio como en la progresión de la aterosclerosis. En un ambiente antiaterogénico predominan factores antiinflamatorios, cuyo objetivo es la resolución y la estabilidad de la placa. Un estímulo constante por parte de los factores de riesgo promueve el predominio de factores proaterogénicos y proinflamatorios que desestabilizan la placa y llevan a enfermedades vasculares, como un síndrome coronario agudo o un evento vascular cerebral. AGEs: productos de glicación avanzada; CE: célula espumosa; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; IFN: interferón; IL: interleucina; MEC: matriz extracelular; MØ: macrófagos; TGF-β: factor de crecimiento transformante beta; TNF: factor de necrosis tumoral; VSMC: célula de músculo liso vascular.
No obstante, queda claro que la aterosclerosis es un fenómeno multifactorial y los desenlaces graves ocurren en personas con más de un factor de riesgo. El riesgo en cada persona aumenta de forma exponencial conforme se suman los factores de riesgo y aumentan sus magnitudes. Se estima que estos factores de riesgo suponen una fracción atribuible a la población global en conjunto del 57.2% (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 52.4-62.1) de la incidencia a 10 años de enfermedad cardiovascular en las mujeres y del 52.6% (IC95%: 49.0-56.1) en los hombres105.
Por otro lado, el control individual de los factores de riesgo y los cambios en el estilo de vida llevan a una reducción del riesgo de complicaciones. Según un estudio realizado por Wu et al.106, en las personas que dejan de fumar se reduce el riesgo de un infarto recurrente (hazard ratio [HR]: 0.64; IC95%: 0.58- 0.72) y de un evento vascular cerebral (HR: 0.70; IC95%: 0.53-0.90). Shubert et al. estudiaron el impacto de la reducción del LDL-C y la reincidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores en 40,607 pacientes en un periodo promedio de 3.78 años. Observaron que una mayor reducción del LDL-C se asoció a una mayor protección contra un nuevo infarto (HR: 0.81; IC95%: 0.73-0.91) o un evento vascular cerebral isquémico (HR: 0.76; IC95%: 0.62-0.93). Además, vieron un mayor beneficio con el uso de estatinas de alta intensidad107. En cuanto al control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, una reducción de la hemoglobina glucosilada por debajo del 7% se asocia con una reducción del 5-10% de enfermedad coronaria108.
Tras la evidencia de la asociación entre la microbiota y las enfermedades cardiovasculares, se ha propuesto el uso de probióticos, ya que existen reportes que mencionan múltiples beneficios para prevenir un infarto o un evento vascular cerebral, al disminuir la inflamación, la resistencia a la insulina y los niveles de glucosa y de colesterol109.
Efecto del control de los factores de riesgo en la regresión de la placa
La regresión de la placa ocurre cuando disminuyen el contenido de lípidos, los macrófagos y la inflamación. Esto se mide a través del aumento del diámetro de la arteria. La reducción de la placa disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares al disminuir su tamaño o al transformar una placa inestable en una calcificada. Las estrategias de tratamiento incluyen cambios en el estilo de vida, control de la comorbilidad y tratamiento farmacológico110 (Fig. 2).
Figura 2 Los hábitos inadecuados de estilo de vida (sedentarismo, dieta hipercalórica, consumo de tabaco) pueden repercutir en la adquisición de factores de riesgo, como son la hipertensión arterial sistémica, la diabetes y la dislipidemia, entre otros. Sin embargo, al adoptar cambios en el estilo de vida e implementar terapia farmacológica para el control de la comorbilidad existe evidencia sobre la potencial regresión de la placa. Es importante mencionar que al control de un factor de riesgo (aislado) no se le confiere el mismo impacto en la regresión de la placa que si se toma en consideración el control de factores de riesgo (en conjunto). A fin de facilitar la implementación del control de factores de riesgo, se propone el acrónimo ABCD: A: A healthy lifestyle; B: Blood pressure; C: Cholesterol; D: Diabetes.
Cambios en el estilo de vida
ALIMENTACIÓN
La dieta desempeña un papel importante en la reducción de las enfermedades cardiovasculares; no obstante, solo un cambio en la alimentación podría no ser suficiente110. Un cambio en la dieta cobra fuerza cuando se le agrega ejercicio aeróbico, manejo del estrés y dejar de fumar. Así lo demostró un estudio que observó, por medio de angiografía coronaria, una reducción en la progresión de la placa después de 5 años cuando se implementan estos cambios de forma intensiva110,111. Por otro lado, en un estudio que implementó el modelo de dieta para detener la hipertensión (DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension) se observó una reducción en el volumen de las placas no calcificadas medido por tomografía computarizada. Desafortunadamente, aún se considera limitado solo un cambio en la dieta para la regresión de la placa110,112.
