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Introducción
La amiloidosis cardiaca (AC) emerge como un desafío clínico significativo en la actualidad, lo que ha ocasionado una creciente atención por parte de la comunidad médica debido a su impacto en la función cardiaca. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación anormal de proteínas fibrilares en el tejido cardiaco y se manifiesta como una entidad heterogénea con diversas presentaciones clínicas y pronósticos. A medida que la comprensión de la amiloidosis ha evolucionado, es necesario profundizar en las generalidades y tipos específicos que afectan el corazón.
Debido a la baja sensibilidad de algunas pruebas tradicionales para detectar la presencia de AC en etapas iniciales, se deben de desarrollar técnicas innovadoras en el campo de la imagenología y biomarcadores. La identificación precoz de la enfermedad es esencial para mejorar el pronóstico.
La variabilidad en la presentación clínica de la AC y su capacidad para imitar otras enfermedades cardiacas comunes genera un dilema diagnóstico, y a menudo conduce a diagnósticos erróneos y retraso en el tratamiento. Esta realidad, en la que la AC es a veces la gran imitadora, plantea la pregunta de cómo podemos mejorar la conciencia clínica y la diferenciación precisa entre la amiloidosis y otras afecciones cardiacas, para evitar el uso de evaluaciones y pruebas redundantes. De este modo también surge la idea de plantear la interrogante de reconsiderar la amiloidosis como una entidad puramente asociada con la vejez.
El posicionamiento tiene como objetivo evaluar y resumir la evidencia disponible con el fin de proporcionar a los profesionales de la salud una herramienta práctica y actualizada basada en evidencia científica, de esta manera se busca mejorar el enfoque clínico, diagnóstico y terapéutico de la amiloidosis.
El posicionamiento debe facilitar la toma de decisiones de los profesionales de la salud en la práctica diaria, sin embargo no anula la responsabilidad de cada profesional de tomar decisiones apropiadas y precisas en consideración de la condición de salud de cada paciente.
Clases de recomendación
| Clase I | Evidencia y/o acuerdo general de que un procedimiento o tratamiento es efectivo, beneficioso y útil. | Se recomienda/está indicado. |
| Clase II | Evidencia conflictiva y/o divergencia de opiniones sobre la utilidad/beneficio del procedimiento o tratamiento. | |
| Clase IIa | El peso de la evidencia/opinión está a favor de la utilidad/eficacia. | Se debe considerar. |
| Clase IIb | La utilidad/eficacia está menos establecida por la evidencia/opinión. | Se puede considerar. |
| Clase III | Evidencia o acuerdo general de que el procedimiento/tratamiento no son útiles/efectivos y en algunos casos puede ser perjudicial. | No se recomienda. |
Nivel de evidencia
| Nivel de evidencia | |
|---|---|
| Nivel A | Datos procedentes de múltiples ensayos clínicos aleatorizados o metaanálisis. |
| Nivel B | Datos procedentes de un único ensayo clínico aleatorizado o grandes ensayos clínicos no aleatorizados. |
| Nivel C | Consenso de opinión de expertos y/o pequeños ensayos, estudios retrospectivos y registros. |
Fisiopatología
La amiloidosis es un trastorno de origen proteico que conlleva la deposición extracelular de fibrillas amiloides, las cuales resultan de la agregación anormal de proteínas en forma de láminas beta-plegadas1. En el contexto cardiaco, esta acumulación disruptiva puede comprometer la estructura y función del corazón, lo que puede provocar una gran variedad de manifestaciones clínicas que van desde la insuficiencia cardiaca (IC) hasta arritmias potencialmente letales2.
La AC se subdivide principalmente en dos tipos principales: la amiloidosis cardiaca primaria (o amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina [AL]) y la amiloidosis cardiaca secundaria (o amiloidosis transtirretina [ATTR])3. La AL está asociada con la acumulación de cadenas ligeras de inmunoglobulina, derivadas principalmente de células plasmáticas anormales en la médula ósea4. Por otro lado, la ATTR se origina a partir de la transtirretina (TTR), una proteína transportadora de la hormona tiroxina y retinol, producida en el hígado5.
Es esencial reconocer que la AC no solo difiere en términos de las proteínas precursoras involucradas, sino también en sus implicaciones clínicas y abordajes terapéuticos6. Mientras que la AL suele estar asociada con enfermedad sistémica y se presenta en el contexto de gammapatía monoclonal, la ATTR puede presentarse de manera hereditaria (ATTRh) o como una forma senil (amiloidosis transtirretina wild type [ATTRwt]), que afecta principalmente a los adultos mayores7.
La AL representa la acumulación de fibrillas amiloides derivadas de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas que afecta órganos diversos, pero con una predilección por el corazón, los riñones, el sistema nervioso periférico y el hígado8. La ATTR representa una entidad clínica compleja caracterizada por la acumulación de fibrillas amiloides derivadas de la proteína TTR que afecta predominantemente corazón y sistema nervioso periférico.
Epidemiología
La AC se ha considerado una enfermedad rara, ya que de acuerdo con registros con casos confirmados, se había estimado que la prevalencia era de menos de 5 casos por 10,000 personas, que equivale al 0.05%9, sin embargo es posible que la prevalencia esté infraestimada, dado que la amiloidosis es una condición cuyo diagnóstico puede pasar desapercibido. Un metaanálisis reciente demostró que la prevalencia podría ser significativamente mayor; por ejemplo, en autopsias en sujetos de la tercera edad, la frecuencia de amiloidosis fue del 21%, y en otras condiciones la prevalencia fue del 7 al 12% (7% en sospecha de miocardiopatía hipertrófica, 7% en síndrome del túnel del carpo, 8% en estenosis aórtica, 10% en IC con fracción de expulsión del ventrículo izquierdo [FEVI] reducida o levemente reducida, y 12% en IC con FEVI preservada)10. Por lo tanto, es razonable pensar que la prevalencia de amiloidosis es mayor a lo reportado (del 0.05%). La estadística real aún se desconoce.
Un estudio publicado en New England Journal of Medicine en el 2020 mostró que el diagnóstico de amiloidosis (en general) se incrementó en los últimos 30 años en un 670%. La amiloidosis AA (amiloidosis A o amiloidosis secundaria) disminuyó drásticamente del 13 al 3%, probablemente en relación con mejores tratamientos para las enfermedades inflamatorias. Por el contrario, la ATTRwt se incrementó del 3 al 14%; esto probablemente como un reflejo de uso de técnicas como el gammagrama Tc-pirofosfatos11.
En relación con México y Latinoamérica, recientemente se publicaron las características clínicas y genéticas de sujetos con ATTR por el grupo THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey). En este documento, se revisaron datos de 2,887 sujetos de México, Argentina y Brasil. Se observó que la proporción de hombres/mujeres se acercaba al 50%, y que las variantes genéticas eran diferentes entre países. En Argentina y Brasil la variante más frecuente fue Val30Met, mientras que en México fue Ser50Arg. Respecto al fenotipo de amiloidosis (afectación neurológica, cardiaca o mixta), en los tres países la afectación neurológica fue la más frecuente, seguida por el fenotipo mixto12. Mayores detalles se publicaron por González-Duarte et al. en relación con México, donde se observó que las cinco variantes más frecuentes fueron: Ser5Arg (74%), Gly47Ala (13%), Ser52Pro (11%) y V122I/Y116H (2%). Los Estados de Morelos y Guerrero agruparon la mayoría de los casos13.
Tal como se describió de manera previa, la epidemiología de la AC parece estar relacionada con la afectación cardiaca diagnosticada. Por ejemplo, en estenosis aórtica, un metaanálisis con 1,321 sujetos demostró que la proporción de AC podría ser del 11%, y los factores de riesgo para amiloidosis fueron mayor edad, sexo masculino, síndrome del túnel del carpo, mayor grosor del septum interventricular, y el fenotipo bajo flujo-bajo gradiente. No obstante, la mayoría de los estudios consideraron el gammagrama Tc-pirofosfato como diagnóstico, lo cual podría representar una sobreestimación de la prevalencia14.
En estudios de pacientes con IC y FEVI preservada, un metaanálisis con 670 sujetos describió que la prevalencia de AC era del 11%. Similar a la estenosis aórtica, el sexo masculino y mayores grosores de las paredes fueron factores de riesgo para tener amiloidosis15.
Finalmente, algunos estudios epidemiológicos se han enfocado exclusivamente en la AC de tipo salvaje. A este respecto, un metaanálisis con 2,542 sujetos demostró que la proporción de hombres incluidos fue del 86.9%, lo que sugiere que la ATTR de tipo salvaje afecta principalmente al sexo masculino16.
Para concluir, uno de los esfuerzos más importante a nivel global para describir la epidemiología de la AC es de los investigadores THAOS. Este grupo lleva a cabo recolección de datos longitudinal, observacional y multicéntrica de sujetos con AC por transtirretina (AC-TTR), ya sea hereditaria o salvaje. En un reporte reciente se describieron datos de 1,069 con AC salvaje y 525 hereditaria. Entre los hallazgos más importantes resaltan que la biopsia se usa cada vez menos, y el gammagrama con pirofosfatos es más frecuente. También, que el porcentaje de pacientes que se diagnostican con mala clase funcional (New York Heart Association [NYHA] III/IV) disminuyó del 46 al 16% en los últimos siete años, lo cual refleja un diagnóstico más temprano, que probablemente suponga cierta mejoría a los tratamientos actuales. Sin embargo, incluso en esta época de más conocimiento sobre amiloidosis, la mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de AC no ha cambiado17.
Manifestaciones clínicas
El diagnóstico de amiloidosis en la práctica clínica es difícil, debido a que los signos y síntomas multisistémicos que los pacientes refieren no son sensibles ni específicos de la enfermedad. Además, el cuadro clínico puede pasar desapercibido por meses o años antes del diagnóstico final de amiloidosis. Esto tiene como consecuencia diagnósticos equivocados y retraso en el tratamiento médico específico.
Los síntomas y signos que refieren los pacientes son confusos, por lo que no es raro que previamente hayan recibido diagnósticos alternativos a causa de la afección orgánica predominante. Prácticamente cualquier órgano puede encontrarse afectado, excepto por el sistema nervioso central; los órganos afectados incluyen los siguientes: corazón (70%), riñón (60%), sistema nervioso periférico (15%), sistema nervioso autónomo (10%), tracto gastrointestinal (15%), hígado (20%) y tejidos blandos (10%)18,19. Hasta dos de cada tres pacientes pueden tener afectados dos o más órganos, lo que dificulta el diagnóstico. Dependiendo del subtipo de proteína amiloidogénica que se deposite en los tejidos será el predominio de afección orgánica (Tabla 1).
Tabla 1 Órganos afectados según el tipo de proteína amiloidogénica
| Proteína | |
|---|---|
| AL | Corazón, riñón, sistema nervioso periférico somático y autónomo, tracto gastrointestinal, tejidos blandos e hígado |
| ATTR | Corazón, riñón, hígado, sistema musculoesquelético, ojos, tejidos blandos |
| AA | Riñón, bazo, hígado |
AA: amiloidosis por depósito de proteína tipo A; AL: amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina; ATTR: amiloidosis por depósito de transtirretina. Adaptada de Vaxman et al., 202020.
Con la finalidad de mejorar la identificación de las manifestaciones clínicas más frecuentes de la amiloidosis, sugerimos dividir la afección orgánica como se muestra en la tabla 2.
Tabla 2 Recomendación sobre los síntomas y signos de amiloidosis cardiaca
| Recomendación | Clase de recomendación | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| Las manifestaciones clínicas de amiloidosis se dividen en afectaciones orgánicas de los siguientes sistemas: cardiovascular, musculoesquelético, sistema nervioso autónomo y sistema nervioso somático | I | C |
| En pacientes con las manifestaciones clínicas de amiloidosis cardiaca se debe iniciar abordaje diagnóstico | I | B |
Amiloidosis A
La AA es una complicación sistémica rara que se puede desarrollar posterior a cualquier trastorno inflamatorio crónico. Las fibrillas se derivan de la proteína amiloide A sérica (SAA), un reactante de fase aguda sintetizado por lo hepatocitos bajo regulación de citocinas proinflamatorias. En países desarrollados la disminución de incidencia de enfermedades crónicas y los tratamientos para enfermedades autoinmunes ha producido una disminución en incidencia de AA. Potencialmente cualquier enfermedad inflamatoria se puede complicar con AA. La causa más común en países en desarrollo es la artritis inflamatoria21.
La principal manifestación que se presenta en el 95% de los pacientes y que determina el pronóstico es la proteinuria, ya que hasta un 50% de los pacientes inician con un síndrome nefrótico22. Los depósitos de amiloide en hígado y bazo son comunes, pero su importancia clínica es poca en los estadios tempranos de la enfermedad, sin embargo las manifestaciones agudas como la ruptura de órganos atraumática son muy raras y pueden ser más dramáticas. El sistema gastrointestinal también puede estar afectado, causando malabsorción, diarrea crónica, pseudooclusión o sangrado23. La polineuropatía periférica y la miocardiopatía restrictiva con IC son extremadamente raros, especialmente cuando se comparan con otro tipo de amiloidosis.
Se ha visto también infiltrado pulmonar con amiloide y aumento de volumen de la tiroides21.
Amiloidosis de cadenas ligeras
La heterogeneidad de la presentación clínica hace difícil su sospecha clínica, que es lo más importante y dependerá del órgano afectado. La mayoría de los síntomas son poco específicos y en muchas ocasionas no se llega al diagnóstico en el momento adecuado, provocando un mortalidad temprana. Aquellos síntomas que deben elevar la sospecha son la IC de fracción de eyección preservada, proteinuria en rango nefrótico, síndrome del túnel del carpo bilateral, neuropatía periférica axonal o síntomas de disfunción autonómica. La afectación cardiaca ocurre en un 60 a 75% de los casos y generalmente se presentan con síntomas y signos de IC derecha (congestión periférica), que incluyen edema de miembros inferiores, distensión de la vena yugular, ascitis y congestión hepática, así como disnea. Conforme exista afectación del sistema de conducción los pacientes pueden presentar presíncope o síncope y arritmias y muerte súbita. El dolor torácico atípico por enfermedad de pequeño vaso también es común24.
