Introducción

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) afecta el funcionamiento de las células del sistema inmunitario, lo que permite la ocurrencia de enfermedades oportunistas, deteriorando el estado de salud del paciente hasta llevarlo a la muerte si no se aplica un tratamiento adecuado. Derivado de múltiples esfuerzos, coordinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se ha logrado que la mayoría de personas que viven con VIH tengan acceso a tratamientos antirretrovirales (ART), lo que les ha permitido el control de la infección, mejoría en su condición de salud e incremento en su esperanza de vida.

Desde el inicio de la epidemia, en 1982, hasta la fecha en el mundo se han infectado más de 79 millones de personas, de las cuales cerca de 40 millones han perdido la vida a causa de la infección¹. En 2021 se estimó que de los individuos infectados activos, el 53% son mujeres, con predominio de casos entre los 15 y 24 años de edad¹. En nuestro país, de cada 10 individuos infectados, 3 son mujeres que adquirieron el virus por vía sexual². Actualmente, en muchos de los casos en mujeres el diagnóstico se obtiene mediante el tamizaje de la infección que se realiza durante el control prenatal del embarazo³. Se estima que en México, de los aproximadamente 37,000 casos existentes en mujeres en edad reproductiva, cada año 1,500 se embarazan, y de ellas el 57% recibe por primera vez un tratamiento ART⁴. Las normas y estrategias recomendadas por la OMS han permitido disminuir en el mundo la transmisión vertical del 3.1% en el año 2002 al 0.4% en la actualidad⁵.

Vivir con VIH e iniciar un tratamiento antirretroviral

A partir del año 2016, la OMS recomendó que todas las personas que sean diagnosticadas con VIH deben iniciar tratamiento ART de manera inmediata, no importando su estadio clínico, carga viral o niveles de linfocitos T CD4⁶. Esta estrategia ha permitido lograr en el paciente que vive con VIH una disminución significativa de su carga viral, llevando en la mayoría de los casos a suprimir la detección del virus a nivel sérico, así como a mejorar su respuesta inmunitaria al incrementar el número de linfocitos T CD4. Desde el punto de vista clínico, el tratamiento ART mejora el estado de salud, reduce el riesgo de desarrollo de infecciones oportunistas e incrementa la expectativa de vida de buena calidad.

El tratamiento ART debe ir acompañado por la atención multidisciplinaria por profesionales de la salud y por el apoyo del círculo familiar y social cercano; estos dos factores han demostrado ser de mucha importancia para lograr la adherencia correcta al tratamiento ART⁷. Es conocido que el inicio del tratamiento ART puede generar deterioro clínico en el paciente debido a la inestabilidad y/o recuperación de su respuesta inmunitaria, influenciada por la misma infección, por el tipo de ART, la presencia de enfermedades preexistentes o por el desenmascaramiento de infe-cciones que habían permanecido en estadio subclínico. A este conjunto de síntomas se le ha denominado síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica (SIRS, immune reconstitution inflammmatory syndrome [IRIS])⁸.

Para el correcto entendimiento de la interacción entre la infección por VIH, los ART y los fenómenos reproductivos del embarazo, parto y puerperio es importante conocer los principales cambios a nivel inmunitario en estadios no patológicos.

La respuesta inmunitaria durante el embarazo y posparto

En el embarazo sano no complicado, los cambios inmunológicos que ocurren van encaminados a la modulación de la respuesta inmunitaria que ocurre desde el momento de la concepción hasta el posparto. En esta modulación participan linfocitos T con respuesta proinflamatoria (Th1/Th17), así como linfocitos con respuesta antiinflamatoria (Th2/Treg). Todo este conjunto de linfocitos y sus productos, principalmente representado por citocinas, interactúan entre sí, fluctuando el predominio e intensidad de las respuestas a lo largo de las diferentes etapas del embarazo. La flexibilidad descrita de la respuesta inmunitaria durante la gestación facilita las condiciones idóneas para la implantación, el desarrollo y maduración del feto, la protección frente a potenciales infecciones maternas y el desencadenamiento del trabajo de parto⁹.