EJERCICIO
La actividad física se considera fundamental para prevenir las enfermedades cardiovasculares113. Se debe tener en cuenta que el ejercicio atenúa ciertos procesos fisiopatológicos del síndrome coronario agudo, como la disfunción endotelial y la vulnerabilidad de las placas ateroscleróticas, y produce mejoras en la capacidad funcional y la fuerza muscular113.
El parámetro más importante que considerar parece ser el gasto calórico total; la modalidad y otras variables, como la intensidad, tienen menos relevancia para la reducción de la placa. Se cree que un gasto calórico superior a 1500 kcal por semana es suficiente para retrasar la progresión de la enfermedad, por lo que se deben priorizar aquellos ejercicios que el paciente logré realizar manteniendo dicho gasto calórico113. Actualmente existen relojes inteligentes capaces de medir el gasto calórico cuando se hace ejercicio.
PROBIÓTICOS
Los estudios han demostrado que los múltiples probióticos tienen efectos reguladores beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos en los seres humanos, lo que ayuda a retrasar la progresión de la placa aterosclerótica. Algunas cepas de Lactobacillus presentan una importante actividad hipocolesterolémica, con una disminución importante del LDL-C y un aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL). También cabe la posibilidad de que los probióticos ejerzan efectos antiateroscleróticos al inhibir la absorción intestinal del colesterol, como ATCC 435639114,115.
Numeroso estudios han demostrado que los probióticos modulan la polarización de los macrófagos. Lactobacillus plantarum CLP-0611 induce la conversión de macrófagos M1 a M2, así como bacillus subtilis y lactobacillus acidophilus que inducen la polarización de M2 y disminuyen M1111,112. Esto ayudaría a tener un ambiente de predominancia antiaterogénica que promueve una estabilidad en la placa6.
Control de la comorbilidad
DISLIPIDEMIA
El impacto de las estatinas en la regresión de la placa se ha estudiado ampliamente. A pesar de su heterogeneidad, estos estudios han demostrado que las estatinas pueden inducir regresión de la placa, reduciendo el volumen total de ateroma aproximadamente un 0-20%, comparado con la progresión de alrededor del 10% en los sujetos de control116,117. Además, se ha demostrado que por cada 38.7 mg/dl de reducción de los niveles séricos de LDL-C se asocia un riesgo relativo de 0.77 (23% de reducción de riesgo) para eventos adversos cardiovasculares mayores. Esta relación considera el cambio de LDL-C como un subrogado de los desenlaces que se pueden esperar utilizando fármacos seguros, como las estatinas principalmente, pero no de forma exclusiva69,70.
CONTROL DE LA GLUCEMIA
El control glucémico es esencial para alentar el crecimiento de la aterosclerosis y con ello el riesgo de algún evento cardiovascular. Won et al.118 proponen que un mal control glucémico se asocia fuertemente con una progresión rápida de la aterosclerosis. Por otro lado, un estudio que evaluó la relación entre la diabetes mellitus tipo 2 y las placas ateroscleróticas intracraneales demostró que los pacientes con buen control glucémico tenían placas de menores tamaño y grosor en comparación con un grupo con mal control glucémico119. Por lo tanto, un buen monitoreo y el manejo adecuado de los niveles de glucosa en la sangre son esenciales para detener la progresión de la aterosclerosis, tanto coronaria como vascular cerebral.
CONTROL DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Actualmente son limitados los estudios respecto al control aislado de la hipertensión como factor de riesgo y su implicación en la regresión de la placa. Sin embargo, el estudio MILLION, del año 201720, investigó el impacto de la terapia combinada de presión arterial e hipolipemiantes. Fue un estudio multicéntrico, utilizando una estatina (atorvastatina) y un inhibidor de los canales de calcio (amlodipino) con un régimen estándar de meta para presión arterial (< 140/90 mmHg) y LDL-C (< 100 mg/dl) y el régimen intensivo de meta para presión arterial (< 120/70 mmHg) y LDL-C (< 70 mg/dl), con un seguimiento de 18-24 meses.
Se evidenció un cambio en el volumen porcentual de ateroma (VPA) de manera significativa (regresión de la placa) en el grupo de régimen de tratamiento estándar (−9.4 ± 10.7%; p = 0.006) y en el grupo de régimen de tratamiento intensivo (−8.7 ± 10.7%; p = 0.0008). Ambos regímenes lograron una regresión de la placa de forma similar. Sin embargo, no existe una diferencia significativa en el porcentaje de cambio entre ambos grupos de tratamiento. Finalmente, los autores sugieren que es importante la reducción simultánea del LDL-C y de la presión arterial para la prevención de las enfermedades cardiovasculares120.
