nueva página del texto (beta)
Español (pdf)
Artículo en XML
Referencias del artículo
Traducción automática
Enviar artículo por email
Citado por SciELO 
Similares en
SciELO 
Permalink
Introducción
La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad altamente prevalente, en aumento y con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares. Según la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente 1200 millones de personas sufren HTA en el mundo, y de todos ellos, aproximadamente el 50% conocen el diagnóstico, el 40% reciben tratamiento y solo el 20% se encuentra en metas. Es claro que no todo paciente fuera de metas tiene hipertensión resistente, dado que previo a este diagnóstico se deben descartar causas secundarias, pseudorresistencia y falta de adherencia al tratamiento; sin embargo, si se tiene en cuenta el criterio clásico de HTA resistente (presión arterial > 140/90 mmHg, pese a estar con tres antihipertensivos a las máximas dosis toleradas, siendo uno de ellos un diurético), en torno al 5-10% de todos los pacientes con diagnóstico de HTA cumplirán este criterio, lo que conlleva que unos 65 millones de personas en el mundo tendrán HTA resistente1.
Considerando este problema, es fundamental hablar acerca de la evidencia de medidas no farmacológicas que puedan ser efectivas en aliviarlo. En este artículo se revisa el papel de la denervación simpática renal a partir de la evidencia publicada a la fecha. En la figura 1 se destacan los mensajes claves de la revisión.
Historia
Si bien la denervación simpática renal pareciera ser una terapia novedosa, el principio del sistema nervioso simpático como diana terapéutica fue abordado desde principios del siglo xx, y la primera simpatectomía documentada para el manejo de la HTA fue realizada en 19232. En 1949, Grimson et al.3 publicaron su estudio de 113 pacientes tratados con simpatectomía, en el que lograron un área denervada en promedio del 77%; sin embargo, 12 pacientes murieron en el posoperatorio de seguimiento y el resto de los pacientes sufrieron hipotensión postural y otras complicaciones relacionadas. En 1953 se publicó en JAMA4 un estudio que comparó la simpatectomía quirúrgica con el manejo médico, en el cual se encontró un mejor resultado para la simpatectomía; sin embargo, para la época el manejo médico consistía en dieta baja en sal o el uso de medicamentos tales como barbitúricos, sedantes y hexametonio, entre otros, cuyo efecto antihipertensivo era resultado más de un efecto adverso que de un efecto primario. Posterior a eso se inició el desarrollo a gran velocidad de antihipertensivos modernos, como los diuréticos, los betabloqueadores, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los antagonistas del calcio, entre otros, lo que puso fin a las investigaciones sobre la simpatectomía quirúrgica. Aun así, en el año 2009 se publicó una cohorte australiana y europea de 45 pacientes con HTA resistente sometidos a denervación renal selectiva por vía percutánea, basándose en la hipótesis generada por investigaciones no publicadas de la empresa Ardian Inc., la cual desarrolló el catéter y probó el procedimiento en cerdos, en los que obtuvieron mediciones de noradrenalina renal un 85% más bajas en comparación con las basales. A partir de estos hallazgos preclínicos, Krum et al.5 describieron los resultados de esta cohorte, en la que observaron una disminución significativa de la presión arterial sistólica (PAS) y de la presión arterial diastólica (PAD) en un gran porcentaje de los pacientes, y una disminución del 47% de la noradrenalina renal. Este estudio generó la hipótesis de una posible eficacia del procedimiento y a partir de entonces se reinició el interés que llevó al desarrollo de los estudios que abordaremos más adelante en este artículo.
Evidencia en la hipertensión resistente
En el año 2011 se publicó el estudio Symplicity HTN-16, que básicamente fue una continuación de la cohorte inicial de 45 pacientes, pero esta vez con una muestra de 153 pacientes con hipertensión resistente sometidos al procedimiento. Este estudio descriptivo demostró unas bajas tasas de complicaciones y una efectividad significativa en la reducción de la PAS y la PAD.
El primer estudio aleatorizado, pero no cegado, que se diseñó fue el Symplicity HTN-27, con el objetivo de evaluar el cambio en la PAS medida en el consultorio a los 6 meses luego del procedimiento. Se reclutaron 106 pacientes con una PAS > 160 mmHg a pesar de estar en tratamiento con tres antihipertensivos, de los cuales 52 se asignaron aleatoriamente al grupo de denervación renal y 54 al grupo control. A los 6 meses, el 84% de los pacientes sometidos a denervación renal lograron una reducción de al menos 10 mmHg en la PAS, en comparación con solo el 35% en el grupo control, sin efectos adversos relevantes.