La producción de las citocinas relacionadas con estos perfiles Th1/Th17 (proinflamatorio) y Th2/Treg (antiinflamatorio) permiten la regulación de la inmunidad en el sitio, esto sirve como mecanismo protector a agentes patógenos, el equilibrio hormonal y la remodelación del tejido durante la invasión trofoblástica¹⁰. Durante mucho tiempo el perfil Th1 fue considerado nocivo debido a su relación con abortos o pérdidas gestacionales, hoy se sabe que tiene una aportación importante durante el proceso de implantación por su participación en la angiogénesis⁹,¹¹. Al existir una exacerbación en la respuesta Th1, esta es modulada por la respuesta Treg, que disminuye la posibilidad de abortos o pérdidas gestacionales¹². Por otra parte, los perfiles de respuesta inmunitaria Th17 y Treg se regulan mutuamente, debido a la plasticidad de las respuestas en un ambiente de tolerancia inmunitaria¹³, y a una diferenciación entre ambas¹⁴,¹⁵. Al inicio del embarazo, el perfil de respuesta inmunitaria Treg alcanza sus niveles más altos, para posteriormente disminuir de manera progresiva hasta el momento del parto¹³,¹⁶,¹⁷, mientras que la estabilidad de Th17¹³ coincide con las fluctuaciones de Th1/Th2 en diferentes periodos del embarazo¹⁷, como se muestra en la Figura 1.

Figura 1 Propuesta del comportamiento inmunológico de los perfiles Th1/Th2 en mujeres embarazadas.ART: antirretrovirales; Th: T helper. 

En el embarazo, una vez iniciado el trabajo de parto, los niveles inmunorreguladores caen y predomina el perfil de respuesta inmunitaria Th1⁹. Este comportamiento se considera importante en problemas como partos pretérmino, corioamnionitis y preeclampsia¹⁸. La disminución de los niveles de Treg¹⁹,²⁰, con la consecuente reducción en su modulación de la respuesta Th1, así como del incremento de los niveles de Th17, se han asociado a eventos adversos de la gestación como abortos, pérdida gestacional recurrente²¹-²⁴, partos pretérmino¹⁹ y preeclampsia²⁰. En el caso de la respuesta Th17, esta se ha relacionado con un aumento en la secreción de interleucina (IL) 17 en la decidua, actuando como un mecanismo inflamatorio en el aborto tardío²⁵.

Durante el trabajo de parto los niveles de los componentes de las respuestas Th17/Treg se incrementan, este comportamiento se mantiene generalmente hasta cerca de la tercera semana posparto, en los casos de embarazos no complicados¹⁷; posteriormente, en mujeres sanas el ambiente inmunitario se torna antiinflamatorio, manteniéndose así mientras no vuelva a embarazarse o se presente algún evento de agresión a su organismo¹⁸.

La respuesta inmunitaria en embarazadas con enfermedades autoinmunes

Las enfermedades de tipo autoinmune con perfiles de respuesta inmunitaria Th1/Th17, como son la artritis reumatoide, las enfermedades tiroideas autoinmunes, la miastenia gravis y la esclerosis múltiple, durante el embarazo tienden a mejorar debido a la acción antagonista de los perfiles de respuesta inmunitaria Th2/Treg²⁶,²⁷. Sin embargo, en el periodo del posparto, al perderse el equilibrio entre las respuestas inmunitarias, habitualmente ocurre una exacerbación de la respuesta Th1/Th17, con recaída de las pacientes en su enfermedad de fondo²⁷,²⁸. En el caso de las enfermedades autoinmunes con perfil Th2, como el lupus eritematoso sistémico, la exacerbación de este perfil provoca una mala evolución de la mujer durante el embarazo²⁶.

Desde el punto de vista reproductivo, a las respuestas inmunitarias Th1/Th17 se les ha adjudicado su participación en la disminución de la fertilidad y a una respuesta menos efectiva de los tratamientos de fecundidad²⁷,²⁸.