La evaluación global del riesgo cardiovascular es la base de la prevención cardiovascular
La evaluación global del riesgo cardiovascular implica la estimación del riesgo utilizando un panel básico de factores de riesgo, y es la base de la prevención primaria. Actualmente, la forma más importante de prevenir la enfermedad vascular aterosclerótica es promover un estilo de vida saludable. El manejo farmacológico de los pacientes en riesgo debe estar basado en los hábitos de estilo de vida de cada paciente y el riesgo estimado de un futuro evento cardiovascular aterosclerótico, calculado por medio de diferentes escalas121,122.
Según las guías, se recomiendan cambios en el estilo de vida cuando el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica a 10 años es menor del 5%. Si el riesgo supera el 20%, es necesario considerar un tratamiento farmacológico, como la administración de estatinas para reducir el LDL-C al menos un 50%. En aquellos pacientes con un riesgo del 5-20% se deben tener en cuenta otros factores que incrementen el riesgo, y si aún existen dudas, evaluar las puntuaciones de calcio coronario122.
La modificación de los factores de riesgo puede disminuir el número de muertes prematuras y la cantidad de otros eventos clínicos, tanto en personas sin enfermedad cardiovascular establecida (prevención primaria) como en aquellas con enfermedad cardiovascular confirmada (prevención secundaria)123.
Utilidad del tamizaje de la aterosclerosis con estudios de imagen
La aterosclerosis es asintomática, pero el peligro está en su progresión a un síndrome coronario agudo o una enfermedad vascular cerebral, lo que puede ser mortal. Es crucial evaluar el riesgo individual de los pacientes para prevenir estas complicaciones. Aunque la aterosclerosis cumple con varios criterios para tamizaje, como alta prevalencia y tratamiento disponible, aún se debate si el tamizaje es beneficioso para reducir los desenlaces graves104.
Escalas como QRISK score, Framingham Risk Score y Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) toman en cuenta factores de riesgo importantes, pero su limitación radica en que pueden subestimar el verdadero riesgo y clasificar mal a los pacientes4,124, porque hasta ahora ninguna de estas escalas detecta placas ateroscleróticas ni el grado de obstrucción de las arterias. Por esta razón se han propuesto diversas técnicas de imagen no invasivas para detectar la aterosclerosis asintomática, prevenir la enfermedad coronaria y reclasificar a los pacientes. Los métodos más destacados son el ultrasonido carotídeo y la determinación del calcio arterial por tomografía computarizada125.
Los datos sugieren que más del 50% de los hombres a partir de los 50 años y más del 30% de las mujeres a partir de los 70 años se podrían clasificar como de riesgo intermedio y podrían ser sujetos potencialmente elegibles para realizar un estudio de tamizaje para su reclasificación y tratamiento126. Se han propuesto algunas guías de práctica clínica, como la Screening for Heart Attack Prevention Taskforce (SHAPE), cuyo objetivo es una identificación más precisa del riesgo de los pacientes para un mejor tratamiento encaminado a la prevención127.
Se necesita más evidencia para demostrar un mayor beneficio del tamizaje por medio de técnicas de imagen no invasivas sobre las estrategias actuales de prevención primaria basadas únicamente en la estimación del riesgo mediante escalas. Además, es necesario tomar en cuenta el costo y la accesibilidad de estas técnicas a los pacientes.
Conclusiones
La aterosclerosis es una enfermedad compleja y multifactorial cuya causa o inicio temporal específico se desconoce. La formación del ateroma puede ocurrir en cualquier arteria del organismo, lo que puede dar lugar a complicaciones locales, como el síndrome coronario agudo o la enfermedad vascular cerebral. La manifestación clínica de la aterosclerosis es el resultado de una retroalimentación progresiva y crónica de los factores de riesgo, tanto modificables como no modificables, por medio de una compleja red de mecanismos inflamatorios.
El sobrepeso y el tabaquismo son los factores modificables más asociados al desarrollo de la placa aterosclerótica y a las complicaciones. No obstante, la formación de la placa es el resultado de la interacción de los factores de riesgo no modificables y modificables, a través de una compleja red de mecanismos inmunitarios.
El tamizaje en los pacientes para evidenciar ateromas está sujeto a debate, por lo que la prevención primaria se centra en estimar el riesgo cardiovascular con las diferentes escalas propuestas por las guías clínicas. Es posible que conocer a detalle el proceso inflamatorio que subyace a la enfermedad aterosclerótica por los factores de riesgo sea la forma más efectiva para solucionar las complicaciones cardiovasculares. Mientras tanto, la promoción de cambios en el estilo de vida, dejar de fumar, mantener una dieta saludable, realizar actividad física regular y el uso de estrategias farmacológicas contra la dislipidemia siguen siendo los medios más efectivos para evitar el grave desenlace de la aterosclerosis.
