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Estructura molecular del antígeno leucocitario humano G
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) es un conjunto de genes implicados en el reconocimiento inmunitario, así como en la señalización entre las células del sistema inmunitario. El MHC se ubica en el brazo corto del cromosoma 6 e incluye más de 200 genes distribuidos en tres regiones, de acuerdo con la clasificación en moléculas MHC clase I, II o III1 (Fig. 1).
Figura 1 Clasificación del MHC y estructura genética de la molécula HLA-G. La figura muestra la ubicación del gen que codifica al MHC, así como su clasificación. Con énfasis en la estructura genética del HLA-G, así como su empalme alternativo de su ARNm donde genera siete isoformas, cuatro unidas a membrana y tres solubles. HLA-G: antígeno leucocitario humano G; MHC: complejo mayor de histocompatibilidad.
Dentro del grupo de MHC clase I se identifican moléculas clásicas (antígeno leucocitario humano [HLA] A, HLA-B y HLA-C) y no clásicas (HLA-G, HLA-E y HLA-F), su diferencia radica en el polimorfismo, siendo las últimas poco polimórficas. Las moléculas HLA-A, B y C funcionan presentando péptidos a linfocitos T CD8 y activan su función citotóxica contra células infectadas o tumorales; las moléculas HLA-E, F y G se unen a péptidos intracelulares, y su función principal es inmunomoduladora por medio de la interacción con receptores que inhiben la función de diferentes células del sistema inmunitario, principalmente células asesinas naturales (NK, natural killer) o linfocitos NK2.
El HLA-G tiene una expresión restringida en células de trofoblasto, timo, cornea, páncreas y matriz ungueal principalmente; está formado por una cadena pesada que contiene tres dominios alfa, α1, α2 y α3, que interactúa con una microglobulina-β2, codificada por el cromosoma 15. Con el empalme alternativo de ARNm se pueden generar siete isoformas (Tabla 1), cuatro de ellas se ubican adheridas a la membrana del trofoblasto y tres están en forma soluble en circulación3.
Tabla 1 Isoformas de antígeno leucocitario humano G (HLA-G). El HLA-G genera cuatro isoformas de membrana ubicadas en el trofoblasto y tres isoformas solubles ubicadas en la circulación materno-fetal
| Isoforma | Estructura | Ubicación |
|---|---|---|
| HLA-G 1 | Completa | Transmembrana |
| HLA-G 2 | Carece del dominio a2 | Transmembrana |
| HLA-G 3 | Carece del dominio a2 y a3 | Transmembrana |
| HLA-G 4 | Carece de dominio a3 | Transmembrana |
| HLA-G 5 | Carece de dominio TM | Soluble |
| HLA-G 6 | Carece del dominio a2 y TM | Soluble |
| HLA-G 7 | Carece de dominio TM a2 y a3 | Soluble |
Estas isoformas pueden formar homodímeros, lo que mejora la afinidad por su receptor. Los dominios extracelulares de HLA-G interactúan con los receptores de los linfocitos CD8, inmunoglobulina de leucocitos como receptor 1 y 2 (LILRB1 y LILRB2) y el receptor similar a la inmunoglobulina de célula NK (KIR2DL4)3.
Función del antígeno leucocitario humano G durante la gestación
Durante la gestación, el feto se comportará como un aloinjerto, ya que contiene la mitad del material genético obtenido del padre, por esta razón la madre debe generar tolerancia inmunitaria para evitar un rechazo al feto. La inmunomodulación durante la gestación se obtiene gracias a la interacción de la molécula HLA-G del trofoblasto extravelloso (EVT) expresado por el feto y las células del sistema inmunitario materno, siendo las más relevantes los linfocitos NK4.
Los linfocitos NK son células linfoides innatas citotóxicas, que representan el 5-15% de los linfocitos en sangre periférica, pero a nivel uterino constituyen del 70 al 80% de la población total de los leucocitos circundantes en placenta al inicio de la gestación. La diferencia entre las NK en sangre periférica y las NK placentarias (pNK) radica no solo en que las pNK expresan más receptores inhibidores, sino que también muestran una actividad citotóxica más baja. Además, las células NK producen citocinas que inducen la invasión del trofoblasto, el remodelado tisular y la placentación5.
La molécula HLA-G se acopla a los receptores LILRB1 y KIR2DL4 de los linfocitos pNK, durante el proceso de implantación del feto, teniendo como función principal inhibir la proliferación celular y la citotoxicidad de los linfocitos pNK, así como su quimiotaxis. Además, existe un mecanismo denominado trogocitosis, en el cual los pNK pueden adquirir las moléculas HLA-G de membrana del trofoblasto mediante endocitosis y propagar moléculas solubles a la circulación y en la matriz extracelular. Otra forma de propagación de moléculas HLA-G solubles se lleva a cabo por vesículas extracelulares6 (Fig. 2).