Respuesta inmunitaria en embarazadas que viven con el VIH

Desde la identificación del VIH se han realizado múltiples estudios sobre la respuesta inmunitaria en los pacientes infectados por este virus, los más relevantes han descrito el comportamiento de los linfocitos T CD4+ y los linfocitos T CD8+ una vez ocurrida la seroconversión. Estos estudios no solo han permitido establecer una vía de evaluación y seguimiento del estado inmunitario de los individuos que viven con el VIH, sino también conocer el efecto de los linfocitos T «ayudadores» (helpers) al disminuir la respuesta inmunitaria inflamatoria e incrementar la respuesta inmunitaria antiinflamatoria cuando el paciente aún no ha sido tratado con ART²⁹. El tratamiento actual con ART reduce la carga viral a niveles séricos no detectables e incrementa la proliferación de las poblaciones linfocitaria desde las primeras semanas del inicio de los ART, incrementando su número en un lapso de pocos meses³⁰. El resultado favorable al tratamiento va acompañado con un incremento de una respuesta inmunitaria proinflamatoria (Th1)³¹.

El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica

El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica (SIRS) se describió a finales de los años 90 del siglo pasado, a partir de casos observados de pacientes con la infección por el VIH en quienes se inició un tratamiento con ART³². Hoy en día no existe un consenso internacional sobre su definición y condiciones específicas, ya que en el surgimiento del SIRS no existe un vínculo único a la infección por VIH o el uso de ART, se han detectado casos del síndrome en otras entidades clínicas caracterizadas por inmunosupresión, en que existe recuperación inmunitaria una vez que se inicia un tratamiento específico.

El inicio del tratamiento ART lleva a la recuperación del número de linfocitos T CD4+, lo cual a su vez permitirá el restablecimiento de la respuesta inmunitaria. No obstante, en un grupo de individuos que viven con el VIH, después del inicio del tratamiento puede ocurrir una respuesta inmunitaria descontrolada, lo cual ocasionará la condición clínica denominada SIRS. La característica principal del SIRS es que poco después del inicio o reinicio del tratamiento ART ocurre el agravamiento paradójico de la infección o del proceso mórbido preexistente, o bien la aparición de una sintomatología que sugiere un nuevo proceso infeccioso.

En general se acepta como definición de SIRS a la aparición de una respuesta inmunitaria específica de antígeno descontrolada, de origen multifactorial, que se relaciona con el inicio del tratamiento de un proceso infeccioso³¹,³², ocasionando el deterioro clínico inicial del paciente aun siendo el tratamiento adecuado, debido a la acción del sistema inmunitario en recuperación de su funcionalidad.

En el caso de entidades mórbidas que ocasionan inmunosupresión, como las enfermedades autoinmunes³³, la infección por el VIH o las neoplasias³⁴, o bien en aquellas condiciones en que existe un ambiente inmunológico cambiante, como el embarazo, el parto³⁵ o el puerperio³⁶, la aparición del SIRS suele ser desencadenada por el inicio de un tratamiento que favorezca la recuperación funcional del sistema inmunitario, aunque en otras ocasiones el SIRS también aparece debido a la presencia sobreagregada de un agente infeccioso³⁷.

Es muy importante establecer que el SIRS es una condición temporal y autolimitada con diferentes grados de severidad, y que a pesar de ello, solo en algunos casos se debe suspender del tratamiento de base que condicionó la aparición de este síndrome. En los individuos que viven con el VIH las manifestaciones clínicas más severas suelen aparecer en aquellos individuos con mayor inmunosupresión (linfocitos T CD4+ ≤ 350 células/ml).

Se desconoce la incidencia general de SIRS, pero se considera que la probabilidad de desarrollo dependerá de las características de la población estudiada y de la incidencia de infecciones oportunistas preexistentes.

El SIRS se clasifica en paradójico y no enmascarado. El primero se presenta cuando una condición patológica se combina con un agente infeccioso previamente conocido, que al iniciarse su tratamiento tiende a evolucionar con un deterioro clínico³²,³⁷. El segundo tipo se caracteriza por aparecer cuando a partir de un proceso inflamatorio, una enfermedad, generalmente infecciosa o autoinmune, que permanecía en estado subclínico, se hace clínicamente evidente posteriormente al inicio del tratamiento específico³²,³⁷. De manera inicial, muchos de los conceptos de la definición y clasificación del SIRS se basaron en eventos ocurridos o descritos en pacientes con infección por el VIH. No obstante, en el momento actual, la ocurrencia del SIRS ha sido claramente descrita en otras condiciones clínicas, como las enfermedades de tipo autoinmune, enfermedades neoplásicas o en eventos como embarazo-parto-puerperio.

