INTRODUCCIÓN

La epilepsia es un trastorno neurológico que afecta a 50 millones de personas en el mundo; entre el 75 y 80% de los pacientes afectados se encuentran en países en vías de desarrollo. La incidencia de esta enfermedad es de 50/100,000 personas en y 100-190/100,000 personas en países con un índice de crecimiento bajo (Organización Mundial de la Salud, Nota descriptiva N° 999, Mayo 2015; http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/es/). La principal característica de este trastorno neurológico es la presencia de crisis epilépticas espontáneas resultado de descargas sincrónicas de una población neuronal debido a un dinamismo anormal de las redes neuronales. Las crisis epilépticas se clasifican en parciales y generalizadas; la principal diferencia entre ellas es que las crisis parciales se originan en una población neuronal y no se expanden a todo el sistema nervioso central, mientras que las generalizadas sí lo hacen¹.

Recientemente la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) definió a la epilepsia, fármacorresistente y persistente a pesar de haber probado dos regímenes terapéuticos (apropiados y bien tolerados), ya sea como monoterapia o en combinación². En estos casos, la cirugía de resección del foco epiléptico es una de las opciones terapéuticas, logrando la ausencia de recidiva de crisis en alrededor del 65% de los pacientes³.

La epilepsia del lóbulo temporal (ELT) es la forma más común de epilepsia parcial. Como su nombre lo indica se origina en las estructuras del lóbulo temporal (particularmente en el hipocampo, giro parahipocampal y amígdala) y es fármacorresistente en alrededor del 30% de los pacientes afectados^4,5.

La epilepsia es un padecimiento con una etiología multifactorial. En particular, en los últimos años, la relevancia de los procesos inmunológicos e inflamatorios en su etiopatogenia ha sido destacada^6-8. Durante décadas, se mantuvo la creencia de que las neuronas epilépticas eran las iniciadoras de las convulsiones. Sin embargo, evidencias recientes han puesto de manifiesto la importancia de la relación entre las células cerebrales (neuronas pero también células gliales) y las células inmunes periféricas⁹.

En el presente trabajo revisaremos datos recientes sobre el papel de la inflamación/neuroinflamación en la epilepsia.

EVIDENCIAS QUE DEMUESTRAN EL VÍNCULO EPILEPSIA-INFLAMACIÓN: EPILEPSIAS AUTOINMUNES

Diversas observaciones realizadas hace algunas décadas han sugerido la implicación de factores inmunoinflamatorios en la epilepsia. La relevancia de la inflamación cerebral en la epilepsia fue inicialmente identificada por estudios patológicos realizados en sujetos afectados por encefalitis de Rasmussen, un síndrome epiléptico caracterizado por pérdida neuronal, inflamación cortical y gliosis confinadas a un hemisferio cerebral¹⁰. En estos pacientes se describen en estudios patológicos la presencia de autoanticuerpos de linfocitos B y T citotóxicos, activación de microglia y astrocitos, células Natural Killer (NK), hechos que demuestran la implicación de fenómenos inmunológicos en su patogenia^11-17 (Tabla I).

Así mismo la eficacia de la hormona Adrenocorticotrófica (ACTH) y de los corticosteroides utilizados en diferentes epilepsias pediátricas, conocidas ya desde hace décadas, hace sugerir también un vínculo inflamación/epilepsia, como ha sido demostrado recientemente¹⁸.

La relación entre la activación del sistema inmune y la presencia de crisis fue posteriormente consolidada por la identificación de auto- anticuerpos circulantes en ciertos pacientes con epilepsia (Tabla I), así como por la alta frecuencia de epilepsia en diferentes enfermedades autoinmunes^13,19,20.

EVIDENCIAS PATOLÓGICAS: EXISTE UN FENÓMENO NEUROINFLAMATORIO ASOCIADO A LA EPILEPSIA.