Figura 2 Interacción de la molécula HLA-G y los linfocitos NK deciduales. A: mecanismos en donde interactúa la molécula HLA-G expresada por el EVT unida a membrana (HLA-G1,2,3,4) o soluble (HLA-G 5,6,7) con los linfocitos pNK de la madre. Las isoformas de HLA-G se acoplan con los receptores de inmunoglobulina de leucocitos 1 (LILRB1) y el receptor similar a la inmunoglobulina (KIR2DL4) con el fin de inhibir al linfocito pNK durante el proceso de implantación del feto. Otro mecanismo ilustrado es la trogocitosis, el cual consiste en adquirir mediante endocitosis isoformas de HLA-G de membrana y propagar las moléculas solubles tanto a la circulación como a la matriz extracelular. B: representación del acoplamiento de la molécula HLA-G a su receptor KIR2DL4, teniendo como respuesta efectora principal inhibición de la proliferación celular, la citotoxicidad de los linfocitos NK y quimiotaxis. EVT: trofoblasto extravelloso; HLA-G: antígeno leucocitario humano G; NK: natural killer; pNK: NK placentarios.
La molécula HLA-G, además de interactuar con las células pNK, tiene contacto estrecho con macrófagos, linfocitos B, CD8 y células dendríticas ubicadas en la decidua, además de inducir la producción de interleucina (IL) 10 como factor protector, así como interferón gamma (IFN-γ) para mejorar la expresión génica de la molécula HLA-G7.
Estos mecanismos de tolerancia que utiliza la madre conllevan a un estado complejo de regulación y no a un estado de inactividad inmunitaria. Comprenden una secuencia sincronizada de eventos que inician desde la concepción y fertilización para poder dar lugar a la implantación y progresar hasta alcanzar un embarazo exitoso a término.
Pérdida recurrente de la gestación
De acuerdo con las guías de práctica clínica en México, el aborto está definido como la terminación espontánea o provocada de la gestación antes de la vigésima semana, contando desde el primer dóa de la última menstruación normal, o expulsión del producto de la gestación con peso menor a 500 gramos. Mientras que la pérdida recurrente de la gestación (RPL, recurrent pregnancy loss) o aborto recurrente se refiere a la pérdida espontánea en dos o más ocasiones en forma consecutiva o alterna8,9.
De manera general se podría estimar que el 5% de las parejas en edad reproductiva experimenta dos abortos espontáneos clínicos consecutivos y entre el 1 al 3% sufre tres o más pérdidas, por lo que del 1 al 2% de las mujeres en edad reproductiva presentará RPL10.
La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (2013)10 y la Sociedad Europea de Reproducción y Embriología Humana (2017)11 definen la RPL en aquellas mujeres que hayan tenido dos o más abortos, mientras que el Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos (2011)12 señala que la mujer debe tener al menos tres o más pérdidas, no necesariamente intrauterinas.
La Sociedad Europea de Reproducción y Embriología Humana también clasifica esta patología en primaria y secundaria, en donde si la mujer no tuvo ninguna concepción exitosa o se haya llegado a la vigésimo cuarta semana de gestación, esta se clasificaría como primaria. La secundaria la define como mujeres con antecedentes de pérdidas gestacionales, pero con un producto de la concepción vivo13.
La prevalencia de RPL es difícil de estimar, ya que aún no se llega a un acuerdo en su definición internacional. Los datos varían, porque se toma en cuenta la definición de las guías internacionales en la que se esté basando, así como de la población estudiada.
De acuerdo con el reporte del año 2021 del Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), la tasa nacional de embarazos que terminaron en muerte fetal fue de 72 por cada 100,000 mujeres en edad fértil, en donde las afectaciones al feto por factores maternos y por complicaciones tanto del embarazo como del trabajo de parto y del parto mismo fueron las principales causas, con un 43.9%14. Debido a la diversidad de factores que influyen, la RPL se conoce como una enfermedad multifactorial y compleja a pesar de los numerosos estudios, entre el 50 y el 60% de los casos son de causas idiopáticas15.
Algunos factores de riesgo conocidos son la presencia de miomas submucosos, asociándose por su número y tamaño, la edad materna y paterna, siendo un riesgo que la pareja tenga más de 30 años y haber tenido un aborto previo. Pacientes con índice de masa corporal por encima de 25 kg/m2, pacientes con diabetes tipo 1 y 2 sin control metabólico, consumo de alcohol, tabaco y algunas drogas como la cocaína se asocian con abortos espontáneos. Las anormalidades cromosómicas son la causa más común de pérdida gestacional16.