A partir de datos clínicos y de laboratorio se han establecido algunos criterios diagnósticos de SIRS en individuos que viven con VIH³⁸-⁴²:

A nivel inmunitario, en el SIRS ocurren cambios en los perfiles de respuesta inmunitaria Th1, Th2, Th17 y Treg. Ante la presencia de un antígeno, la respuesta proinflamatoria mediada por Th1 y Th17 es tan exacerbada que no puede ser modulada de manera eficiente por la respuesta antiinflamatoria en Th2 y Treg. En los pacientes con SIRS, en comparación con pacientes sanos, se observa un incremento en la respuesta efectora de los linfocitos CD4+, así como una frecuencia alta de activación de Treg⁴³.

En el SIRS, al ocurrir un proceso inflamatorio, la estimulación antigénica y la modificación de marcadores celulares por linfocitos T en pacientes con VIH e infección crónica⁴⁴, aun con las variaciones individuales y etiológicas, la desregulación del perfil inflamatorio se caracteriza por el incremento de citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa, la IL-6, proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa e interferón gamma (IFN-ɣ), todas ellas asociadas al perfil Th1. No obstante, también se observa un incremento de IL-10, IL-13 y factor de crecimiento transformante beta relacionado con el perfil Th2. Por otro lado, los linfocitos Th17 pueden sostener la respuesta inflamatoria por medio de la IL-17; a su vez, la respuesta Th17 se incrementa con Treg, situación que facilita la activación celular y la liberación de mediadores relacionados con el síndrome⁴⁵.

Dentro de los factores condicionantes para el desarrollo del SIRS se deben considerar: a) grado inicial de afectación celular, con incremento rápido del número de linfocitos T una vez iniciados los ART; b) reducción rápida de la carga viral; c) infección oportunista localizada o sistémica, y d) primera vez que se indican los ART⁸,³².

La tabla 1 muestra los microorganismos oportunistas que más frecuentemente se han relacionado con el SIRS en pacientes que viven con el VIH.

Manifestaciones específicas del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica en individuos que viven con el VIH

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica en el embarazo

El embarazo es un estado de salud que se ha asociado al desarrollo del SIRS, debido a la inmunomodulación que ocurre durante la gestación. Las condiciones de inmunomodulación e inmunotolerancia del sistema inmunitario de la embarazada permiten que diversos microorganismos puedan permanecer dentro del organismo de la mujer gestante en un estadio subclínico y sin que la paciente presente manifestaciones de enfermedad. Pero este comportamiento se revierte en el periodo puerperal, una vez que desaparece el efecto del embarazo sobre la respuesta inmunitaria, con reactivación de esta y el desarrollo de manifestaciones compatibles con los criterios previamente descritos del SIRS³⁵. Es importante señalar que la incidencia de SIRS en embarazadas es mucho menor a la incidencia de este síndrome entre los individuos que viven con el VIH.

En las mujeres que viven con VIH y se embarazan, si de manera previa a la gestación ya están recibiendo terapia ART y se encuentra bien controladas, su comportamiento clínico durante el puerperio es comparable al de las embarazadas sanas.

En el caso de mujeres gestantes que viven con el VIH e inician su terapia ART durante su embarazo, el comportamiento observado en relación con la probabilidad de desarrollar un SIRS con el inicio de los ART pareciera ser similar al de otros individuos que inician con su tratamiento; no obstante, en el caso de aquellas embarazadas que iniciaron los ART de manera tardía o que no lograron controlar la carga viral durante el periodo gestacional, se considera que tienen una posibilidad más alta de que los padecimientos concomitantes subclínicos se exacerben en el puerperio⁴⁶.