La afectación renal es común y ocurre en un 50 a 70% de los pacientes. Siempre se debe de sospechar ante un paciente que se presente con síndrome nefrótico con o sin insuficiencia renal. Los síntomas asociados con AL y afectación renal incluyen edema de miembros inferiores, hipotensión ortostática, orina espumosa por la proteinuria, insuficiencia renal leve e hipercolesterolemia en aquellos pacientes con síndrome nefrótico. Es importante mencionar que la proteinuria en rango nefrótico puede ocurrir con función renal normal24-26.
La macroglosia es altamente sugestiva de AL, puede ocurrir hasta en un 17% de los pacientes; otros indicativos de infiltración son el síndrome del túnel del carpo bilateral, aumento de volumen de glándulas submandibulares y cervicales y púrpura periorbital25,27.
La neuropatía periférica puede ser dato de afectación del sistema nervioso, los síntomas específicos relacionados pueden incluir parestesias, adormecimiento y dolor en extremidades (polineuropatía sensitivo motora simétrica inferior), incluso debilidad muscular cuando existe una miopatía concomitante.
Adicionalmente puede existir neuropatía autonómica, presentando hipotensión postural, disfunción eréctil, alteración en la motilidad gastrointestinal o de la vejiga.
La afectación específica del sistema gastrointestinal ocurre en aproximadamente el 10% de los pacientes e incluye síntomas como pérdida de peso, náuseas, diarrea, alteración de la motilidad y sangrados.
La afectación hepática ocurre en el 20% de pacientes y se pueden presentar con hepatomegalia sin aparente afectación en estudios de imagen o con una elevación aislada de fosfatasa alcalina sin elevación de transaminasas24,25 (Fig. 1).
Figura 1 Manifestaciones clínicas de los pacientes con amiloidosis cardiaca por depósito de transtirretina (adaptada de Kittleson et al., 202328).
Es importante mencionar que los síntomas pueden presentarse de manera simultánea entre diferentes órganos y sistemas, por lo que la sospecha e integración de afección multisistémica deben alertar sobre la posibilidad de amiloidosis29 (Tabla 3).
Tabla 3 Manifestaciones clínicas que deben alertar para el diagnóstico de ATTR
| Aparato cardiovascular | Sistema nervioso somático | Sistema nervioso autónomo | Sistema musculoesquelético* |
|---|---|---|---|
| Disnea Intolerancia a la administración de vasodilatadores y betabloqueadores Trastornos de la conducción atrioventricular Disfunción diastólica Elevación persistente de troponina y/o BNP/NT-proBNP Disminución rápida (< 6 meses) de la distancia recorrida en la caminata de 6 minutos | Debilidad muscular Caídas frecuentes Dolor neuropático en manos y pies, «neuropatía en guante y calcetín» | Disfunción eréctil Diarrea/constipación Hipotensión ortostática Intolerancia a la administración de fármacos antihipertensivos | Síndrome de túnel de carpo Dolor lumbar por estenosis de canal medular Ruptura de bíceps femoral en personas mayores de 50 años Dedos en gatillo Antecedente de cirugía de reemplazo articular o artroplastia |
*Los síntomas musculoesqueléticos pueden aparecer entre 5 a 10 años previos al diagnóstico clínico de amiloidosis. ATTR: amiloidosis por depósito de transtirretina; BNP: péptido natriurético cerebral; NT-ProBNP: fracción N terminal del propéptido natriurético cerebral. Adaptada de Nativi-Nicolau et al., 200229.
Estudios epidemiológicos han identificado a pacientes con AC asociada, en los siguientes escenarios clínicos: series de autopsia de pacientes mayores de 85 años (25%)30, pacientes con cirugía para corrección de síndrome de túnel de carpo (10%)31, pacientes hospitalizados con IC de fracción de eyección preservada (13%)32, estenosis aórtica grave (5%)33, reemplazo valvular aórtico percutáneo (16%)34 y estenosis de canal medular (37%)35. Por lo tanto, el grupo de expertos sugerimos el uso de un algoritmo de sospecha diagnóstica basado en los síntomas y afección orgánica para facilitar la integración clínica e inicio de abordaje diagnóstico para amiloidosis (Fig. 2).
Figura 2 Algoritmo propuesto para la identificación oportuna de posbiles pacientes con ATTR (adaptada de Nativi-Nicolau et al., 200229). ATTR: amiloidosis por depósito de transtirretina; ICFEP: insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.
El diagnóstico oportuno y correcto de amiloidosis debe ser el objetivo de grupos de trabajo involucrados en la atención de esta, pueden ser médicos internistas, cardiólogos, nefrólogos, hematólogos y médicos de atención primaria.
Estudios de imagen
Electrocardiograma
A pesar de los adelantos en las técnicas de imagen para el diagnóstico de las miocardiopatías, que enfatizan en la morfología, función y caracterización del tejido del corazón, el electrocardiograma (ECG) es una herramienta invaluable en el proceso diagnóstico de trabajo ante la sospecha de dichas afecciones, y en la AC es importante resaltar los hallazgos que se describen a continuación.
BAJOS VOLTAJES
El dato más peculiar en la AC es la reducción de los voltajes del intervalo QRS (≤ 0.5 milivoltios [mV] en las derivaciones del plano frontal36,37 y se acompaña en ocasiones de voltajes ≤ 1 mV en las derivaciones precordiales o un índice de Sokolow/Lyon (SL) < 1.5 mV, en desproporción del engrosamiento del ventrículo izquierdo (VI)38,39, este contraste de bajo voltaje y el grado del engrosamiento del VI se debe a que este último no es por hipertrofia miocárdica sino por depósitos de amiloides en el espacio extracelular37. La prevalencia de este hallazgo aún no es clara y varía según los estudios, oscila entre el 25 y el 90% de los casos40,41, algunos estudios demuestran una mayor prevalencia en la AC-TTR, se ha reportado en el 50% de los casos, mientras que la AL se reporta en el 30%42,43, estos estudios sugieren dicha prevalencia debido a que los pacientes con ATTR presentan una miocardiopatía progresiva caracterizada por un depósito lento de amiloide en el miocardio, mientras que los pacientes con AL presentan una miocarditis aguda con síntomas de inicio temprano y rápida progresión de la enfermedad hasta estadios finales, con bajos grados de infiltración y su afección es debida a los efectos tóxicos de las cadenas ligeras. Mientras otros estudios44,45 refieren una mayor prevalencia de bajo voltaje del QRS en AL (55 vs. 35% en ATTR) y soportan dicho hallazgo en la explicación de que los pacientes con ATTR usualmente presenta mayor grado de engrosamiento ventricular debido a un mayor grado de infiltración (por lo tanto, mayor voltaje) comparado con AL39.
En un estudio de AL se reportó la mejor sensibilidad, del 90%, ante la combinación del criterio de bajo voltaje (≤ 0.5 mV frontales + ≤ 1 mV precordiales) y un índice de SL ≤ 1.5 mV, pero con una especificidad baja, del 45%, esta mejora al 81% si solo se considera ≤ 0.5 mV en derivaciones frontales, pero con una disminución de la sensibilidad al 66%46. Desde el punto de vista clínico, el hallazgo de bajo voltaje está relacionado a estadios de enfermedad avanzada, por lo tanto, presentan peor pronóstico, mayor deterioro de clase funcional, péptidos natriuréticos altos y peor función sistólica ventricular derecha38,47. Otros hallazgos relevantes en la valoración del intervalo QRS es que presentan eje anormal (–30 a –90 grados) y pobre progresión de onda R en derivaciones44,48. En todas las variantes existe una prevalencia de pseudoinfarto (ondas Q de ¼ de la amplitud de la R o QS en dos derivaciones continuas)44 que puede observarse hasta en 2/3 de los casos49.
ALTERACIONES DE LA CONDUCCIÓN
Se ha reportado en AC disfunción del nodo sinusal manifestado por bradicardia y/o paro sinusal con pausas sinusales48,50, debido a fibrosis e infiltración de amiloide en el nodo sinusal y en su arteria correspondiente51. Pueden existir diferentes grados de bloqueo a nivel atrio ventricular (bajo y alto grado) con mayor prevalencia en ATTRv de hasta el 20%44.
Con respecto a los trastornos interventriculares, estos son poco frecuentes, pero si existen el bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) (más prevalente) y el bloqueo de rama izquierda (BRIHH) es mucho menos frecuente y este último se presenta solo con una condición preexistente52, la explicación aunque no es clara se sustenta en que los depósitos de amiloide afectan el corazón uniformemente, por lo tanto la rama derecha es más vulnerable, y encontrar afecciones en ambas ramas electrofisiológicamente sería improbable, ya que no existiría conducción en ambas ramas. La variante ATTRv presenta mayor prevalencia de trastornos de conducción interventricular44. Algunos estudios reportan mayor prevalencia de BRIHH en ATTR y de BRDHH o BFAHH en AL53.
El uso de los criterios electrocardiográficos indexados de Sharma et al. para diagnosticar AC en hombres con hipertrofia ventricular izquierda y bloqueo de rama, en el cual se calcula la suma del total de la amplitud de todos los QRS en las 12 derivaciones del ECG dividido por el promedio del grosor de la pared ventricular por ecocardiograma transtorácico nos puede orientar al diagnóstico de AC, con una sensibilidad del 100% y especificidad del 83.3% con un score menor a 92.554.
Un dato relevante en el estudio electrofisiológico en los pacientes con AC es la presencia de un QRS angosto con un intervalo HV prolongado y se cree que es debido a una afección por infiltración de ambas ramas y el sistema His Purkinje55; este hallazgo es más común en ATTR y se ha asociado a un mayor riesgo de bloqueo AV de alto grado y muerte súbita por disociación electromecánica56.
El uso de marcapasos para estimulación por bradiarritmias graves es frecuente en esta enfermedad, siendo más predominante en ATTRv (hasta en un 30%) y se reporta como el diagnóstico más frecuente la fibrilación auricular (FA) lenta44.
PROLONGACIÓN DEL INTERVALO QT
En la AC se produce una prolongación del intervalo QT. En pacientes con aumento del espesor de la pared del VI, con un intervalo QT corregido arriba de 440 ms con un índice de SL menor de 1.5 mV tiene una sensibilidad del 85% y una especificidad del 100% para detectar AC57 (Tabla 4 y Fig. 3).
Tabla 4 Recomendación sobre el uso de ECG en AC
| Recomendación | Clase de recomendación | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| Se debe realizar ECG en todo paciente con sospecha de AC | I | B |
| Los hallazgos de ECG más frecuentes de AC son el radio de bajo voltaje-masa (medido por el máximo grosor de la pared del ventrículo izquierdo), el patrón de pseudoinfarto, la presencia de bloqueo auriculoventricular y la prolongación del intervalo QT corregido | I | B |
AC: amiloidosis cardiaca; ECG: electrocardiograma.
Figura 3 ECG de paciente con ATTRv. Se observan microcomplejos en las derivaciones del plano frontal, bloqueo AV de primer grado, patrón de pseudoinfarto en derivaciones inferiores y anteroseptales, intervalo QTc de 440 ms y radio de bajo voltaje masa (septum interventricular con grosor diastólico de 15 mm). ATTRv: amiloidosis transtirretina variante; AV: auriculoventricular; ECG: electrocardiograma.
Ecocardiografía
En pacientes con AC se observan las siguientes características morfológicas y funcionales ecocardiográficas:
− Aumento del engrosamiento de las paredes del VI con un moteado difuso, que recuerda a la imagen típica en «vidrio despulido», así como también de las paredes del ventrículo derecho (VD). El aumento del grosor y la rigidez de la pared miocárdica explican solo parcialmente la disfunción ventricular que también se debe a los efectos ejercidos por el depósito de amiloide en términos de citoarquitectura anormal, isquemia subendocárdica y efecto citotóxico directo; este último efecto es causado principalmente por las cadenas ligeras libres en la forma AL. Esa ecotextura anormal (apariencia ecobrillante o «chispeante») se ha asociado con frecuencia a la amiloidosis, aunque no es un signo altamente sensible, su ausencia no debe disuadir de continuar con el diagnóstico. En modo M los hallazgos básicos descritos de incremento simétrico de las paredes ventriculares en ausencia de hipertensión o enfermedad valvular aórtica, hipocinesia y disminución en el engrosamiento del septum interventricular y la pared posterior del VI y tamaño pequeño anormal de la cavidad ventricular con o sin derrame pericárdico, generalmente ligero. Adicionalmente, está descrito también un radio de pared libre septal/posterobasal < 1.3, una dimensión atrial izquierda máxima incrementada, una pendiente de cierre mitral (puntos E-F) reducida y FEVI preservada. En cuanto al punto de corte de grosor diastólico de pared ventricular que debe considerarse indicativo de AC, es de 12 mm, lo que ha demostrado mayor sensibilidad, aunque baja especificidad49.
− Engrosamiento del tabique interauricular y/o válvulas, la infiltración a las válvulas es muy común, y hoy día la coexistencia entre estenosis aórtica y AC está descrita en hasta el 30% de los pacientes que obliga a estudiar banderas rojas de la asociación y que describiremos más adelante.
− Presencia de derrame pericárdico (la mayoría de las veces pequeño/sin importancia hemodinámica), es más frecuente en la AC de cadenas ligeras a diferencia de ATTR.