A pesar de la evidencia alentadora hasta ese momento, se reconoció la necesidad de un ensayo clínico aleatorizado a gran escala, con un grupo de control simulado (sham en inglés). Así se concibió el Symplicity HTN-38, en el que se aleatorizaron 535 pacientes en una relación 2:1 para recibir denervación renal o control simulado, respectivamente. El desenlace primario fue la reducción de la PAS en el consultorio a los 6 meses, pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (diferencia de −2.39 mmHg; intervalo de confianza del 95%: −6.89 a 2.12; p = 0.26). Los resultados secundarios relacionados con el cambio en la presión ambulatoria tampoco mostraron diferencias significativas entre los grupos.
Estos resultados negativos fueron objeto de críticas y cuestionamientos. En primer lugar, se señaló el uso de un catéter de primera generación (el cual era más dependiente del operador que los de nueva generación); en segundo lugar, la falta de experiencia en dicho procedimiento de los operadores; y tercero, la ausencia de confirmación de la efectividad de la denervación renal mediante biomarcadores u hormonas. Se sugirió además que la inclusión de pacientes con perfiles fisiopatológicos diferentes, como aquellos con obesidad o de raza negra, pudo haber influido en los resultados, ya que estos grupos pueden responder de manera diferente al procedimiento9-11.
En un seguimiento posterior a los primeros 6 meses del estudio, el cual se publicó en 2022, se observó una posible eficacia de la denervación renal a los 12, 24 y 36 meses12. Sin embargo, se destacó que estos resultados estuvieron sujetos a los sesgos inherentes a un estudio observacional12.
Un año después del SIMPLICITY HTN-3 se publicó el estudio DENERHTN13, un estudio aleatorizado no cegado en el cual se estandarizó el tratamiento farmacológico antihipertensivo para evitar que los medicamentos influyeran en la efectividad del procedimiento. A los 6 meses, el grupo asignado de manera aleatoria a denervación renal experimentó una disminución estadísticamente significativa de aproximadamente 6 mmHg en la PAS ambulatoria, en comparación con el grupo que recibió el manejo antihipertensivo solo.
Posteriormente se desarrolló un nuevo catéter, conocido como Spyral, que presentó mejoras técnicas que hicieron al procedimiento menos dependiente del operador y, por ende, más objetivo. Utilizando este catéter se realizó el estudio SPYRAL HTN-ON MED14, que incluyó pacientes con hipertensión no controlada a pesar de estar bajo tratamiento antihipertensivo (sin cumplir criterios estrictos de HTA resistente). Este estudio mostró que el grupo sometido a denervación renal presentaba una disminución estadísticamente significativa en la PAS, en torno a 7 mmHg más, en comparación con el grupo control. En el seguimiento a los 36 meses, esta diferencia fue de 10 mmHg, sin problemas de seguridad15.
El último cambio significativo en la técnica fue el reemplazo de la radiofrecuencia por el ultrasonido utilizando el sistema Paradise. Con este último avance se diseñó el estudio RADIANCE-HTN TRIO16, que reclutó 136 pacientes con HTA resistente y una tasa de filtración glomerular (TFG) > 40 ml/min. Después de homogeneizar el tratamiento farmacológico mediante una dosis fija diaria de un medicamento combinado (antagonista del calcio, bloqueador del receptor de la angiotensina y tiazida), se aleatorizaron 69 pacientes para recibir denervación renal y 67 pacientes para el control simulado. En este estudio se encontró que la denervación renal redujo el promedio de la PAS en el monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) en 4.5 mmHg más que el grupo control, siendo esta diferencia estadísticamente significativa16.
En la tabla 1 se resumen las principales características de los estudios de denervación renal simpática en la HTA resistente.