Estudios histológicos realizados en el tejido cerebral de pacientes con epilepsia a priori no vinculadas al fenómeno inflamatorio, han demostrado la inducción de varias vías de señalización inflamatorias, la sobrexpresión de genes de quimiocinas y citocinas pro-inflamatorias, así como una prominente activación de la microglia y de los astrocitos^21-27. La presencia de células inmunes periféricas en el tejido cerebral y la activación de la vía de señalización de receptores tipo Toll (TLR) han sido demostradas recientemente^28,29. Estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) con el marcador C-PK11195 (específico de microglia activada), confirmaron estos hallazgos en pacientes con epilepsia secundaria a encefalitis^30,31 o con displasia cortical focal³².

Estas observaciones permitieron establecer que el fenómeno inmuno-inflamatorio está asociado intrínsecamente a la epilepsia, independientemente de su etiología.

LAS CRISIS EPILÉPTICAS INDUCEN NEUROINFLAMACIÓN Y VICEVERSA

La relación de causalidad entre epilepsia e inflamación se ha podido explorar en condiciones controladas y con mayor profundidad en modelos experimentales. Su uso ha permitido demostrar que las crisis recurrentes inducen neuroinflamación con activación de microglia, de astrocitos, de neuronas, así como de las células epiteliales de la barrera hemato-encefálica^6,7,36.

Sin embargo, a su vez la neuroinflamación favorece la ocurrencia de crisis epilépticas, ya que se ha demostrado que la neuroinflamación es un factor que favorece la ocurrencia de crisis y agrava su patología. En particular se sabe que las citocinas proinflamatorias liberadas por la glía, tienen un papel importante en la hiperexcitabilidad neuronal implicada en la generación de crisis epilépticas y su recurrencia, así como en el daño celular excitotóxico asociado. Esta hiperexcitabilidad es favorecida por alteraciones en la regulación mediada por células gliales de los neurotransmisores, iones y de agua. El descontrol de la respuesta inmune mediada por las células gliales puede causar cambios inflamatorios sostenidos los cuales facilitan la epileptogénesis³⁷. Por otro lado, se ha observado que el bloqueo farmacológico o la inactivación de diferentes vías pro-inflamatorias (IL-1, TNF-a, COX-2) o de elementos de las vías de señalamiento del receptor tipo Toll-like resulta en potentes efectos anticonvulsivantes^23,38-40. Se sabe que en modelos de ratones que sobre-expresan la forma soluble del receptor antagonista de IL1β (IL-1Ra), en astrocitos son intrínsecamente resistentes a las crisis epilépticas^41,42, mientras que ratones carentes del gen ICE/Caspasa-1 o del gen IL-1R (los cuales son incapaces de producir y liberar IL-1β o de activar la señalización de IL-1β, respectivamente), muestran un retraso significativo en el inicio de las crisis epilépticas, presentando resistencia a crisis futuras^39,40.

BARRERA HEMATO-ENCEFÁLICA Y EPILEPSIA

Se ha demostrado que las crisis epilépticas y/o el estatus epiléptico se asocian con un aumento en la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica, lo cual pudiese participar en la epileptogénesis y en la progresión de la epilepsia^43,44. En efecto, las crisis convulsivas prolongadas conllevan una sobre regulación de las moléculas de adhesión ubicadas en las células endoteliales, facilitando la extravasación de los linfocitos circulantes; en particular, la expresión de moléculas como la E-selectina, P-selectina, ICAM-1 y VCAM-1 se encuentran aumentadas^45,46. Los ligandos de estas moléculas son expresados en los leucocitos circulantes después de las crisis lo que facilita su entrada en el sistema nervioso central⁴⁷. Se ha mostrado en particular que el bloqueo de la α4β1 integrina sobre los leucocitos inhibe su infiltración en el cerebro, y que la inhibición terapéutica de la activación de la α4 integrina previene la inducción de crisis, así como el desarrollo de la epilepsia⁴⁷. Así, la infiltración de las células inmunes periféricas parece tener un papel relevante en la inducción de las crisis y en el desarrollo de la epilepsia, aunque aún falta información suficiente, para entender a cabalidad el alcance que este hecho pudiese tener⁹.