Relación entre HLA-G y RPL
Varios estudios se han enfocado a evaluar la participación de la HLA-G en las complicaciones obstétricas, en especial en la RPL.
Algunos estudios vinculados a RPL se resumen en la tabla 2. Estos han descrito como uno de los mecanismos la modulación de la expresión de HLA-G de membrana y HLA-G soluble (sHLA-G)26-31, mientras que otros reportes han demostrado polimorfismo en la molécula HLA-G y su receptor, que impactan en la RPL32-34.
Tabla 2 Investigaciones que refieren al HLA-G y su posible asociación con RPL
| Autor y año | Tipo de estudio | Conclusiones |
|---|---|---|
| Kovats et al., 199017 | Estudio observacional/descriptivo: se realizaron líneas celulares in vitro de coriocarcinoma para la detección de HLA-G en trofoblasto | Demuestra la expresión de HLA-G en trofoblastos, identificando que esta molécula está involucrada en la interacción materno-fetal De acuerdo con sus observaciones, determina que esta molécula puede estudiarse de manera cualitativa y cuantitativa en ciertas complicaciones como la infertilidad y el aborto espontáneo |
| Craenmehr et al., 201918 | Estudio observacional/descriptivo: se realizó un estudio para la detección de la expresión de HLA-G en placentas a término de mujeres con antecedentes de RPL | Detectaron la expresión de HLA-G en tejido placentario mediante procedimientos inmunohistoquímicos, demostrando que las mujeres con antecedentes de RPL tienen una predisposición genética a niveles más bajos de HLA-G en placenta Esto sugiere que el embarazo exitoso se debe a una alta expresión fetal de HLA-G durante la gestación |
| Hunt et al., 200019 | Estudio observacional/descriptivo: se realizó un análisis de sHLA-G en mujeres embarazadas y no embarazadas utilizando la técnica de ELISA | Demostraron que el sHLA-G estaba presente en todas las etapas de gestación. Identificando que los niveles de sHLA-G eran significativamente más altos en mujeres embarazadas en comparación con las mujeres no embarazadas, mientras que en cordón umbilical no hubo sHLA-G detectable |
| Alegre et al., 200720 | Estudio observacional/descriptivo: se realizó un análisis de sHLA-G en mujeres embarazadas y mujeres con antecedentes de aborto espontáneo utilizando la técnica de ELISA | Se identificó que las concentraciones de sHLA-G fueron significativamente mayores en mujeres embarazadas, comparándolas durante los tres trimestres del embarazo También encontraron que en las mujeres con antecedentes de abortos espontáneos, la concentración plasmática de sHLA-G fue inferior, en comparación con mujeres que no tuvieron un aborto previo |
| Zidi et al., 201621 | Estudio observacional/descriptivo: se realizó un análisis de sHLA-G en mujeres no embarazadas con antecedentes de un aborto espontáneo y mujeres con RPL utilizando la técnica de ELISA | Se encontraron niveles más bajos de sHLA-G en mujeres con antecedentes de aborto espontáneo en comparación con las mujeres embarazadas sanas. Se identificaron niveles más bajos de sHLA-G en las pacientes con RPL en comparación con las mujeres con un solo aborto espontáneo |
| Sabbagh et al., 201422 | Estudio observacional/descriptivo: se realizó un análisis de la variación en la secuencia de nucleótidos de la molécula HLA-G 3×UTR mediante PCR | Observaron un alta diversidad de haplotipos HLA-G 3¢UTR, teniendo tres principales (UTR-1,2,3) entre todas las poblaciones humanas estudiadas, identificando INDEL 14pb como variante polimórfica más frecuente. |
| Harrison et al., 199323 | Estudio observacional/descriptivo: se realizó un análisis de la molécula HLA-G mediante reacción de PCR para la identificación de polimorfismos | Se alinearon las secuencias de ADN de HLA-G identificando una inserción de 1pb (T) y una eliminación de 14pb (ATTTGTTCATGCCT) en el exón 8. De las 9 secuencias, 2 tenían la inserción y 5 tenían la eliminación. |
| Monti et al., 201924 | Estudio observacional/descriptivo: se realizó un metaanálisis de artículos relacionados con la asociación del polimorfismo INDEL 14pb con RPL en mujeres europeas | Se analizaron 10 estudios, en donde demuestran una prevalencia mayor al genotipo INDEL 14pb en pacientes con RPL, en comparación con las que no tienen RPL, en mujeres europeas |
| Rebmann et al., 200125 | Estudio observacional/descriptivo: se realizó una correlación entre el genotipo de HLA-G y su concentración plasmática (sHLa-G) | Este estudio describe que las concentraciones plasmáticas de sHLA-G están influenciadas por algunos alelos HLA-G Los alelos G*01013 y G*0105N revelaron niveles plasmáticos de sHLA-G bajos Esto sugiere que los factores genéticos relacionados con el polimorfismo HLA-G predisponen efectos funcionales en la respuesta inmunitaria durante la gestación |
HLA-G: antígeno leucocitario humano G; sHLA-G: antígeno leucoc itario humano G soluble; RPL: pérdida gestacional recurrente; ELISA: ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; 3'UTR: región no traducida tres prima.