− Disfunción diastólica (≥ grado 2) con presiones de llenado del VI elevadas, en etapas tardías de la enfermedad; la «bandera roja de la regla de los 5» se refiere a la disminución de la velocidad de las ondas s’, e’ y a’ en el Doppler del tejido anular mitral. Es importante recalcar que esta bandera roja ocurre en etapa tardía de la enfermedad. Sin embargo, la afección inicial en la diástole consiste en disminución en la distensibilidad del ventrículo que se traduce ecocardiográficamente en una disminución de flujo en la fase protodiastólica (velocidad de la onda E del flujo transmitral) y aumento en la telediastólica (velocidad de la onda A) por aumento de la contribución auricular al llenado ventricular. Posteriormente, conforme la distensibilidad ventricular continúa disminuyendo, la presión interauricular aumenta, lo que genera un aumento en el llenado protodiastólico y disminución en la contribución auricular. Finalmente, lo esperado es un patrón restrictivo con un tiempo de desaceleración de la onda E corto (≤ 150 ms) y una velocidad baja de la onda A. En el Doppler tisular se encontrará disminución de ambas velocidades diastólicas (e’ y a’) desde fases tempranas de la enfermedad. También se encontrarán tiempos de contracción y relajación isovolumétricos prolongados con periodos eyectivos acortados28,58. Con la restricción del llenado ventricular existe una mayor dependencia de la contracción auricular en la fase diastólica tardía, por lo que la disfunción auricular compromete aún más el llenado ventricular y resulta en empeoramiento de los síntomas. La presencia de disfunción auricular izquierda en el paciente con AC constituye la primera manifestación de afección cardiaca en pacientes incluso en ausencia de otras manifestaciones ecocardiográficas. De hecho, esta rigidez auricular ha motivado muchos trabajos de investigación en cuanto a la función de reservorio de la aurícula izquierda (AI), cuando se encuentra reducida aun en ausencia de FA (miopatía atrial) quizás es momento de iniciar anticoagulación. Como sabemos la AI tiene tres funciones: como reservorio durante la contracción ventricular y relajación isovolumétrica, como conducto para el paso de sangre pasivamente al ventrículo y como bomba, que representa del 15 al 30% del gasto cardiaco (GC). Históricamente se ha tratado de evaluar la función auricular con técnicas que han ido avanzado conforme ha progresado la ecocardiografía, pasando por mediciones lineales, volumétricos bidimensionales y tridimensionales, por medio de Doppler espectral y Doppler tisular y, por último, por medio de deformación. De estos, actualmente los métodos lineales se encuentran en desuso y ya no se mencionan en las últimas guías de la Sociedad Americana de Ecocardiografía ni de la Sociedad Europea de Imagen Cardiovascular. El strain de reservorio de la AI ha cobrado relevancia en los últimos años y se mantiene como un pilar fundamental para evaluar las presiones de llenado.
− Dilatación de cavidades derechas, afectación de las paredes del VD, se encuentra asociada a una infiltración más grave y peor pronóstico (sobrevida media de cuatro meses). Un radio de áreas VI/VD ≤ 2 es un predictor independiente de sobrevida59,60.
− Deformación miocárdica: en cuanto a las nuevas técnicas, además de ayudar al diagnóstico de disfunción sistólica subclínica o temprana sirven para el diagnóstico diferencial con otras causas de miocardiopatías o de incremento en el engrosamiento parietal como la cardiopatía hipertensiva o la miocardiopatía hipertrófica. Inicialmente lo común es que los pacientes se encuentran con FEVI preservada, sin embargo la velocidad tisular sistólica, la deformación longitudinal y la tasa de deformación longitudinal se encuentran disminuidas desde etapas iniciales por afectación del subendocardio de manera inicial. Se ha reportado además que los segmentos con deformación disminuida son indicativos de infiltración de amiloide confirmado mediante resonancia magnética.
El signo clásico de gradiente apical relativo (RELAPS o GAR) fue descrito originalmente por el grupo de Pheland et al.59, donde se encontró que en aquellos pacientes con AC existe una disminución de la deformación longitudinal basal con respeto de la deformación en los segmentos apicales.
Este índice es un clásico en las banderas rojas de la AC, se obtiene dividiendo la deformación longitudinal global (DLG) promedio de los segmentos apicales entre la suma del promedio de la DLG de los segmentos basales y los segmentos medios, cuando es mayor de 1, presenta una sensibilidad del 93% y una especificidad del 82% en la detección de AC. La preservación del strain apical es característica tanto de AC-AL como de AC-TTR. Sin embargo, es importante recordar que el GAR es un signo sensible pero poco específico, dado que puede encontrarse presente en otras patologías como estenosis aórtica o insuficiencia renal crónica.
Pagourelias et al. introdujeron la relación de la fracción de expulsión y la deformación global longitudinal (FE/DLG) como una herramienta confiable para diagnosticar AC y confirmó que actualmente es el parámetro ecocardiográfico más específico (91.7%) y sensible (89.7%) en el diagnóstico de AC. La relación entre la fracción de eyección y la DGL tiene como fundamento la discrepancia debido a la profunda afectación del subendocardio por la infiltración y a pesar de ello se conserva la FEVI hasta etapas avanzadas de la enfermedad. Esta relación que guardan estas variables se mantiene incluso al caer la FEVI, siendo un cociente > 4.1 altamente compatible con AC comparativamente con otras miocardiopatías como la miocardiopatía hipertrófica, donde es clásico encontrar este cociente menor a 359.
Índices de trabajo miocárdico: respecto a nuevos parámetros de mecánica ventricular, los índices de trabajo miocárdico son significativamente más bajos en los pacientes con AC en comparación con el grupo control, lo que refleja el deterioro significativo del rendimiento del miocardio detectable en la AC. El análisis de trabajo miocárdico ha demostrado que una eficiencia de trabajo global (GWE) < 86.5 % identificó pacientes con AL con una sensibilidad y especificidad, respectivamente, del 80.0 y 66.7%61. Palmiero62 encontró que la GWE era menor en pacientes con AC-AL en comparación con pacientes con AC-TTR, lo que implica que la disfunción miocárdica en pacientes con AC-AL es más evidente. También documentó que AC-AL y AC-TTR podían distinguirse apropiadamente cuando la GWE fue < 86.5%, con una sensibilidad y especificidad del 80.0 y 66.7%, respectivamente. Cuando el trabajo miocárdico constructivo es < 1,039 mmHg%, el riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes con AC aumentó visiblemente con una tasa de riesgo de 6.4 (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 2,4-17,1). Una GWE baja es un predictor potencial de eventos cardiovasculares adversos en pacientes con AC, y los pacientes con GWE < 89% se enfrentan a un alto riesgo de mortalidad por todas las causas61,63 (Tabla 5 y Fig. 4).
Tabla 5 Recomendación sobre el uso de ecocardiograma en AC
| Recomendación | Clase de recomendación | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| Se debe realizar ecocardiograma transtorácico con medición de deformación longitudinal global en todo paciente con sospecha de AC | I | B |
| Los hallazgos de ecocardiograma más frecuentes de AC son la hipertrofia ventricular izquierda, la imagen «moteada» intramiocárdica, la disfunción diastólica con aumento de presiones de llenado, la presencia de derrame pericárdico, el engrosamiento de valvas, la hipertrofia del septum interventricular y/o del ventrículo derecho y el patrón de deformación global con gradiente apico-basal (imagen de cherry on the top) | I | B |
| El punto de corte de grosor diastólico de pared ventricular para sospecha de AC es 12 mm | I | B |
AC: amiloidosis cardiaca.
Figura 4 A: eje apical de cuatro cámaras que muestra engrosamiento de las válvulas, del septum interatrial y de ambos ventrículos, con imagen «moteada» intramiocárdica. B: imagen tridimensional de la válvula tricúspide que muestra engrosamiento de los tres velos, lo que sugiere infiltración. C: se observan imágenes clásicas donde el RELAPS es superior a 1, gran deterioro de la deformación basal con conservación del ápex dando esa apariencia clásica de cherry on top. D: se observa el patrón de llenado restrictivo. RELAPS: gradiente apical relativo.
Resonancia magnética
La resonancia magnética cardiaca (RMC) proporciona información estructural y caracterización tisular, es por eso que se ha convertido en una herramienta versátil para el estudio de la AC por medio de una amplia gama de parámetros cualitativos y cuantitativos que permiten determinar con precisión el diagnóstico, pronóstico y progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes. El reforzamiento tardío con gadolinio (RTG) representa la piedra angular en el diagnóstico de AC mediante RMC, ha demostrado una sensibilidad del 85% y una especificidad del 92% (área bajo la curva: 0.95) para el diagnóstico64. El patrón característico tiene distribución subendocárdica global o transmural difusa, asociado a alteraciones en la cinética del medio de contraste. El grado de transmuralidad se ha asociado directamente con la gravedad y el pronóstico de la enfermedad65, mientras que la extensión del RTG a las aurículas y VD sería más frecuente en AC-TTR66.
Los mapeos paramétricos T1 son secuencias con importantes ventajas para identificar fibrosis de manera cuantitativa y precoz, sobre todo en pacientes con contraindicación para el uso de medios de contraste. El mapeo T1 se encuentra elevado desde estadios tempranos, incluso previo al desarrollo de la hipertrofia ventricular o detección de RTG, con punto de corte en 1,140 y 1,341 milisegundos para estudios en equipos de 1.5 y 3 Tesla, respectivamente67.
El cálculo del volumen extracelular mediante el mapeo de T1 poscontraste > 40% se correlaciona directamente con la gravedad y pronóstico, se encuentran valores mayores en los casos de AC-TTR. Actualmente es la técnica para cuantificación de la carga de depósito amiloide intramiocárdico, además de su relevancia en el seguimiento y monitoreo de respuesta al tratamiento68.
La RMC se ha consolidado como una modalidad de imagen reproducible y de alta precisión para el diagnóstico y monitoreo de pacientes con CA (Tabla 6 y Fig. 5). Sin embargo, no es capaz de identificar la etiología molecular de la enfermedad.
Tabla 6 Recomendación sobre el uso de resonancia magnética cardiaca en AC
| Recomendación | Clase de recomendación | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| Se recomienda realizar resonancia magnética cardiaca con gadolinio en pacientes con sospecha de AC | IIa | B |
| Los hallazgos de RMC más frecuentes de AC son la hipertrofia ventricular izquierda, el reforzamiento tardío subendocárdico o transmural y el incremento de T1 y volumen extracelular | IIa | B |
| Se debe realizar RMC en casos de sospecha diagnóstica, que presenten centellografia y estudio de cadenas ligeras negativo | IIa | B |
AC: amiloidosis cardiaca; RMC: resonancia magnética cardiaca.
Figura 5 Resonancia magnética en paciente con AC-AL. A: se observa hipertrofia de VI y derrame pericárdico. B: imagen de reforzamiento tardío subendocárdico global. C: aumento de T1 nativo. D: aumento de volumen extracelular. AC: amiloidosis cardiaca; AL: amiloidosis de cadena ligera; VI: ventrículo izquierdo.
Centellografía
La centellografía (o gammagrafía) es un estudio de medicina nuclear e imagen molecular que utiliza fosfonatos marcados con 99mTecnecio (99mTc) y que hoy en día es la piedra angular para el diagnóstico no invasivo y la caracterización de la ATTR63,69-72. Es el primer método de imagen que se va a afectar, por lo que permite realizar la detección a muy temprana evolución, incluso en pacientes asintomáticos y sin cambios morfológico-funcionales71. Hay tres radiotrazadores que se pueden utilizar: pirofosfatos (99mTc-PYP); ácido 99mTc-3,3-difosfono-1,2 propanodicarboxílico (99mTc-DPD) y difosfonato de 99mTc-hidroximetileno (99mTc-HMDP). Existen algunas diferencias en su estructura y mecanismo, sin embargo, actualmente sus usos están estandarizados y se pueden utilizar dependiendo de la disponibilidad69,70,72. El difosfonato de metileno (99mTc-MDP) no está indicado en ningún caso, debido a su baja sensibilidad, lo que puede causar falsos negativos73.
Para la realización del estudio no se requiere ningún tipo de preparación especial y se deben adquirir imágenes estáticas de tórax en proyección anterior, oblicua anterior izquierda y lateral izquierda (a 750,000 cuentas/imagen), así como una tomografía por emisión de fotón único (SPECT) de tórax (40 imágenes, de 20 segundos/imagen, ángulo de 90°)69,74,75, esta última es obligatoria (no opcional), para aumentar la certeza diagnóstica y disminuir los falsos positivos. De estar disponible la realización de un estudio híbrido (SPECT/tomografía computarizada), se debe preferir sobre la SPECT simple69,70,74,76.
INTERPRETACIÓN
-
− Semicuantificación del score de Perugini: comparación visual del miocardio respecto a la captación ósea de las costillas.
Grado 0: no hay captación miocárdica.
Grado 1: captación menor que la de las costillas.
Grado 2: captación igual a la de las costillas.
-
Grado 3: captación mayor que la de las costillas.
Un grado 0-1 se clasifica como de baja probabilidad para ATTR, mientras que un grado 2-3 se clasifica como de alta probabilidad.
− Índice corazón/pulmón contralateral (radio H/CL): se valora en la imagen estática anterior y es la relación de las cuentas de una región de interés (ROI) del corazón entre las cuentas de una ROI del hemitórax contralateral. Un índice H/CL ≥ 1.5 en la imagen de 1 hora o ≥ 1.3 en la imagen de 3 horas, se clasifica como altamente sugestivo para ATTR.
− SPECT o SPECT/tomografía computarizada: en cortes axiales, coronales y sagitales se corrobora que la captación del radiotrazador se localiza en las paredes del VI (dato especifico de AC), mientras que si la captación se observa dentro de la cavidad, esto corresponde a pool sanguíneo (falso positivo en la imagen estática anterior)69,70,72,77-80.