Tabla 1 Compilación de los principales estudios sobre la denervación renal simpática en la hipertensión arterial resistente
| Simplicity-HTN1 | Simplicity-HTN2 | Simplicity-HTN3 | DENERHTN | SPYRAL HTN-ON MED | RADIANCE-HTN TRIO | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tipo de estudio | Observacional | ECA abierto | ECA con control simulado | ECA abierto | ECA con control simulado | ECA con control simulado |
| N.º participantes | 153 | 106 | 535 | 106 | 80 | 136 |
| Tratamiento adicional | 3 antihipertensivos, incluyendo diurético | 3 o más antihipertensivos | 3 antihipertensivos, incluyendo diurético | 3 antihipertensivos, incluyendo diurético | 1 a 3 antihipertensivos | Dosis combinada diaria de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida |
| Criterios de exclusión relevantes | NA | TFG < 45 ml/min Enfermedad cardiaca valvular estenótica, historia de IAM | HTA secundaria Emergencia hipertensiva en el año previo, estenosis de arteria renal > 50%, aneurisma renal, arteria renal < 4 mm de diámetro | HTA secundaria TFG < 40 ml/min | Anatomía renal inapropiada, TFG < 45 ml/min, diabetes mal controlada, hipotensión ortostática, evento cardiovascular en los últimos 3 meses | Diámetro de arteria renal < 3.5 mm, riñón único, tumores renales, aneurisma renal, TFG < 40 ml/min, historia de accidente vascular cerebral o IAM, HTA secundaria, Diabetes mal controlada Emergencia hipertensiva en los últimos 3 meses |
| Catéter utilizado | Flex | Flex | Flex | Flex | Spyral | Sistema Paradise |
| Método | Radiofrecuencia | Radiofrecuencia | Radiofrecuencia | Radiofrecuencia | Radiofrecuencia | Ultrasonido |
| Desenlace primario | Cambios en la PAS en el consultorio durante el seguimiento | Cambios en la PAS en el consultorio a los 6 meses | Cambios en la PAS en el consultorio a los 6 meses | Cambios en la PAS ambulatoria durante el día evaluada mediante MAPA a los 6 meses | Cambios en la PAS en el promedio de 24 h evaluada mediante MAPA a los 6 meses | Cambios en la PAS ambulatoria durante el día evaluada mediante MAPA a los 2 meses |
| Resultado | Positivo: a los 36 meses, la PAS disminuyó en promedio −32 mmHg (IC95%: −35.7 a −28.2) | Positivo: a los 6 meses, la PAS disminuyó 33 mmHg más que en el grupo control (p < 0.0001) | Negativo: a los 6 meses, la PAS disminuyó −2.39 mmHg más que en el grupo control (IC95%: −6.89 a −2.12; p = 0.26) | Positivo: a los 6 meses, la PAS del día disminuyó −5.9 mmHg más que en el grupo control (IC95%: −11 a −0.5; p = 0.0329) | Positivo: a los 6 meses, la PAS de 24 h disminuyó −7.4 mmHg más que en el grupo control (IC95%: −12 a −2.3; p = 0.0051) | Positivo: a los 2 meses, la PAS durante el día disminuyó −4.5 mmHg más que en el grupo control (IC95%: −8.5 a −0.3; p = 0.022) |
ECA: ensayo clínico aleatorizado; HTA: hipertensión arterial; IAM: infarto agudo al miocardio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; MAPA: monitoreo ambulatorio de la presión arterial; NA: no aplica (sin información); PAS: presión arterial sistólica; TFG: tasa de filtrado glomerular.
Evidencia en la hipertensión de leve a moderada
Si bien la terapia se diseñó para la HTA resistente y, por ende, para pacientes con múltiples medicamentos, siempre se cuestionó la influencia de estos en los resultados de la denervación. Por tal razón, se diseñó el estudio SPYRAL HTN-OFF MED17, en el cual se reclutaron 80 pacientes con PAS entre 150 y 180 mmHg sin uso de medicamentos antihipertensivos, que fueron aleatorizados para recibir denervación renal con radiofrecuencia o control simulado, y se evidenció una diferencia estadísticamente significativa de −5 mmHg en la PAS y de −4.4 mmHg en la PAD a favor del grupo de denervación renal. Posteriormente, Azizi et al.16 publicaron el estudio RADIANCE-HTN TRIO utilizando el sistema Paradise, en el cual encontraron una diferencia de −6.3 mmHg en la PAS ambulatoria durante el día, favoreciendo a la denervación renal. Finalmente, en el más reciente estudio publicado, el RADIANCE II18, en el que se aleatorizaron 224 pacientes con PAS entre 135 y 170 mmHg sin medicamentos antihipertensivos, se evidenció de nuevo un resultado favorable en el grupo de denervación renal, con una diferencia estadísticamente significativa de aproximadamente 6 mmHg en la PAS ambulatoria.