Modulación en la expresión de antígeno leucocitario humano G
Varios estudios integraron el conocimiento sobre la genética de la molécula HLA-G realizando su detección en membrana y en circulación con el objetivo de obtener una prueba pronóstica o diagnóstica para RPL.
En 1990 se identificó por primera vez la molécula HLA-G sobre las células del trofoblasto humanas cuya expresión fue mayor en el primer trimestre de la gestación; eso apoyó a las investigaciones posteriores para demostrar que el HLA-G es indispensable para el estado de inmunotolerancia hacia el embrión y su implantación en la cavidad uterina17.
Dado que el nivel de expresión de HLA-G puede depender del estado de diferenciación del trofoblasto, un estudio sugiere que el HLA-G en la placenta desempeña un papel en la inducción de la tolerancia inmunitaria en la interfaz feto-materna, al funcionar como un ligando inhibidor restringido por los trofoblastos de las células inmunitarias maternas18.
Además se ha descrito que sus valores varían ampliamente entre individuos, así como en los diferentes trimestres del embarazo, y también se ven afectados con diferentes patologías crónicas o con el uso de algunos medicamentos35.
Respecto a la sHLA-G, se conoce que las células inmunitarias maternas, como los monocitos y los macrófagos, también pueden producir y secretar sHLA-G236, por lo tanto se pueden medir los niveles en el plasma y el suero. Los estudios realizados en ese campo indican que los niveles en la sangre en las mujeres embarazadas aumentan en comparación con las mujeres no embarazadas19.
Otros trabajos han demostrado que durante la gestación los niveles sHLA-G son estables20. También se realizó una comparación entre los niveles de sHLA-G en pacientes embarazadas sanas y en pacientes que presentaron RPL, dando como resultado una disminución de la molécula soluble en estas últimas pacientes20,21.
Polimorfismo HLA-G
Los reportes sugieren que los polimorfismos pueden tener impacto en la expresión de HLA-G y los niveles sanguíneos de sHLA-G, aunque aún no se ha demostrado en población mexicana. Los niveles de HLA-G se asocian con genotipos específicos, por lo que algunos investigadores tratan de correlacionar los polimorfismos de HLA-G con la susceptibilidad a RPL.
Se ha analizado con precisión el locus de HLA-G, y se ha detectado variabilidad en las regiones reguladoras, por ejemplo en 3' UTR22. Además se ha identificado un polimorfismo ubicado en el exón 8, que se asocia a la estabilidad del ARNm, el cual es una inserción/deleción (INS/DEL) de 14 pares de bases23. Siendo este el polimorfismo más estudiado del locus HLA-G, en el que la eliminación de un segmento de 14 nucleótidos se asocia a menor expresión de HLA-G y sHLA-G.
Un metaanálisis reciente en población europea reportó asociación de este polimorfismo y RPL24.
Otro estudio informó que el genotipo HLA-G influye en la cantidad de sHLA-G en circulación. El estudio se realizó en pacientes sanas y concluyó que algunos alelos estaban asociados con niveles bajos de sHLA-G25.
En conjunto, estos estudios nos han conducido a preguntar: ¿el polimorfismo (INS/DEL) de 14 pares de bases de la molécula HLA-G está presente en población mexicana con antecedentes de RPL? y ¿está asociado a una disminución de los niveles de sHLA-G? Estudios en progreso con nuestro grupo de trabajo podrán dar respuesta a dichas cuestiones.
Conclusiones
Los datos bibliográficos indican que la molécula HLA-G tiene una función importante en el establecimiento de la tolerancia inmunitaria durante la gestación. Es expresada por las células del trofoblasto, durante la implantación del feto, por lo que la expresión génica y proteica deben mantenerse de acuerdo con las semanas de gestación para que pueda progresar el embarazo.
Las investigaciones revisadas sostienen que en la RPL existe una disminución en la expresión de la molécula HLA-G de membrana y soluble, siendo una probable causa de esta patología.
Se aprecian pocos artículos de investigación recientes sobre la asociación que tiene la molécula HLA-G y la RPL, así como los mecanismos por las cuales existe esta pérdida. Esto genera interés para mayor investigación y publicaciones sobre este tema.