La captación de grado 2-3 del score de Perugini y el índice H/CL > 1.5 en imagen de 60 min o > 1.3 en imagen de 180 min son altamente sugerentes de TTR-CM (Fig. 1), sin embargo hay que considerar que hasta un 20% de las AL pueden captar 99mTc-fosfonatos, por lo tanto se debe proceder a una evaluación completa con cadenas ligeras (cuantificación/electroforesis con inmunofijación de proteínas en sangre y orina) para excluir este diagnóstico63,70,72,74,81. Una centellografia negativa no excluye el diagnóstico por completo. Dentro de las causas de falsos negativos, considerar variantes de ATTRh no ávidas de fosfonatos72,76,79. Una centellografia positiva no excluye AL y solo se puede concluir como positivo a ATTR en ausencia de gammapatía monoclonal.
En un paciente donde se haya excluido previamente una gammapatía monoclonal, una centellografia grado ≥ 2 en la SPECT confiere una sensibilidad y especificidad y valor predictivo positivo del 100%81-83. En caso de que no se haya adecuadamente excluido AC-AL, la especificidad disminuye al 82-86%83. Gilmore et al.84 reportaron valor predictivo positivo del 100% (IC95%: 98.0-100%) en pacientes con ecocardiograma o RMC compatible o sugestivos de AC y ausencia de gammapatía monoclonal. La realización seriada de gammagrafías de seguimiento para evaluar la evolución de la enfermedad y respuesta a tratamiento no se recomienda, aún está en estudio y necesita mayor evidencia83 (Tabla 7 y Fig. 6). Aunque la evidencia señala el poder diagnóstico en la centellografia grado ≥ 2 valorada en el SPECT (para ATTR), hay que considerar que ningún grado de captación (score grado 1) es fisiológico y mientras se corrobore en todos los cortes (coronal, axial y longitudinal) debe considerarse anormal.
Tabla 7 Recomendación sobre el uso de centellografía en AC
| Recomendación | Clase de recomendación | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| Se debe realizar centellografía con fosfonatos en pacientes con sospecha de AC | I | A |
| La imagen con SPECT es obligatoria para poder tener certeza diagnóstica corroborando que la captación se localiza en las paredes del VI | I | A |
| La captación de grado 2-3 del score de Perugini y el H/CL > 1.5 en imagen de 60 min o > 1.3 en imagen de 180 min son altamente sugerentes de TTR-CM1 en ausencia de gammapatía monoclonal | I | A |
AC: amiloidosis cardiaca; H/CL: índice corazón/pulmón (hemitórax) contralateral; SPECT: tomografía por emisión de fotón único; TTR-CM: miocardiopatía ATTR; VI: ventrículo izquierdo.
Figura 6 Imágenes de centellografia en ATTR. Centellografia con 99mTc-pirofosfatos en pacientes con sospecha de ATTR, imágenes a 180 minutos. Fila A: centellografia negativa a ATTR (Perugini 0, H/CL 1.22, SPECT sin captación). Fila B: centellografia positiva a ATTR (Perugini 3, H/CL 1.52, SPECT con captación en paredes del VI). Fila C: centellografia negativa a ATTR (en la imagen estática parece que capta en topografía de miocardio, pero revisar los cortes tomográficos, se identifica que en realidad es pool sanguíneo, y no hay captación en las paredes del VI; este estudio sin el análisis con SPECT se podría dejar como un falso positivo). ATTR: amiloidosis por depósito de transtirretina; H/CL: índice corazón/pulmón (hemitórax) contralateral; SPECT: tomografía por emisión de fotón único; VI: ventrículo izquierdo.
Diagnóstico
Previamente la amiloidosis era considerada una enfermedad «rara», con los avances de la imagen cardiaca y las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad sabemos que la AC es una causa frecuente de IC infradiagnosticada.
El paso más decisivo para el diagnóstico es la sospecha de la enfermedad. Se conoce a la AC como la gran imitadora, porque se trata de una enfermedad sistémica con múltiples órganos involucrados y gran heterogeneidad de síntomas que varían de paciente a paciente. Se ha estudiado que hasta un 20% de los pacientes con amiloidosis han realizado hasta cinco visitas con diferentes especialistas hasta llegar al diagnóstico correcto, además hasta un 50% de pacientes con ATTRh y un 39% con ATTRwt recibieron un diagnóstico erróneo y la mayoría de esos pacientes recibieron tratamiento para esa condición, lo que puede ser perjudicial, ya que generalmente el tratamiento convencional de IC en estos pacientes es nocivo85.
La sospecha se debe de basar en las características clínicas de los pacientes y el uso adecuado de herramientas diagnósticas (ECG, ecocardiografía, resonancia magnética). En la figura 7 se muestra el algoritmo diagnóstico que se resume en cuatro pasos, que detallamos a continuación.
Figura 7 Algoritmo diagnóstico de AC. AC: amiloidosis cardiaca; AL: amiloidosis de cadenas ligeras; AMO: aspirado de médula ósea; ECG: electrocardiograma; ECO: ecocardiograma; EFI: electroforesis con inmunofijación de proteínas; RMC: resonancia magnética cardiaca; TcPYP: centellografia con fosfatos.
Paso 1
Se debe partir de la sospecha clínica (Fig. 2) o por estudios como el ECG, ecocardiograma o resonancia magnética.
Paso 2
El siguiente paso es descartar AC-AL, solicitando inicialmente los siguientes estudios:
− Cadenas ligeras libres en suero.
− Electroforesis con inmunofijación de proteínas en suero y orina.
En cuanto al análisis de las cadenas ligeras libres, se debe calcular el radio kappa/lambda (κ/λ), el cual presenta valores normales dependiendo de la tasa de filtrado glomerular (TFG) del paciente, de la siguiente manera (Tabla 8):
Tabla 8 Análisis de cadenas ligeras libres en sangre
| TFG (ml/m) | Radio κ/λ | Considerar positivo si: |
|---|---|---|
| > 60 | 0.26-1.65 | ≥ 1.65 |
| 45-60 | 0.46-2.62 | ≥ 2.62 |
| < 45 | 0.48-3.38 | ≥ 3.38 |
TFG: tasa de filtrado glomerular. Adaptada de Maurer et al., 20171.
En caso de presentar valores negativos de radio κ/λ, se descarta AC-AL. En caso de presentar resultados positivos de radio κ/λ, esto puede o no deberse a gammapatía monoclonal, por lo que se necesita la electroforesis con inmunofijación de proteínas en sangre u orina. Para la adecuada interpretación de esto último se debe referir con hematólogo, quien confirmará el diagnóstico con biopsia de médula ósea o de tejido. La interpretación de resultados puede suponer un reto muy grande, ya que la gammapatía monoclonal de significado incierto es relativamente frecuente en pacientes con ATTR (5-39%)1,86.
Paso 3
Posterior a descartar AC-AL, se procede a realizar la centellografía con fosfatos. En caso de presentar resultado negativo (captación Gº 0-1), se debe valorar si persiste la alta sospecha diagnóstica. Se recomienda realizar RMC, en caso de no haberse realizado previamente. De ser así, se procede a biopsia, de lo contrario, se descarta el diagnóstico de AC.
La fibrilla de amiloide se observa como una sustancia intersticial homogénea eosinofílica con tinción de hematoxilina-eosina bajo el microscopio de luz. Al usar la tinción de rojo Congo se une a la estructura beta-plegada de amiloide, lo que produce una birrefringencia verde-manzana patognomónica al ser observada bajo luz polarizada. Se recomienda recolectar tejido de al menos cuatro sitios del endocardio86.
El objetivo final de la biopsia, además de documentar la infiltración de amiloide, es proporcionar una etiología histológica definitiva, mediante la identificación de la proteína responsable. Existen dos posibles métodos:
− Inmunohistoquímica con microscopia de luz junto con el uso de anticuerpos. Es el método más disponible para tipificar las fibrillas. Su valor diagnóstico es alto en la mayoría de los casos de ATTR, sin embargo, su especificidad es muy baja, se debe tener precaución al usar este método, ya que en pacientes con AL los resultados no suelen ser definitivos por presentar altas tasas de falsos positivos en la tinción de anticuerpos TRR y una baja sensibilidad para la tinción de cadenas ligeras1,87.
− La espectrometría de masas puede superar estas limitaciones, ya que el método es independiente de anticuerpos, lo cual la convierte en el método de referencia para tipificar las fibrillas. El diagnóstico se realiza después de una microdisección con láser de las láminas teñidas positivas con rojo Congo. La gran desventaja de este método es que no está ampliamente disponible en todos los sitios1,87.
− Biopsia extracardiaca. Los principales sitios para toma de biopsia son la grasa abdominal, médula ósea, encías, piel, glándula salival o tracto gastrointestinal (recto). La biopsia tiene un mayor rendimiento diagnóstico en AL que en ATTR (por altas tasas de falsos negativos). La sensibilidad de la biopsia extracardiaca es particularmente baja para ATTRwt.
Tratamiento
Tratamiento de la insuficiencia cardiaca
La IC es un síndrome clínico que se ha convertido en uno de los principales problemas de salud cardiovascular en el mundo. Lo anterior debido a su alta prevalencia (1-3% de la población adulta), su incidencia va en aumento, mientras que el pronóstico de vida es lo adverso (50% de mortalidad a cinco años del diagnóstico clínico), con costos elevados de la atención ambulatoria y hospitalaria. Por lo que se requiere hacer un diagnóstico temprano, certero e integral de este padecimiento en orden a mejorar el curso clínico y el pronóstico de los pacientes88.
Como síndrome, la IC es el resultado de múltiples entidades nosológicas. En el caso de la amiloidosis, los datos actuales estiman que esta enfermedad es la causa del 10% de todos los casos de IC con FEVI reducida y ligeramente reducida, mientras que para los pacientes con IC con FEVI preservada, la amiloidosis puede ser la causa de entre el 6 al 30% del total de los casos15,32,89.
En estudios recientes se ha reportado que la prevalencia de amiloidosis en pacientes hospitalizados por IC es de 8.17 por 100,000 personas/año con una incidencia de 18-55 por 100,000 personas/año; es más frecuente en varones, personas en edad geriátrica y en afrodescendientes90.
De lo anterior se desprende que la amiloidosis es una entidad clínica más frecuente de lo supuesto, por lo que debe ser sospechada dentro del diagnóstico y evaluación integral de los pacientes con IC.
La IC es la manifestación más común del involucro cardiaco de la amiloidosis. Se presenta en forma de miocardiopatía restrictiva pseudohipertrófica, que es el resultado de la infiltración y depósito de fibras de material amiloide en el espacio intersticial del corazón, lo que condiciona alteraciones estructurales y funcionales que van desde la disfunción diastólica hasta el daño miocárdico grave. Por tanto, puede observarse en forma de IC con FEVI preservada o reducida; si bien el fenotipo más común es el de pacientes con IC-FEVI preservada. Esta afectación se puede dar tanto en pacientes con AL como en ATTR (hereditaria y wild type)91.
El cuadro clínico de la IC en pacientes con miocardiopatía amiloide no difiere en forma importante del observado por otras causas de IC, destacan como datos pivote la fatiga, disnea de esfuerzo y la congestión pulmonar o sistémica. Sin embargo, es de destacar que en estos pacientes se encontraran datos clínicos que son muy característicos de la etiología e involucran tendencia a la hipotensión, disautonomía, arritmias, lipotimia y síncope. Estos síntomas son parte de las banderas rojas dentro de la evaluación inicial y sospecha clínica de AC91.
OBJETIVOS TERAPÉUTICOS
Una vez realizado el diagnóstico clínico, electrocardiográfico, por imagen, histopatológico y genético (ver secciones correspondientes), los objetivos terapéuticos de los pacientes con miocardiopatía amiloide e IC deben contemplar:
− Control de los síntomas y mejoría de la calidad de vida.
− Disminución de episodios de empeoramiento de IC (con o sin hospitalizaciones).
− Mejoría de la sobrevida.
− Control de costos.
Para ello se cuenta con dos tipos de tratamiento, aquel dirigido al manejo de la IC como síndrome (tratamiento convencional) y las terapias modificadoras de la enfermedad (amiloidosis).
TRATAMIENTO CONVENCIONAL
En relación con las medidas no farmacológicas, no existe evidencia suficiente ni robusta para hacer recomendaciones específicas sobre la nutrición o la actividad física en pacientes con IC por amiloidosis. Por tanto, resulta razonable aplicar los mismos principios que para la IC en general, teniendo en consideración que, debido a la tendencia a la hipotensión y la disautonomía, se debe tener especial cuidado en evitar la depleción de volumen.
Si bien hoy día la cuádruple terapia sacubitrilo/valsartán/inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)/bloqueadores de receptor de angiotensina + betabloqueadores + antagonistas de receptor de mineralocorticoides + inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) es plenamente aceptada como manejo fundamental de la IC con FEVI reducida, y el uso de iSGLT-2 como piedra angular del tratamiento de la IC con FEVI preservada y ligeramente reducida, para el caso de la IC por amiloidosis la evidencia de la utilidad y seguridad de estos fármacos es debatible83,91-93.
Debido a que la congestión es un dato común en la IC secundaria a miocardiopatía por amiloide, el uso de diuréticos se ha convertido en la piedra angular del tratamiento farmacológico. Actualmente, la evidencia señala la utilidad de la combinación de diuréticos de asa más antagonistas de receptor de mineralocorticoides como la terapia de base en aquellos pacientes con IC por amiloidosis independientemente de la FEVI. En relación con el tipo de diurético de asa, se prefiere el uso de bumetanida o torasemida sobre la furosemida por su mejor perfil farmacocinético. Es importante señalar que, debido a la hemodinámica restrictiva, estos pacientes son particularmente sensibles a cambios bruscos del volumen intravascular, por lo que las dosis de diuréticos deben ajustarse a las necesidades individuales de cada paciente y se debe monitorear de forma cercana datos de depleción de volumen o congestión residual83,91,92.