INFLAMACIÓN PERIFÉRICA, NEUROINFLAMACIÓN Y EPILEPSIA

Diferentes estudios clínicos han demostrado la existencia de un incremento en los niveles de mediadores inflamatorios (IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-1β Ra, entre otros) en suero y líquido cefalorraquídeo de pacientes con epilepsia⁴⁸.

Otros estudios apoyan el hecho de que el estado inflamatorio periférico puede influenciar la presencia de las crisis epilépticas. Se ha mostrado que la inflamación sistémica disminuye el umbral de las crisis epilépticas en varios modelos experimentales de inflamación periférica^49-52. En particular, en un modelo de colitis inflamatoria, la intensidad de las crisis se correlacionó significativamente con la severidad de la inflamación periférica y fue revertida con la resolución natural del fenómeno inflamatorio⁵³. Así mismo se demostró también la presencia de una respuesta inflamatoria cerebral durante la inflamación periférica, ya que fueron detectados niveles altos de TNF-α y de activación microglial en el hipocampo, con lo cual queda de manifiesto que la inflamación periférica aumenta la excitabilidad del SNC en las personas con epilepsia.

Debido a la presencia de infiltración de células inmunes periféricas en el SNC durante las crisis epilépticas, el conocer la composición celular periférica en pacientes epilépticos pareciera muy relevante. Comparando el fenotipo de leucocitos periféricos entre pacientes con epilepsia en periodo interictal (tiempo trancurrido entre una crisis y otra), se encontró un elevado porcentaje de monocitos y de células NK en todos los pacientes incluidos, así como una disminución de los linfocitos B en los pacientes con epilepsia focal, ambos hallazgos comparando con los controles sanos⁵⁴.

Así mismo, se encontró que niños con síndrome de West (epilepsia caracterizada por espasmos tónicos breves asociados a un aspecto electroencefalográfico particular denominado hipsarritmia y alteraciones en el desarrollo psicomotor), antes del tratamiento con ACTH presentaban un fenotipo linfocitario periférico particular, comparando con sujetos controles, caracterizado por una disminución significativa en los linfocitos CD3⁺CD25⁺, CD19⁺ y CD19⁺CD95⁺⁵⁵. De igual forma, comparando niños con epilepsia contra controles sanos, se observó una disminución significativa de los porcentajes de las CD4⁺CD25⁺FoxP3 y CD4⁺, así como un aumento significativo de las CD8⁺, NK y células B en los pacientes con epilepsia⁵⁶. Esta observación sugiere la relevancia del estado inmune periférico en la fisiopatología de esta enfermedad aunque los mecanismos involucrados quedan todavía desconocidos.

INFLAMACIÓN PERIFÉRICA, NEUROINFLAMACIÓN Y EPILEPSIA FÁRMACORRESISTENTE

La epilepsia fármacorresistente se asocia a una mortalidad cinco veces más alta en comparación con la población en general⁵⁷. Se define una epilepsia como fármacorresistente cuando se han ensayado uno o dos medicamentos en dosis terapéuticas diarias sin que se logre un control de las crisis convulsivas. Las causas de la epilepsia fármacorresistentes son numerosas, muchas de ellas pueden ser debido a anormalidades en la maduración cerebral, a lesiones cerebrales graves con cambios irreversibles respecto a la organización de la neuroglia cerebral y a una función inhibitoria neuronal, entre otras.

Algunas de las estrategias que se han tomado para tratar esta condición, incluyen la resensibilización de las neuronas hacia cierto tipo de drogas mediante métodos moleculares, la inhibición de la sobreexpresión de transportadores de proteínas mediante la utilización de bloqueadores de canales de calcio (Verapamil), que inducen un incremento en la concentración intracelular de las drogas antiepilépticas⁴, la utilización de la atorvastatina que es un inhibidor de la muerte celular hipocampal inducida por un agonista del ácido kaínico produciendo neuroprotección y acción antiepiléptica⁵⁸ y la estimulación eléctrica del nervio vago (EENV).