Entre las infecciones en mujeres que viven con VIH se encuentra la TB. La exacerbación de esta infección se ha relacionado con estadios avanzados del VIH⁴⁷ con una respuesta predominante de Th1 previo al uso de ART. En el embarazo la TB se ha relacionado con pérdidas gestacionales, preeclampsia, eclampsia, prematuros, bajo peso al nacimiento y con mayor mortalidad neonatal, condiciones críticas que en la mayoría de los casos pueden relacionarse tanto con el estadio de la infección por el VIH como con la coinfección por M. tuberculosis⁴⁸. Debemos aclarar que la exacerbación de la TB producto del SIRS es un factor que incrementará significativamente la morbilidad perinatal.

Aun cuando la respuesta inmunitaria durante el embarazo puede ser similar, sobre todo si la mujer gestante se encuentra bien controlada, es claro que la deficiencia de la inmunidad celular durante la gestación puede ser exacerbada con comorbilidades entre TB y VIH, lo que permitiría la progresión de la enfermedad⁴⁸. Los niveles de IFN-ɣ son menores en las mujeres que viven con VIH, a pesar de recibir un tratamiento efectivo y contar con niveles adecuados de linfocitos CD4+, lo que puede deberse a una deficiencia funcional específica en los linfocitos T CD4+ productores de IFN-ɣ⁴⁹.

En la infección por criptococos, un microorganismo que aún genera un número alto de muertes relacionadas con la infección por el VIH, sobre todo en poblaciones de bajos recursos económicos⁵⁰, se ha descrito que las embarazadas que viven con VIH y en quienes se inició el tratamiento ART durante el periodo gestacional pueden presentar un agravamiento de la infección fúngica durante el tercer trimestre y el posparto compatible con un SIRS⁵¹-⁵⁴.

Es frecuente que las mujeres con vida sexual activa tengan contacto con el virus de papiloma humano (VPH)⁵⁵,⁵⁶. En las mujeres que viven con VIH se ha vinculado la coinfección del VPH con el desarrollo de lesiones de alto grado principalmente por los fenotipos 16 y 18⁵⁷-⁵⁹. En la salud perinatal se ha descrito que la infección por el VPH se asocia a múltiples efectos adversos sobre la gestación. No obstante, en embarazadas sanas, una vez que finaliza el embarazo, las lesiones de condilomas tienden a resolverse, aunque se desconocen los factores inmunitarios de esta mejoría. En mujeres gestantes que viven con VIH se ha observado que cuando la carga viral está controlada y los linfocitos T CD4+ se incrementan, la infección por VPH tiende a desaparecer clínicamente, esto no es sinónimo de curación, pero sí de control clínico del agente patógeno⁵⁸.

Conclusiones

La evidencia experimental y bibliográfica sugiere que la transición inmunitaria entre el parto y el puerperio puede acelerar la evolución de enfermedades concomitantes de diversos orígenes, principalmente infecciosas o autoinmunes⁶⁰.

En las mujeres embarazadas que viven con el VIH, el tratamiento ART podrían generar condiciones adecuadas para que ocurran los cambios inmunológicos ligados a SIRS debido a la restauración de la inmunidad inducida por la terapia con ART⁶¹. Es posible que solo aquellas pacientes con cambios muy exacerbados a nivel inmunitario desarrollen SIRS clínico. La ausencia de síntomas no es sinónimo de que no existan cambios inmunitarios condicionantes del SIRS en un periodo subclínico. En el puerperio sin patologías el ambiente inmunitario se mantiene con un predominio infamatorio (Th1/Th17), pero cerca de tres meses posparto ocurre un cambio en el ambiente de la respuesta inmunitaria hacia un predominio antiinflamatorio (Th2/Treg)²⁷,²⁸. En las mujeres que viven con VIH, hasta el momento no existen datos claros de cuáles son los cambios inmunitarios que ocurren en el periodo puerperal y de ellos, cuáles se podrían atribuir al tratamiento ART. Existen algunos datos experimentales que sugieren que bajo las condiciones de la infección por VIH tratada con ART, el cambio de ambiente inmunitario pudiera sufrir un atraso entre los 6 a 9 meses posparto, dejando una posibilidad de efectos adversos a mediano y largo plazo.