Para el caso de sacubitrilo/valsartán no existe evidencia en estudios clínicos aleatorizados sobre su eficacia en pacientes con AC. Más aún, debido a la tendencia a la hipotensión, el uso de este medicamento en pacientes con IC con FEVI reducida y amiloidosis debe ser prescrito y monitoreado con cuidado a fin de evitar episodios de hipotensión grave con efectos deletéreos en el GC. Este mismo fenómeno sucede con los IECA y los bloqueadores del receptor de angiotensina83,91,92.
El control de la frecuencia cardiaca, la prevención de muerte súbita y el control de la sobreactividad simpática son argumentos que hacen de los betabloqueadores parte de la terapia esencial de la IC con FEVI reducida, además de que pueden utilizarse para el control de la frecuencia cardiaca o el alivio de la angina en pacientes con FA o con IC de origen isquémico independientemente de la FEVI; sin embargo, para el caso de la IC causada por amiloidosis, estos medicamentos habitualmente son mal tolerados. De hecho, la mala tolerabilidad o el empeoramiento significativo de los síntomas en un paciente con IC-FEVI reducida que inicia betabloqueadores puede ser un indicio de que la causa de la IC sea por amiloidosis. Lo anterior debido a que el aumento de la frecuencia cardiaca es un mecanismo compensador en pacientes con una hemodinámica restrictiva, por lo que la reducción de esta puede condicionar alteraciones significativas en el GC y empeoramiento de los síntomas. Además, no existe evidencia fidedigna de la utilidad de los betabloqueadores para reducir muerte súbita en pacientes con AC83,91,92.
Los iSGLT-2 son fármacos que han demostrado su utilidad en todo el espectro de la IC y con buena tolerancia. Un estudio exploratorio en pacientes con IC por ATTR tratados con tafamidis demostró que la adición de dapagliflozina fue bien tolerada y contribuyó a disminuir los niveles de fracción N terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), lo que sugiere la utilidad de estos medicamentos en este escenario clínico93. Recientemente, Porcari et al. llevaron a cabo un análisis retrospectivo de 2,356 pacientes con miocardiopatía por ATTR, de los cuales el 11% recibió manejo con iSGLT-2 (dapagliflozina o empagliflozina), encontrando una tendencia favorable con el uso de estos medicamentos respecto a la clase funcional, la función renal y el requerimiento de diuréticos94. Sin embargo, hacen falta estudios clínicos con mayor número de pacientes y para poder para definir el papel de los iSGLT-2 en pacientes con amiloidosis e IC.
La digoxina juega un papel controversial, ya que por un lado ayuda al control de la respuesta ventricular en pacientes con IC por amiloidosis en FA, pero, por otro lado, la unión de este medicamento a las fibras de amiloide pudiera tener un efecto deletéreo sobre la progresión de la enfermedad. Por tal motivo su uso queda a juico de los médicos tratantes, quienes deberán ponderar de manera cuidadosa la relación riesgo-beneficio, y en el caso de que se decida iniciar el glucósido cardiaco, se recomienda que sea a dosis bajas y con monitoreo electrocardiográfico y de niveles séricos de digoxina en forma seriada83,91,92.
Los calcioantagonistas son mal tolerados tanto por su efecto inotrópico como cronotrópico negativo, así como sus propiedades vasodilatadoras. Del mismo modo, los calcioantagonistas no dihidropiridínicos aumentan el riesgo de bloqueos de la conducción83,91,92, a su vez, no hay evidencia de beneficio alguno en estos casos, por lo que su empleo no se recomienda.
En pacientes con IC por amiloidosis e hipotensión sintomática grave, el empleo de midodrina puede ser una opción para considerar92.
En conclusión, el manejo de la IC por amiloidosis representa un reto para los clínicos, ya que las herramientas convencionales no representan una opción que garantice beneficios como en el caso de la IC por otras causas. Por tal motivo, es necesario contar con terapias específicas que disminuyan la progresión del daño estructural y funcional, y puedan modificar favorablemente el curso clínico de los pacientes.
La tabla 9 resumen las indicaciones del tratamiento «convencional» de la IC en pacientes con amiloidosis.
Tabla 9 Propuesta de manejo farmacológico de la insuficiencia cardiaca en pacientes con amiloidosis cardiaca
| Recomendación | Clase de recomendación | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| Diuréticos de asa para disminuir la congestión pulmonar o sistémica | I | C |
| ARNI/IECA/BRA para disminuir el riesgo de hospitalizaciones o muerte cardiovascular | IIb | C |
| Betabloqueadores para disminuir el riesgo de hospitalizaciones o muerte cardiovascular | III | C |
| Antagonistas de receptor de mineralocorticoide para disminuir la congestión pulmonar o sistémica (en conjunto con diuréticos de asa) | I | C |
| iSGLT-2 para disminuir el riesgo de hospitalizaciones o muerte cardiovascular | IIa | C |
| Digoxina para control de frecuencia cardiaca en pacientes con fibrilación auricular de respuesta ventricular acelerada | IIb | C |
| Calcioantagonistas para disminuir el riesgo de hospitalizaciones o muerte cardiovascular | III | C |
| Midodrina para el manejo de la hipotensión sintomática grave | IIb | C |
ARNI: inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina; BRA: bloqueador del receptor de angiotensina; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; iSGLT-2: inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.
Fibrilación auricular y embolia
El depósito de proteínas anormales en el espacio extracelular del músculo del corazón provoca una disfunción electromecánica de las aurículas y ventrículos28,95,96. En la aurícula causa una miocardiopatía auricular que predispone a trastornos de la contractilidad y conducción como bloqueos interatriales, bloqueos auriculoventriculares, y por otro lado favorecen trastornos del ritmo, particularmente la FA28,96,97. En el ventrículo causan crecimiento, rigidez del ventrículo y trastornos en la conducción intraventricular e interventricular y arritmias ventriculares potencialmente letales. Estos cambios de rigidez causan miocardiopatía restrictiva ventricular, que también contribuye a la dilatación y enfermedad de la AI96-98. La FA se asocia a AC en un 15 a 88% de los pacientes dependiendo del grupo de estudio analizado, tipo de fibrilación y estadio de la AC28,96-100. Se encuentra con mayor frecuencia en la AC-TTR que en la AL. Del grupo de la AC-TTR, la FA es más prevalente en la tipo salvaje que la hereditaria. Insuficiencia renal, IC, edad, sexo masculino, FEVI reducida y dilatación de la AI son factores de riesgo independiente para la relación96,97,100.
La AC se asocia a una incidencia alta de trombos en pacientes con o sin FA, independientemente del tipo de AC. En estudios de patología de pacientes con AC se reportan trombos en el 8 al 33%, la localización de estos trombos no solo es en la orejuela izquierda, sino también en el cuerpo de la AI, incluso en aurícula derecha y en ventrículos, incluso un paciente puede presentar más de un trombo96-101. Se reporta en pacientes con AC mortalidad asociada a eventos tromboembólicos (ETE) de un 8%100. Un estudio multicéntico europeo involucró a 1,191 pacientes con AC-TTR, de los cuales el 83% fueron tipo salvaje, en un seguimiento de casi 20 meses, reportó una tasa de ETE de un 16% en promedio102. En este mismo estudio, la incidencia de ETE en la pacientes con AC-TTR en ritmo sinusal anticoagulados fue de cero eventos; en los pacientes en ritmo sinusal no anticoagulados fue de 1.3 eventos por 100 paciente por año, en el grupo de pacientes con FA y anticoagulación oral (ACO), la tasa fue de 1.7 eventos por 100 pacientes por año, y en el grupo de pacientes con FA no anticoagulados fue de 4.8 eventos por 100 pacientes por año, de tal manera que la ACO juega un papel primordial en la prevención de ETE102. Otro trabajo reporta una incidencia de ETE en pacientes con FA del 20% contra el 9% de los pacientes sin FA, esto es, el ritmo sinusal no asegura la ausencia de trombos ni de estos ETE. Ciertamente, la FA en estos pacientes contribuye de manera importante a la formación de trombos intracardiacos, particularmente en la AI. Sin embargo existen otros factores que favorecen la formación de un trombo. La disfunción electromecánica o miopatía auricular causada por la AC favorecerá un deterioro de la contractilidad de la AI, la ectasia sanguínea y el flujo turbulento, fenómenos relacionados con formación de trombos96,97,100. También la disfunción ventricular contribuye al daño auricular al aumentar la presión de la AI y su crecimeinto102. Por otro lado, estas proteínas tienen un efecto tóxico directo en el músculo cardiaco que puede activar la cascada de la inflamación y un incremento de fenómenos protrombóticos, que junto con las anomalías estructurales comentadas suelen provocar la formación de coágulos en el interior del corazón, que puede resultar en un evento vascular cerebral o sistémico de origen cardioembólico97,102.
La detección temprana de estos pacientes se convierte en una prioridad médica, para el inicio oportuno de la ACO. En pacientes con FA sin AC las guías de manejo de FA recomiendan el uso del puntaje de riesgo CHA2DS2Vasc para identificación de los pacientes de riesgo medio y alto de ETE103-105. Sin embargo, en pacientes con AC y FA el score CHA2DS2Vasc no tiene el poder de detección de riesgo. En un trabajo analizaron 100 pacientes candidatos a cardioversión eléctrica por FA, realizaron un ecocardiograma transesofágico y encontraron un trombo en 30 pacientes, a ellos le aplicaron el puntaje de CHA2DS2Vasc, encontraron que los pacientes de bajo riesgo (1 a 2 puntos) tuvieron mayor incidencia proporcional de trombos que los de mayor puntaje (> 3 puntos), además encontraron que el uso previo de anticoagulantes no previene la formación de trombos. Este trabajo concluye que: a) en los pacientes con AC y FA, el puntaje de CHA2DS2Vasc no es útil para detectar a los pacientes de riesgo de formación de trombos, que la ACO no garantiza la ausencia de trombos, por lo tanto no debe usarse este puntaje de riesgo, y b) que antes de una cardioversión eléctrica debe realizar un ecocardiograma transesofágico, independientemente del tipo de FA y del uso de anticoagulantes previos. También sugiere el uso de los anticoagulantes en todo paciente con AC y FA si el riesgo de sangrado no es prohibitivo28,100,103-105. Actualmente, las recomendaciones de la mayoría de las guías de tratamiento y trabajos publicados en relación con la ACO en pacientes con AC y FA consistentemente recomiendan el uso de anticoagulantes orales28,95-100,102-105. Sin embargo no hay ninguna recomendación formal de hacerlo con antagonistas de la vitamina K (AVK) o con anticoagulantes directos (ACD). En el mismo estudio multicéntrico europeo comentado anteriormente describen una población de 531 pacientes con AC, FA y ACO102. El 57.5% de los pacientes tomaban un AVK y el 42.5% un ACD. En este estudio de cohortes se encontró una incidencia de ETE en el grupo de AVK de dos eventos por 100 pacientes por año, comparado contra 1.6 eventos por 100 pacientes por año en el grupo de ACD, no hubo diferencia significativa entre ambos grupos. Cabe resaltar que no se especifica el tipo de ACO usado en ambos grupos. También reportan que la mayoría de los ETE en el grupo de los AVK estaban con una inestabilidad (labilidad) en el ratio internacional normalizado o un tiempo en rango terapéutico (TRT) < del 60%. Esto confirma la necesidad de tener un TRT > 70% para mantener la eficacia y seguridad de la ACO igual que los pacientes con FA sin AC. En términos de sangrados mayores tampoco hubo diferencia significativa con el uso de los ACO. La tendencia de la ACO en estos pacientes es a favor de los ACD por la facilidad de anticogulación y su perfil de eficacia y seguridad. Otro trabajo realizado en EE.UU.106 involucra a 217 pacientes con CA y FA. Comparan el uso de AVK (warfarina) en el 36% y ACD en el 54% de los pacientes, de los cuales el 5% recibió dabigatrán, el 21% rivaroxabán y el 28% apixabán. En un seguimiento de 2.4 años, en el grupo de warfarina reportó una incidencia de 2.9 ETE por 100 pacientes por año, y en el grupo de los ACD fue de 3.9 ETE por 100 pacientes por año, aunque numéricamente los resultados favorecen a la warfarina, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Resultados similares se reportaron en términos de sangrados mayores.
Aunque no hay suficiente información que valide el uso de oclusores de orejuela en esta población, puede considerarse su uso en pacientes con alto riesgo de sangrado y/o contraindicación a la ACO, particularmente en pacientes con amiloidosis con involucro cerebral (Tabla 10).
Tabla 10 Recomendaciones de anticoagulación en pacientes con amiloidosis cardiaca
| Recomendación | Clase | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| El score de riesgo CHA2DS2Vasc no debe utilizarse para estratificar a los pacientes con amiloidosis cardiaca y fibrilación auricular con riesgo de eventos cardioembólicos | III | B |
| La anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes directos es razonable en pacientes con amiloidosis cardiaca y fibrilación auricular para reducir riesgo de eventos cardioembólicos | IIa | B |
| El uso del ecocardiograma transesofágico previo a una cardioversión eléctrica es razonable independientemente del uso previo de la anticoagulación oral | IIa | C |
| El uso de anticoagulantes orales en pacientes con amiloidosis cardiaca y ritmo sinusal debe ser individualizado y consensado con el paciente y familiares | IIb | C |
Arritmias ventriculares y dispositivos
DESFIBRILADORES IMPLANTABLES, PREVENCIÓN PRIMARIA
A pesar de que la AC se asocia con pobre pronóstico y una mayor mortalidad por IC, arritmias y disociación electromecánica asociada a muerte súbita (más del 50% de los pacientes), el papel de los desfibriladores autoimplantables (DAI) aún no está muy claro. La indicación estándar de colocación de DAI en pacientes con FEVI < 35% a pesar de tratamiento médico óptimo difícilmente aplica en pacientes con AC, ya que una FEVI baja en estos pacientes nos habla de una enfermedad muy avanzada en donde ya existe mayor riesgo de disociación electromecánica como evento arrítmico terminal. Lo mismo ocurre con niveles de altos de NT-proBNP y troponina, aunque se asocien a mal pronóstico aún no hay datos que sugieran que estos biomarcadores se puedan usar para predecir quién se puede beneficiar de la colocación de un DAI.