El nervio vago es el décimo nervio craneal y es el principal componente del sistema parasimpático del sistema nervioso autónomo. Su principal neurotransmisor es la acetilcolina. Se ha reportado que la EENV es efectiva en diferentes tipos de crisis epilépticas parciales y recientemente en crisis epilépticas generalizadas (reducción entre 30 y 85%). Este efecto ha sido demostrado tanto en la población infantil como adulta⁵⁹. En modelos experimentales de epilepsia se ha también demostrado la efectividad de la EENV. Parámetros como el número de crisis, la severidad de la crisis, la frecuencia de las crisis, la latencia de la primera crisis, etc; han sido disminuidos como consecuencia de la EENV⁶⁰. En un modelo de displasia cortical focal, la cual produce crisis epilépticas la EENV fue capaz de abolir la actividad epiléptica⁶¹. Sin embargo, hasta el momento, el mecanismo preciso para la efectividad de la estimulación eléctrica del nervio vago en el control de las crisis, es aún desconocido.

Hasta el momento lo que se sabe es que la EENV disminuye la inflamación periférica. Se ha demostrado en un modelo de inflamación periférica inducido por la administración de un lipopolisacárido, que la EENV disminuye la concentración de TNF-α tanto en suero como en hígado⁶². En un modelo experimental de golpe de calor el cual genera inflamación sistémica, también se ha mostrado el mismo efecto; la EENV permite disminuir la concentración de citocinas pro-inflamatorias como TNFα e IL-6 en el pulmón a diferentes tiempos⁶³.

Como hemos mencionado anteriormente el estado inflamatorio periférico es capaz de influenciar el estado inflamatorio del sistema nervioso central. Y se sabe que la EENV es eficaz en el control de crisis epilépticas, así como en el control de la inflamación sistémica. Así podría ser factible que uno de los mecanismos que participe en la eficiencia de la EENV en las epilepsias fármacorresistentes sea la modulación del estadio inflamatorio periférico.

TRATAMIENTOS ANTIINFLAMATORIOS/INMUNOMODULADORES Y EPILEPSIA

Como se mencionó anteriormente, los tratamientos anti-inflamatorios y/o inmunomoduladores, han mostrado ser útiles desde hace tiempo en pacientes con epilepsia con un claro componente inmunológico^71,72. Considerando estas evidencias, se han explorado en diferentes modelos experimentales el potencial de tratamientos antiinflamatorios sobre la epileptogénesis y las crisis^15,72-79 (ver Tabla II). En particular, se ha mostrado que la inhibición de COX-2 tiene efecto antiepileptogénico^67,80 y que la minociclina (antibiótico con potentes efectos antiinflamatorios), permite reducir la frecuencia, duración y severidad de las crisis epilépticas en un modelo de epilepsia del lóbulo temporal⁶⁹. Si bien los estudios en pacientes, son hasta el momento escasos se han reportado algunos protocolos que se encuentran actualmente en curso⁷² (Tabla III). Uno de los problemas es lograr elegir los pacientes que podrían beneficiarse de una terapia antiinflamatoria asociada⁴⁸. Así, el contar con biomarcadores periféricos de neuroinflamación podría, en un futuro, permitir mejorar las indicaciones del tratamiento médico de estos pacientes^48,81.

CONCLUSIONES

La epilepsia es uno de los padecimientos neurológicos más prevalentes, causante de una morbilidad y mortalidad elevadas. Aunque existen varios tratamientos eficientes, las epilepsias fármacorresistentes siguen siendo frecuentes. La relevancia de la inflamación central y probablemente periférica en su patogenia es un hallazgo muy interesante, ya que la modulación de éstos podría permitir mejorar el pronóstico de este padecimiento.