Evidencia en los desenlaces cardiovasculares
A finales de 2022 se publicó un estudio realizado para evaluar el impacto de la denervación renal por catéter en el tiempo en rango terapéutico y su asociación con los resultados cardiovasculares en el Registro Global SYMPLICITY19. El tiempo en rango terapéutico se refiere al porcentaje de tiempo que los pacientes mantienen su presión arterial dentro de un rango específico (≤ 140 mmHg para la PAS en la clínica y ≤ 130 mmHg para la PAS ambulatoria). El estudio reveló que una mejora del 10% en el tiempo en rango terapéutico después de la denervación renal se asoció con una reducción significativa del 15% en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (p < 0.001), un 11% en la muerte de causa cardiovascular (p = 0.010), un 6% en la mortalidad por cualquier causa (p = 0.041), un 15% en el infarto de miocardio (p = 0.023) y un 23% en el accidente vascular cerebral (p < 0.001). Además, demostró que la denervación renal llevó a una mejora del tiempo en rango terapéutico, aumentando de un valor inicial del 28% al 35% a los 36 meses de seguimiento. Estos hallazgos proporcionan evidencia indirecta sobre el posible beneficio cardiovascular de la denervación renal en los pacientes con HTA.
Si bien este estudio ofrece perspectivas prometedoras sobre la mejora del tiempo en rango terapéutico y su relación con la reducción de los eventos cardiovasculares tras la denervación renal, se requiere una mayor investigación para establecer de manera definitiva la relación entre la denervación renal y los desenlaces cardiovasculares en un contexto más riguroso. Idealmente, esto debería abordarse a través de un estudio aleatorizado controlado con simulación y seguimiento cegado a largo plazo, que aún no ha sido realizado, representando una brecha en la evidencia actual.
Seguridad
Los principales riesgos de la terapia incluyen la posibilidad de daño a la arteria renal (como estenosis a largo plazo o disección en el corto plazo), nefropatía inducida por contraste y disminución de la TFG. Sin embargo, en ninguno de los estudios controlados con simulación se observó una tasa más alta de eventos adversos importantes en el grupo de denervación renal comparado con el grupo control simulado.
Un metaanálisis de 50 ensayos con más de 10,000 pacientes estimó una incidencia anual del 0.2% de estenosis de la arteria renal después de la denervación renal, que es similar a la reportada en pacientes con HTA sin denervación renal20. Finalmente, en cuanto a la incidencia de empeoramiento de la función renal, según los datos del Registro Global Symplicity, la disminución observada en la TFG a 3 años se encontró dentro de lo esperado para la edad21.
Recomendaciones basadas en las guías
La guía europea de hipertensión publicada en 2023 considera como una opción la denervación renal por radiofrecuencia o ultrasonido sumada al manejo farmacológico o como alternativa a este, con una recomendación IIB para pacientes con HTA resistente confirmada mediante MAPA, con TFG > 40 ml/min/1.73 m2 y después de excluir HTA secundaria. Además, toma en consideración aquellos pacientes a quienes el tratamiento farmacológico les produce efectos secundarios graves o una mala calidad de vida22.
Por su parte, la guía americana publicada en 2017 no dio ninguna recomendación a esta terapia, posiblemente basándose en la poca evidencia publicada hasta esa fecha23.
Conclusiones
La denervación renal simpática percutánea ha demostrado ser efectiva para reducir las cifras de presión arterial en todo el espectro de la HTA y usando diferentes catéteres y métodos. Sin embargo, es importante destacar que aún existen áreas de incertidumbre en la evidencia, como la efectividad a largo plazo, la relación con desenlaces cardiovasculares relevantes, la mejoría en la calidad de vida y el costo-efectividad. Por el momento, esta terapia podría ser considerada en pacientes con HTA resistente en quienes se haya descartado hipertensión secundaria y en aquellos con intolerancia grave a los antihipertensivos que tengan buena función renal y una anatomía adecuada en las arterias renales.