Por eso debemos de tomar en cuenta otras herramientas que nos ayuden a estratificar el riesgo en estos pacientes, como el speckle tracking y el strain global longitudinal en ecocardiografía o el realce tardío de gadolinio en resonancia magnética con el objetivo de detectar a estos pacientes en etapas tempranas de la enfermedad y poder discernir quién sería candidato para colocación de DAI. Sin embargo, aún se necesitan más estudios para aclarar las bases histopatológicas del realce tardío en estos pacientes, ya que el realce tardío no solo traduce fibrosis, sino que se puede deber meramente a depósito de amiloide107.
Múltiples estudios han tenido como objetivo investigar si colocar un DAI como prevención primaria aumenta la supervivencia en pacientes con AC. Hasta el momento en la literatura no se ha establecido un claro impacto positivo en la mortalidad, sin embargo es importante mencionar que la mayoría de los reportes publicados sobre la eficacia del DAI en amiloidosis son de pequeñas muestras, observacionales y con seguimientos cortos, por lo que no se puede dar una recomendación clara. Kim et al.108 realizaron un estudio de casos y controles para analizar la supervivencia en pacientes con AC con y sin DAI como prevención primaria, además compararon dichos resultados con pacientes sin AC similares en edad, sexo y año de implantación del dispositivo. En los tres años de seguimiento hasta un 26% de los pacientes con amiloidosis recibieron descargas apropiadas, sin embargo no se observó un beneficio significativo en la supervivencia en aquellos pacientes con amiloidosis y DAI a pesar de las terapias exitosas de desfibrilación108. Lo que se traduce en que a pesar de que de las arritmias ventriculares son frecuentes en estos pacientes, su presencia no parece predecir muerte súbita cardiaca, se piensa que es debido a que los episodios de muerte súbita son causados por disociación electromecánica secundario a actividad eléctrica sin pulso y bradicardia extrema109. Por todo lo mencionado antes actualmente el uso de DAI como prevención primaria en pacientes con amiloidosis no se recomienda de forma sistemática, sino que se debe individualizar cada caso en función de las características de cada paciente28. Es poco claro si existe un claro beneficio en la colocación de un DAI entre los dos subtipos de amiloidosis, ya que la mayor parte de los estudios realizados incluyen en su mayoría pacientes con AL en quienes se ha visto que es más común la presencia de arritmias ventriculares y tienen un peor pronóstico110.
DESFIBRILADORES IMPLANTABLES, PREVENCIÓN SECUNDARIA
La indicación de DAI en prevención secundaria se debe realizar según las indicaciones estándares para pacientes sin AC y se prefiere un DAI transvenoso a subcutáneo82,111. Se puede considerar implante de DAI en pacientes con arritmias ventriculares sostenidas que causan inestabilidad hemodinámica, después de una cuidadosa discusión de riesgo competitivos de muerte por causa no arrítmica y no cardiaca112.
MARCAPASOS
La historia natural de la enfermedad se asocia con alteraciones del sistema de conducción de una forma u otra en todos los subtipos de amiloidosis, generalmente se manifiesta con bradicardias extremas y bloqueos avanzados auriculoventriculares111.
La mayoría de los pacientes que desarrollan estas alteraciones requerirán un marcapasos, sin embargo se puede hacer una distinción entre los diferentes subtipos de amiloidosis. Se ha visto que hasta un 30% de pacientes con ATTRwt y un 15% de ATTRv tenían un marcapasos implantado al momento de diagnóstico de la enfermedad, en comparación con solo un 1% de los pacientes con AL, lo que nos sugiere una fisiopatología electrofisiológica diferente en ATTR y AL107. Esto probablemente se debe a que los pacientes con ATTR son pacientes más grandes y tienen mejor pronóstico que aquellos pacientes con AL. La colocación de marcapasos en estos pacientes se debe realizar según las indicaciones estándares para pacientes sin AC, es decir, en aquellos pacientes con presencia de enfermedad de conducción avanzada definida como bloqueo AV de segundo grado o bloqueo AV de tercer grado independientemente de los síntomas. Además, se puede considerar terapia de resincronización en aquellos pacientes en los que se espera una alta dependencia del marcapasos113.
Sin embargo, lo que aún no está especificado es el momento ideal de la colocación de un marcapasos, sobre todo para aquellos pacientes que presentan alto riesgo de desarrollar alteraciones en el sistema de conducción, aun sin una clara indicación convencional114.
La recomendación actual es usar un umbral clínico más bajo en estos pacientes, ya que a medida que progresa la enfermedad la implantación del dispositivo permite optimizar la medicación y mejorar la tolerancia al ejercicio111 (Tabla 11).
Tabla 11 Recomendaciones de dispositivos cardiacos
| Recomendación | Clase | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| Se debe considerar el implante de un desfibrilador automático en pacientes con historia de taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular o necesidad de terapia eléctrica de resucitación | IIa | C |
| Se debe considerar en implante de marcapaso en pacientes con bloqueo auriculoventricular avanzado, bradicardia extrema o disfunción del nodo sinusal documentado | I | C |
Tratamientos modificadores
En la actualidad se recomienda el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad como única estrategia para impactar en la mortalidad de los pacientes con AC. Estos tratamientos dependen del tipo de amiloidosis. Para fines de este posicionamiento, mencionaremos los tratamientos modificadores de la enfermedad de ATTR y AL. En caso de AA, el tratamiento se basa en el manejo de la causa predisponente.
AMILOIDOSIS TRANSTIRRETINA
La ATTR es secundaria a la infiltración de fibrilinas amiloides secundarias al mal plegamiento y desintegración de la TTR, proteína cuaternaria producida en el hígado. Los tratamientos modificadores de ATTR se dividen en silenciadores, estabilizadores y degradadores.
Tratamientos silenciadores
Son medicamentos que funcionan como silenciadores del ARN del gen TTR, con la disminución de producción del tetrámero de TTR, tanto en pacientes con la forma hereditaria como la tipo salvaje. Entre ellos, tenemos patisirán y vutrisirán. El patisirán fue evaluado en un ensayo clínico fase III y logró demostrar menor deterioro de la caminata de 6 minutos y mejoría de calidad de vida115, sin embargo el estudio no fue diseñado para evaluar desenlaces de mortalidad ni hospitalizaciones. El vutrisirán, un silenciador de ARN de TTR de segunda generación está aún en evaluación en el ensayo clínico fase III.
Tratamientos estabilizadores
Son medicamentos que se unen al tetrámero de TTR, estabilizándolo y evitando su disrupción en dímeros (paso inicial para la formación de las fibrilinas amiloides). Entre ellos tenemos el diflunisal, el tafamidis y el acoramidis. El diflunisal es un antiinflamatorio no esteroideo con evidencia escasa de mejoría de desenlaces, pero empeoramiento de la función renal, por lo que se discontinuó en una proporción considerable de pacientes116. El tafamidis fue evaluado en ensayos clínicos fase II y III, demostrando mejoría de supervivencia y hospitalizaciones de forma significativa. Además se observó mejoría significativa de calidad de vida y menor deterioro de caminata de 6 minutos. Estos resultados se alcanzaron sin efectos adversos importantes117. El beneficio se observa después de 18 meses de tratamiento, y en el estudio de seguimiento se observa mayor beneficio en los pacientes con inicio temprano118, lo que sugiere un beneficio claro en pacientes en etapas tempranas (clase NYHA I-III) y modesta en pacientes con enfermedad tardía (NYHA IV). Recientemente el acoramidis fue evaluado en un ensayo clínico fase II, logrando resultados similares al tafamidis119. Al momento, únicamente el tafamidis tiene aprobación en México para su uso en ATTR, tanto hereditaria como tipo salvaje.
Tratamientos degradadores
Su mecanismo se basa en la eliminación de las fibrilinas amiloides TTR. Entre ellos tenemos la doxiciclina, al ácido tauro-ursodesoxicólico y el té verde. No existen ensayos clínicos que demuestren el beneficio de ninguno de ellos, y solo presentan pequeños estudios observacionales que reportan mejoría en parámetros como el strain o la masa del VI120,121.
AMILOIDOSIS DE CADENAS LIGERAS
La AL es causada por una discrasia de células plasmáticas, que produce el depósito de proteínas derivadas de fragmentos de cadena ligera de inmunoglobulina110. Cualquier tipo de discrasia de células plasmáticas puede dar lugar a amiloidosis. Este tipo de amiloidosis es sistémico, por lo tanto las manifestaciones clínicas no son específicas y dependen en gran medida de los órganos y tejidos afectados: proteinuria, generalmente en rango nefrótico, edema, hepatoesplenomegalia, IC y síndrome de túnel del carpo122-124. La AL también puede complicar otras enfermedades hematooncológicas que producen proteínas monoclonales, como el linfoma no Hodgkin o la leucemia linfocítica crónica123,124. La clonalidad de células B o de células plasmáticas pueden causar enfermedad renal relacionada con la producción de inmunoglobulina, aun en ausencia de complicaciones tumorales directas y sin alcanzar los criterios hematológicos actuales de diagnóstico y para la terapéutica específica, lo que ha llevado al concepto de gammapatía monoclonal de significado renal y al de amiloidosis renal por cadenas ligeras125. En casos aún más raros, el material amiloide depositado puede provenir de fragmentos de cadena pesada de la inmunoglobulina y, por lo tanto, sería una amiloidosis de cadena pesada126. El diagnóstico de AL requiere evidencia de un trastorno proliferativo de células plasmáticas monoclonales, esto puede ser: a) presencia en electroforesis de proteínas con inmunofijación de una proteína monoclonal en suero o en orina; b) relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (κ/λ), y c) plasmocitosis en la medula ósea (mayor o igual al 10% de células plasmáticas)127,128. Cuando se diagnostica la AL y además cumple criterios para mieloma múltiple (MM), lo más frecuente es que el diagnóstico sea simultáneo. Es mucho menos frecuente que el MM se diagnostique desfasado, hasta seis meses o más, después del diagnóstico de AL, a lo que se le llama progresión retardada129,130. Cabe resaltar que la AL no es un criterio diagnóstico para MM, sin embargo, aquellos pacientes con AL sin MM que tiene plasmocitosis en la medula ósea (células plasmáticas mayor o igual al 10%) deben recibir tratamiento similar a un paciente con diagnóstico de MM.
Criterios diagnósticos: los criterios diagnósticos para AL actuales están basados en los desarrollados por la Clínica Mayo y el Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma Múltiple. Se deben cumplir los cuatro criterios siguientes130,131:
− Síndrome sistémico relacionado con el depósito del material amiloide: afectación renal, hepática, cardiaca, tracto gastro intestinal o nervio periférico.
− Tinción amiloide positiva para rojo Congo en cualquier tejido: aspirado de grasa, medula ósea, biopsia de órgano o la presencia de fibrillas amiloides en microscopia electrónica.
− Evidencia de que el amiloide está relacionado con la cadena ligera establecida mediante el examen directo del amiloide utilizando análisis proteómico basado en espectrometría o microscopia de inmunoelectrones.
− Evidencia de un trastorno proliferativo de células plasmáticas monoclonales (pico monoclonal en la electroforesis de proteínas con inmunofijación en suero o en orina, plasmocitosis en medula ósea, alteración de la tasa de cadenas ligeras κ/λ).
Existe un aumento de complicaciones hemorrágicas en pacientes con amiloidosis, la etiología con frecuencia es multifactorial, pero destacan tres situaciones directamente relacionadas con la amiloidosis: disminución de la actividad de factor X, infiltración vascular con amiloide y disminución de los factores dependientes de la vitamina K, por insuficiencia hepática debido al depósito de amiloide en este órgano y la enfermedad de von Willebrand adquirida. Clínicamente se observa un tipo de púrpura y otras manifestaciones de la piel (equimosis o petequias), cuya localización es periorbitaria (ojos de mapache), aunque poco frecuente, es muy característica132. Otras manifestaciones hemorrágicas pueden ser una franca diátesis hemorrágica con epistaxis, gingivorragia o hemorragia de tubo digestivo. Un cuarto mecanismo patogénico de las manifestaciones hemorrágicas, con pruebas de coagulación normal, es la infiltración de las paredes de los vasos sanguíneos por material amiloide133.
Tratamiento de la amiloidosis por cadenas ligeras, enfoque hematológico
Una vez confirmado el diagnóstico de AL, se debe establecer la extensión y los sitios de afección de la enfermedad, así como evaluar de forma cuidadosa las comorbilidades que pueden afectar la intensidad o densidad del tratamiento específico (quimioterapia). Es altamente recomendable contar con: historia clínica completa, examen físico meticuloso y estudios de laboratorio generales (biometría hemática completa con diferencial, química sanguínea con pruebas de función hepática, electrolitos séricos, depuración de creatinina en orina de 24 h, enzimas cardiacas, BNP, perfil tiroideo, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado y tiempo de trombina. En pacientes con plasmocitosis en medula ósea (conteo de células plasmáticas mayor o igual al 10%) deberá completarse el protocolo de estudio para confirmar o descartar MM u otras discrasias de células plasmáticas. Se debe incluir el perfil citogenético (t11;14, t4;14, t6;14, t14;16, t14;20, trisomía 1q+ y del 17p) y serie ósea metastásica124,134,135.
El primer paso de tratamiento es definir si el paciente es candidato o no a trasplante de células hematopoyéticas (TCH), los criterios de elegibilidad son idénticos para los pacientes con diagnóstico de MM136. Si el paciente es candidato a TCH, este debe realizarse en un centro con experiencia especifica en AL. De contar con ensayos clínicos, se debe preferir la inclusión, de no ser así, se optará por una terapia de inducción a la remisión seguido de dosis altas de melfalán y rescate con TCH autólogas. En caso de una respuesta adecuada a la inducción, podría diferirse el trasplante y optar por un plan de mantenimiento. En cuanto a la inducción a la remisión, los datos más recientes sugieren el esquema CyBorD (ciclofosfamida + bortezomib + dexametasona) con daratumumab, ya que ha demostrado un mejor resultado en cuanto a la profundidad de la respuesta. Este mismo esquema Dara-CyBorD se puede aplicar para aquellos pacientes que no son candidatos a TCH, evaluando ciclo a ciclo la respuesta y valorando la adición de otros quimioterapéuticos137 como melfalán, venetoclax, ixazomib, bendamustina o inmunomoduladores como talidomida o lenalidomida, de acuerdo con la tolerancia y la toxicidad (principalmente neuropatía y mielotoxicidad).
− Esquema CyBorD138:
Bortezomib 1.3 a 1.5 mg/m2 administrado vía subcutánea una vez a la semana.
Ciclofosfamida 500 mg (dosis total) intravenosa una vez a la semana.
Dexametasona 20 a 40 mg por vía oral una vez a la semana.
Si existe disponibilidad y de acuerdo con la afección cardiaca:
Daratumumab 1,800 mg IV o SC una vez a la semana los ciclos 1 y 2 y luego cada dos semanas hasta el ciclo 6, luego cada mes hasta la progresión (la Food and Drug Administration [FDA] no lo aprobó para AL clase IIIB o IV).
Las respuestas hematológicas esperadas son: 25% respuesta completa, 60-65% respuesta parcial y completa. La mediana de supervivencia fue de 72 meses en forma global y para los estadios más avanzados fue de apenas cuatro meses (Tabla 12).
Tabla 12 Recomendaciones de tratamientos modificadores
| Recomendación | Clase | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| En pacientes con amiloidosis cardiaca se recomienda el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad | I | A |
| En pacientes con ATTR (hereditaria o tipo salvaje) y clase funcional I-III se debe considerar inicio de tafamidis | I | A |
| En pacientes con ATTR (hereditaria o tipo salvaje) y clase funcional IV se puede considerar inicio de tafamidis para mejoría de calidad de vida | IIb | A |
| En pacientes con AL confirmada, se recomienda el esquema CyBorD (bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona) con o sin daratumumab | I | A |
AL: amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina; ATTR: amiloidosis por depósito de transtirretina.
Posterior al inicio de tratamiento modificadores, el seguimiento del paciente debe realizarse en clínicas especializadas.
Trasplante cardiaco
Como hemos mencionado, en el tratamiento de la AC se pueden identificar dos áreas:
− El tratamiento de comorbilidades y la prevención de complicaciones.
− Retrasar o detener el depósito de amiloide mediante un tratamiento específico.
En el área de complicaciones y comorbilidades, se encuentra el manejo de la IC, de las arritmias, alteraciones de la conducción, prevención de tromboembolia y presencia concomitante de estenosis aórtica grave, entre otros139.
El trasplante cardiaco (TC) es una opción que se ha ido incrementando en los últimos años140. La International Society for Heart Lung Transplantation (ISHLT), en su último reporte, especifica que solo el 3% de los TC fueron por amiloidosis. De los trasplantados por cardiomiopatías restrictivas (4,306 pacientes), el 10.8% (466 pacientes) tenían diagnóstico de AC141. En nuestro hospital hemos trasplantado dos casos de AC hereditaria, con buenos resultados:
-
− AC por AL. En estos pacientes, el TC estaba contraindicado; con una mejor selección de pacientes y avances en la terapia hematológica para la AL han mejorado los resultados y ahora son comparables con aquellos trasplantes de etiología no amiloidea. Generalmente, la secuencia de tratamiento utilizada en los pacientes con AC por AL es la siguiente:
Supresión con agentes quimioterápicos.
TC.
En tercera instancia nueva terapia supresora con agentes quimioterápicos seguida de trasplante de médula ósea139.
− ATTR. La ATTR es una enfermedad multisistémica que afecta predominantemente al corazón y los nervios. En pacientes con IC terminal por ATTR, el TC representa una opción de tratamiento siempre y cuando no haya daño importante a otros órganos. Estudios previos han mostrado resultados contradictorios sobre si el TC en ATTR se asocia a resultados menos favorables. Además, dada la progresión de la ATTR después del TC el manejo postrasplante, es controversial96,142.
¿Quiénes son los pacientes candidatos a trasplante?
− AL: después de las terapias con agentes contemporáneos, muchos centros pueden esperar hasta un año del tratamiento de la quimioterapia, para considerar si serán candidatos a TC. Dado el alto riesgo de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad, aquellos pacientes con importantes limitaciones funcionales y mal pronóstico pueden enlistarse para el tratamiento de trasplante, pero si hay evidencia de mejoría cardiaca, deben retirarse de la lista. Esta mejoría clínica se puede observar con la reducción de los péptidos natriuréticos, regresión del amiloide cardiaco después del año de inicio de la quimioterapia, normalización de las cadenas ligeras en suero, disminución de la necesidad del diurético de asa o por una mejoría en la capacidad funcional142,143.
Las tres condiciones más importantes para la valoración de la indicación de trasplante en paciente con AL son:
− Limitación de la función cardiaca a pesar del tratamiento médico.
− Control adecuado de la de la discrasia de células plasmáticas.
-
− Ausencia de enfermedad extracardiaca significativa (renal, pulmonar, hepática y neuropatía periférica avanzada o autonómica).
Para considerar un paciente candidato a TC, debe considerarse lo siguiente28:
− Síntomas persistentes a pesar del tratamiento médico óptimo, incluyendo tafamidis (cuando se tiene disponibilidad), cuando se cuenta con un adecuado estado del volumen y cuando existe necesidad de disminuir o retirar los medicamentos modificadores de la enfermedad.
− Incremento o persistencia de biomarcadores NT-proBNP, deterioro en ecocardiograma y estado funcional (consumo máximo de oxígeno [VO2p]), hospitalización por empeoramiento de IC o arritmias ventriculares refractarias.
− Ausencia de compromiso extracardiaco que incluye neuropatía periférica grave. La neuropatía incapacitante no se modificará después del trasplante, por lo cual se puede considerar una contraindicación.
Con los avances actuales en los tratamientos en combinación con un enfoque multidisciplinario y una cuidadosa selección, los pacientes que se someten a un TC por amiloidosis pueden tener resultados muy favorables en la actualidad. Se necesitarán más estudios para evaluar los resultados del TC, en pacientes con AC, ahora que se han logrado varios avances en esta patología.
Rehabilitación cardiaca
Considerada dentro del gran espectro de las miocardiopatías restrictivas donde no siempre existe una decaída notable en la función ventricular, el comportamiento fisiológico del ejercicio físico en la AC suele ser equiparable al de la IC con FE preservada. No obstante, dado que la evidencia en este campo se ha nutrido en los últimos años hasta permitirnos categorizar esta población, hemos ido encontrando algunas particularidades propias de la enfermedad.
La rehabilitación cardiaca (RC) es una intervención terapéutica interdisciplinaria cuyo objetivo frente al paciente con AC es no solo mejorar la capacidad funcional por medio del desarrollo del fitness cardiorrespiratorio (FitCR), sino también de la calidad de vida y sus consecuentes aportaciones a largo plazo como ha sucedido con los pacientes más afectados por la IC. De forma particular, no obstante, nos enfrentamos a una enfermedad de depósito multisistémico cuya limitante será primariamente anatómica pero con la ventaja de desarrollar ganancias capaces de solventar las deficiencias multipatológicas que se han generado por la enfermedad, sobre todo la incapacidad de incrementar el volumen latido y GC y el incremento en las presiones de llenado biventricular, en cuyas cavidades de pequeño tamaño a pesar de su FE conservada, se ve agravado además por su habitual incompetencia cronotrópica y deficientes mecanismos periféricos144. De forma definitiva, la tolerancia al ejercicio es un indicador pronóstico en pacientes con ATTR; sobre todo por las ganancias asociadas al VO2p y a la acción conjunta favorecida por la interdisciplinariedad del programa145.
EVALUACIÓN DE LA CAPACIDAD FUNCIONAL
Toda vez que el paciente esté compensado, la evaluación para ingresar al programa de RC deberá basarse tanto en el estricto escrutinio de seguridad propia del programa como en una prueba de ejercicio con fines de estratificación de riesgo y prescripción de entrenamiento. En sentido estricto, si se dejará al paciente con AC-TTR a la libre evolución natural de la enfermedad, incluso sin haber cambios en la función ecocardiográfica, el FitCR tiende a empeorar, se entiende así a la prueba de ejercicio cardiopulmonar (PEAGE) como el método de evaluación de referencia cuyos parámetros marcan la progresión de la enfermedad y guía las estrategias de tratamiento más específicas para la RC146.
Si bien las ventajas de la caminata de 6 minutos son su factibilidad y reproducibilidad, y en ocasiones la prueba de ejercicio convencional es un buen intento para evaluar riesgos y calcular una zona de prescripción, la PEAGE ofrece elementos de sumo valor en tres áreas de la evaluación:
− Diagnóstico: el reconocimiento del FitCR basado en el VO2p como principal punto diagnóstico central suele acompañarse del pulso de oxígeno (PO2) como subrogado del volumen latido. En los pacientes con AC ya sea ATTR o AL es importante también analizar la eficiencia ventilatoria mediante la pendiente VE/VCO2 a cuyos altos valores de afectación se le ha atribuido excesiva respuesta simpático-excitatoria y una alta tasa de espacio muerto fisiológico en el ejercicio, pero también afectación neurohumoral propia de la enfermedad147-149.
− Pronóstico: la mancuerna más asociada a mortalidad es la del VO2p con alta pendiente VE/VCO2150; pero el umbral óptimo del porcentaje de VO2p predicho para desenlaces < 62% (sensibilidad 71% y especificidad 68%; área bajo la curva 0.77; IC95%: 0.65-0.88) en combinación con > 3,000 pg NT-proBNP tuvo un peor pronóstico a uno y dos años con una sobrevida de 69 ± 9% y 50 ± 10%, respectivamente151. Otro marcador combinado de riesgo consiste en el VO2p < 50% y la capacidad vital forzada en la espirometría basal pre-PEAGE < 70% con alto riesgo de mortalidad a 15 meses (hazard ratio [HR]: 26; IC95%: 5-142)152. En pacientes en tratamiento con tafamidis, el VO2p, PO2 y poder circulatorio bajo estuvo asociado al punto primario de muerte, TC o inicio de tratamiento inotrópico paliativo (HR: 0.43, 0.62 y 0.98; p < 0.05, respectivamente)153.
− Prescripción terapéutica: con base en los mecanismos de afectación detectados durante la evaluación y la PEAGE, el especialista es capaz de atender las necesidades del paciente con AC en relación con la presencia o no de umbral isquémico, disautonomía; abordar los mecanismos predominantes de la disnea y la determinación de zonas de ejercicio por medio de los umbrales ventilatorios para definir la dosis de ejercicio a la que serán rehabilitados los pacientes (Tabla 13).
Tabla 13 Recomendación en la medición de la capacidad funcional
| Recomendación | Clase | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| Toda evaluación del paciente con AC para ingreso al programa de RC deberá estar acompañada de una prueba de ejercicio supervisada, idealmente máxima y bajo el escrutinio del especialista competente | IIa | A |
| El método de referencia para medir no solo el fitness cardiorrespiratorio sino las causas predominantes de la limitación funcional al esfuerzo es la prueba de esfuerzo cardiopulmonar (PEAGE) | IIa | A |
| La caminata de 6 minutos (C6M) puede utilizarse para medir la capacidad funcional y dilucidar los mecanismos de limitación en ausencia de PEAGE | IIa | B |
| Los marcadores pronósticos derivados del PEAGE con más peso en la estratificación de riesgo son el %VO2p predicho, la pendiente VE/VCO2 y el PO2, con algunos indicadores combinados de la ventilación y el proBNP | IIa | B |
AC: amiloidosis cardiaca; PO2: pulso de oxígeno; RC: rehabilitación cardiaca; VE/VCO2: equivalente ventilatorio de dióxido de carbono; VO2p: consumo máximo de oxígeno.
CARACTERÍSTICAS DEL PROGRAMA DE ENTRENAMIENTO FÍSICO Y DEL EQUIPO INTERDISCIPLINARIO
En todo programa de RC la idoneidad de la intervención exige el tratamiento concurrente con entrenamiento de resistencia aeróbica a intensidad moderada y fuerza muscular145. La evidencia apunta a que las mejoras más notables en VO2p y a nivel pronóstico en pacientes con AC se producen debido a los beneficios a nivel periférico, particularmente en la extracción de oxígeno con su consecuente utilización muscular con sus efectos biológicos154,155, por lo que el entrenamiento de fuerza parecería ser el pilar del tratamiento. No obstante, debido a las deficiencias centrales de estos pacientes en relación con el gasto e índice cardiaco y más aún en quienes tienen FEVI reducida, el trabajo sobre la reserva aeróbica deberá siempre priorizarse156.
Con fines de seguir el modelo de prescripción que garantice el volumen de entrenamiento suficiente para producir adaptaciones en VO2p (y por ende en el pronóstico) deberá realizarse bajo la conceptualización de la IC, tal como se propone en la tabla 7.
Resulta importante evaluar si existen síntomas asociados al depósito de amiloide en sistema nervioso autónomo o circulación coronaria, con componente de hipotensión ortostática o bien con umbral isquémico, respectivamente; porque con base en ello las estrategias de entrenamiento para reto ortostático y desplazamiento de umbral isquémico pudieran ser favorables dentro de la atención de estos pacientes en RC157. A pesar de que los pacientes con IC suelen mejorar con intervalos de alta intensidad, aquellos con AC no siempre toleran altas cargas de intensidad a la resistencia aeróbica, en cuyo caso los beneficios de esta estrategia deberán ponderarse con respecto a los riesgos de forma individualizada.
Debido a la carencia de evidencia, los pacientes con AC y alteraciones eléctricas o elevación de biomarcadores cardiacos deberán de compensarse antes de ingresar a un programa estructurado de entrenamiento físico (Tabla 14).
Tabla 14 Recomendaciones genéricas de la prescripción del entrenamiento físico en pacientes con amiloidosis cardiaca
| Tipo de entrenamiento | Frecuencia | Intensidad (carga de entrenamiento) | Duración de la sesión |
|---|---|---|---|
| Resistencia aeróbica | 4-6 por semana | Moderada (70% de la FCR) | 20-40 min |
| Fuerza y cualidades físicas | 3-5 por semana | Peso suficiente para lograr series de 8-12 repeticiones | 30 min |
FCR: frecuencia cardiaca de reserva.
La atención a la esfera psicoemocional es asimismo imprescindible no solo para los pacientes que son diagnosticados de amiloidosis, sino para reducir la carga de afectación mental de sus cuidadores; para ese efecto, tanto las terapias individualizadas como las intervenciones grupales han mostrado tanto estabilizar la condición emocional, como reducir la tasa de suicidios, fundamentado sobre todo en el cambio del comportamiento con respecto a su enfermedad y reintegración social145 (Tabla 15).
Tabla 15 Recomendación de la intervención basada en ejercicio físico
| Recomendación | Clase | Nivel de evidencia |
|---|---|---|
| El entrenamiento físico estructurado, regular y supervisado está indicado en pacientes estables bajo las directrices de la RC en pacientes con IC | I | A |
| La recomendación del entrenamiento supervisado es concurrente (aeróbico y fuerza), debido a los beneficios concomitantes conocidos sobre el FitCR | IIa | B |
| Se sugieren las estrategias de entrenamiento para reto ortostático y manejo del umbral isquémico, en caso de comportamiento de disautonomía o por depósito de amiloide en arterias coronarias | IIa | B |
| Algunos pacientes pueden requerir marcapasos para el manejo de la incompetencia cronotrópica asociada al ejercicio físico94 | IIa | B |
| No existe evidencia sobre la recomendación de pacientes con AC a la práctica deportiva, ni recreativa ni competitiva | III | C |
| Las estrategias de nutrición son imprescindibles para incrementar la masa muscular y el estatus energético durante el día | IIa | A |
| La esfera psicoafectiva deberá tratarse en todos los pacientes con AC que ingresan al programa de RC para favorecer la calidad de vida del enfermo y a reducir la carga social de los cuidadores correspondientes | IIa | B |
AC: amiloidosis cardiaca; FitCR: fitness cardiorrespiratorio; IC: insuficiencia cardiaca; RC: rehabilitación cardiaca.
Pronóstico
Conocer los factores pronósticos de la AC es crucial para guiar el tratamiento de esta enfermedad. Como a continuación describimos, sin duda el tipo de amiloidosis y el involucro cardiaco traducen pronóstico.
Desde la década de los 90 se estableció que el involucro cardiaco en la AL se traducía en mal pronóstico, oscureciéndose aún más con el diagnóstico de IC con una sobrevida menor a un año. La AC provoca cambios en la estructura y función cardiaca, lo que desencadena IC, arritmias y cardiomiopatía restrictiva.
En revisiones sistemáticas y metaanálisis se demuestra que edad y sexo no tiene implicación en el pronóstico. A continuación, describiremos los factores que sí tienen implicación pronóstica.
Tipo de amiloidosis cardiaca
El metaanálisis de Xin, que reúne tres publicaciones con alrededor de 300 pacientes, muestra que no hay diferencias significativas en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) comparando ATTRh y ATTRwt, mientras que si comparamos AL y ATTR, este sí muestra diferencias significativas en MACE y sobrevida con peores desenlaces en AL158.
En la comparación de los tipos de ATTR, la ATTRh tiene un mejor pronóstico de sobrevida y la ATTRwt tiene un mejor pronóstico en cuanto a MACE40.
Hospitalizaciones por IC: los pacientes con ATTR presentan mayor número de hospitalizaciones por IC159.
En cuanto a variantes de ATTRm de la AC, el análisis del ATTR-ACT (Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy Clinical Trial) muestra que los pacientes con amiloidosis hereditaria variante p.Val142Ile tenían peores desenlaces que los pacientes ATTRwt36. Así mismo se ha reportado que los pacientes con variantes V122I, que predomina en los pacientes de descendencia afroamericana, tienen menor sobrevida que el resto de las variantes hereditarias y que wTTR160.
Ecocardiograma
FUNCIÓN SISTÓLICA
La FEVI tiene una correlación positiva con el pronóstico96. Sin duda la disfunción sistólica define un estadio tardío de la enfermedad; una FEVI menor del 50% está asociada a un incremento de mortalidad161,162.
Dentro de las causas de muerte en pacientes con AC-TTR las muertes cardiovasculares predominan, y dentro de estas la IC es protagonista o la principal causa de muertes cardiovasculares y hospitalizaciones163.
La fracción de contracción miocárdica (FCM), que resulta de la relación entre volumen latido y volumen miocárdico, es un marcador pronóstico de sobrevida con punto de corte del 25%. Esto se explica porque al incrementar la masa miocárdica en pacientes con amiloidosis hay una reducción de los volúmenes ventriculares y del volumen latido, resultando en una disminución de la FCM164. Bajo esta misma premisa un volumen latido bajo también predice mortalidad con un punto de corte de 33 ml/m2165.
FUNCIÓN DIASTÓLICA
La evaluación del patrón de llenado cobra importancia, ya que tanto el patrón restrictivo como el grosor de la pared ventricular impactan en el pronóstico de la AC. Para determinar el patrón restrictivo el parámetro más útil es la E/E’, y el otro parámetro con implicación pronóstica es tiempo de desaceleración de la onda E158.
Estudios de imagen
En el estudio de medicina nuclear con pirofosfatos (99mTc-PYP) un índice corazón (H)/hemitórax contralateral (CL) ≥ 1.6, así como una resonancia magnética con realce tardío con gadolinio transmural, son datos de mal pronóstico166.
Biomarcadores
Hay puntajes que determinan el estadio de la enfermedad y su pronóstico, la mayoría de estos usan biomarcadores o sus combinaciones. La NT-proBNP tiene una correlación positiva con mal pronóstico158. Si juntamos un troponina T mayor de 0.05 ng/ml y un NT-proBNP de 3,000 pg/ml, tenemos un incremento de mortalidad en el estadio III en pacientes con wild type167.
Si ahora combinamos la TFG < 45 ml/min/1.73 m2 con NT-proBNP > 3,000 ng/l (estadio III) en pacientes con amiloidosis hereditaria o wild type, disminuye la sobrevida hasta en 40 meses respecto a los de estadio I; esto se corroboró en 2018 con una cohorte de alrededor de 800 pacientes168.
Tasa de filtrado glomerular
En AC es un predictor de mortalidad158. Una TFG < 45 ml/min/1.73 m2 es el punto de corte como factor independiente de mortalidad168.
Clase funcional
Los pacientes que presentan deterioro de clase funcional, específicamente NYHA III, tienen dos años menos en la media de sobrevida respecto a los pacientes que presentan clase funcional I y II. NYHA III es también un factor de riesgo independiente para arritmias cardiacas, bloqueo atrioventricular, evento vascular cerebral y hospitalizaciones por IC166.
Fibrilación auricular
Aunque no se ha demostrado un impacto en la sobrevida de los pacientes, la fisiopatología de la FA hace al paciente más susceptible a tromboembolias y disfunción diastólica. La FA se ha asociado a riesgo de IC y enfermedad renal166.
Estratificación de amiloidosis cardiaca
Para la amiloidosis de cadenas ligeras, la estadificación que propuso la Clínica Mayo incluye la diferencia absoluta de los valores de las cadenas ligeras libres en suero, así como los valores de NT- proBNP y de troponina T. A cada variable se le asigna un punto con los siguientes puntos de corte: NT-proBNP ≥ 1,800 pg/ml, troponina T ≥ 0.025 ng/ml y diferencia de cadenas ligeras libres ≥ 18 mg/dl. Los estadios definidos con estas variables van del I al IV con un total de 0 a 3 puntos, respectivamente. La sobrevida en el estadio I es de 94 meses, mientras que en el estadio IV es de 5.8 meses169.
Estadificación NAC (National Amyloidosis Centre, Reino Unido) es una estadificación propuesta por Gillmore et al. y se define como estadio I un NT-proBNP ≤ 3,000 ng/l y una TFG ≥ 45 ml/min, estadio III, un valor de NT-proBNP > 3,000 ng/l y una TFG < 45 ml/min, el resto es estadio II168. El estadio NAC III con los puntos corte establecidos de NT-proBNP (3,000 ng/l) y TFG (45 ml/min) es un predictor de menor sobrevida en todos los grupos de AC, disminuyendo esta de 5 a 2.5 años160.
Tratamiento
Pacientes con y sin tratamiento tienen un pronóstico distinto. El tratamiento con tafamidis ha reducido la muerte cardiovascular en un 30% en AL-ATTR, así como las hospitalizaciones por IC en un 35%. Es importante mencionar que este estudio incluyó ambos tipos de AL-ATTR, sin embargo el 75% de los pacientes eran ATTRwt con una media de FEVI del 48%163 (Tabla 16).
Tabla 16 Factores pronósticos
| Factor pronóstico | Variable de mal pronóstico | Implicación pronóstica |
|---|---|---|
| Clase funcional NYHA | NYHA III | Menor sobrevida. Factor de riesgo independiente arritmias, hospitalización por insuficiencia cardiaca y evento vascular cerebral |
| Índice corazón (H)/hemitórax contralateral (CL) | ≥ 1.6 | Mal pronóstico |
| Troponina T | Mayor (0.05 ng/ml) | Menor sobrevida |
| NT-proBNP | > 3,000 ng/l | Menor sobrevida |
| Fracción de contracción miocárdica | 25% | Menor sobrevida |
| Volumen latido | 33 ml/m2 | Menor sobrevida |
| Función renal | TFG < 45 ml/min/1.73 m2 | Predictor independiente de mortalidad |
| Escala NAC | NAC III | Menor sobrevida |
| Variable genética en amiloidosis hereditaria | V122I | Menor sobrevida |
NAC: Centro Nacional Amiloidosis de Reino Unido; NYHA: New York Heart Association; V122I: valina-122-isoleucina.
Asesoramiento genético
La ATTRh es una enfermedad genética hereditaria autosómica dominante que presenta un desafío en el diagnóstico por la variabilidad fenotípica debida a la expresividad variable y a la penetrancia incompleta derivada de la segregación de variantes genéticas pertenecientes a ciertas regiones geográficas13,83,170. Por esta razón resulta fundamental un abordaje interdisciplinario que incorpore la valoración por especialistas en genética médica, así como el asesoramiento genético en cada una de las etapas del diagnóstico tanto clínico como molecular, como se ha estipulado en los consensos clínicos83,170,171. El asesoramiento genético ofrece información esencial sobre el modo de herencia, riesgos de recurrencia, pruebas genéticas y otros aspectos relacionados con la enfermedad, brindando herramientas tanto al paciente como a su familia, para la toma de decisiones personales, reproductivas y médicas. El diagnóstico preciso de la ATTRh requiere de pruebas moleculares basadas en secuenciación; por la naturaleza de dichas pruebas y sus posibles resultados, es necesario realizar un asesoramiento genético preprueba y posprueba para que el paciente comprenda los alcances, limitaciones y posibles implicaciones. Al identificarse una variante genética clínicamente accionable en el gen TTR, patogénica o probablemente patogénica, en un individuo, es importante identificar a otros familiares en riesgo y llevar a cabo pruebas genéticas predictivas o presintomáticas (pruebas en cascada), principalmente en los familiares de primer grado170,171. El uso de pruebas genéticas predictivas para la detección de variantes relacionadas con ATTRh en menores de edad es controversial, al considerarse una enfermedad de inicio en la etapa adulta. Sin embargo, cada caso se debe individualizar evaluando el riesgo-beneficio según la evolución presentada170,171.
Conclusiones y perspectivas futuras
La AC es un conjunto de enfermedades infiltrativas de diferentes causas que se manifiesta frecuente por IC secundaria a una fisiología restrictiva. El abordaje diagnóstico requiere un alto índice de sospecha clínica y el seguimiento de algoritmos diagnósticos estructurados. El tratamiento de la miocardiopatía requiere manejo del estado congestivo de la IC, el uso de dispositivos cardiacos y anticoagulación, en casos seleccionados; sin embargo ninguno de estos tratamientos ha demostrado mejoría de supervivencia. Algunos tratamientos modificadores han demostrado mejoría en supervivencia, por lo que deben ser considerados como terapia central en pacientes con AC. Aun con los avances que se han realizado en cuanto a diagnóstico y tratamiento, se necesitan mayor número de ensayos clínicos de tratamientos, así como el desarrollo de marcadores más tempranos de AC. El reto para los pacientes continúa siendo el retraso en diagnóstico, la carencia de centros especializados y el acceso a los tratamientos, por lo que la difusión y divulgación de la docencia en AC debe considerarse una prioridad para nuestro sistema de salud.
