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ANTECEDENTES
La infección por Clostridium difficile es la causa más importante de enfermedad gastrointestinal relacionada con el sistema hospitalario que conlleva morbilidad y mortalidad altas y costos estimados en 3.2 mil millones de dólares anualmente1 por aumento de la estancia hospitalaria y complicaciones asociadas con la hospitalización. La prevalencia de la infección ha ido en aumento de manera proporcional en Estados Unidos, con más de 2 millones de casos entre 1993 y 2005, asimismo, con incremento de la incidencia en Canadá y Europa, con estimaciones de casos anuales entre 450,000 y 750,000.2
En reportes epidemiológicos provenientes de países con diferentes poblaciones raciales, como Brasil, Corea, Irán, Arabia Saudita y Jordania, se han descrito comportamientos similares, lo que corrobora el carácter global del aumento en la incidencia de la infección. A pesar de ser la principal causa de diarrea nosocomial en países industrializados, en México se desconoce la prevalencia y el comportamiento real de la infección.3 Algunas series de casos realizadas, como la de Ramírez-Rosales y su grupo, le atribuyen mortalidad cercana a 10%.4
Clostridium difficile es una bacteria anaerobia grampositiva, formadora de esporas que causa colitis asociada con la administración de antibióticos.5 Estas esporas son comunes en instituciones de salud, en el ambiente y alimentos, lo que permite la trasmisión nosocomial y comunitaria. Las mismas son resistentes a calor, ácido y algunos antibióticos. La bacteria coloniza el intestino, liberando dos exotoxinas proteicas, toxina A y B, causando enfermedad en personas susceptibles.6
Ambas toxinas tienen homología estructural considerable, con dominio de unión a receptor carbono terminal, una porción central hidrofóbica para mediar la inserción de la toxina a la membrana del endosoma y una porción N-terminal glucosiltransferasa que se introduce al citosol de la célula.5
Clostridium difficile es responsable de la mayor parte de las diarreas intrahospitalarias en la población adulta. El espectro de la enfermedad va desde cuadros leves de diarrea hasta eventos fulminantes asociados con la formación de pseudomembranas y megacolon tóxico. En años recientes se ha observado aumento en las tasas de infección, así como en la morbilidad y mortalidad asociadas con esta infección en regiones tan diversas como Europa, Canadá y Estados Unidos. No obstante, la información al respecto es escasa en nuestro país.7
Las diarreas por este agente provienen desde fuentes de trasmisión exógenas ambientales, como sábanas, baños, fómites, utensilios médicos, o por la trasmisión que realiza el personal de salud al ingresar los pacientes a este ambiente, el bacilo coloniza sus intestinos y puede provocar diarrea si el paciente recibe previamente tratamiento antimicrobiano. Esta asociación de tratamiento antimicrobiano e infección por Clostridium difficile se estableció en principio con clindamicina, hoy día se reconoce la importancia potencial de muchos otros antimicrobianos, como cefalosporinas y fluoroquinolonas.8,9
En numerosos estudios se ha encontrado una clara asociación entre Clostridium difficile y diarrea relacionada con antibióticos en uno de cada cuatro casos, así como en todos los casos de colitis vinculada con antimicrobianos. El daño e inflamación de la mucosa colónica se ha relacionado con los efectos nocivos directos de las toxinas A y B producidas por este microorganismo y cuya detección en heces es fundamental para definir el diagnóstico. La técnica que se ha utilizado para la identificación de las toxinas es la detección de citotoxina A para C. difficile por inmunoensayo (Beckton Dickinson); la sensibilidad de esta técnica es de 85% y su especificidad es de 93%.6,7,10,11
En América Latina, específicamente en Chile, se realizaron dos trabajos para determinar las características epidemiológicas de poblaciones hospitalarias afectadas por C. difficile. En México el primer trabajo realizado al respecto se hizo en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán con pacientes que tuvieron pruebas de inmunoensayo positivas a toxinas A para C. difficile de 2003 a 2007; se diseñó un estudio de casos y controles. La tasa de incidencia anual de la enfermedad asociada con C. difficile durante el periodo de estudio fue de 5.04 casos x 1000 egresos. Se encontraron como factores asociados con valor significativo: la administración de bloqueadores H2,9,12-14 edad menor a 65 años, hospitalización 12 semanas previas al diagnóstico, administración previa de cefalosporinas y flouroquinolonas, estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos y estancia hospitalaria prolongada, todos con asociación estadística significativa, con razones de momios e intervalos de confianza significativos.1,2,15
La enfermedad diarreica por C. difficile se ha incrementado de manera sostenida durante los últimos 10 años; sin embargo, son pocos los estudios en América Latina que tratan el tema. Los investigadores del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán realizaron una revisión bibliográfica en bases de datos documentales de países latinoamericanos y encontraron sólo siete artículos recientes en los que se describen las características clínicas, los factores de riesgo y en algunos el desenlace de la infección en población adulta hospitalizada.
En el Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateos hubo un pequeño brote de diarrea intrahospitalaria en el servicio de Medicina Interna en los primeros tres días del mes de julio de 2014, con 9 casos de diarrea intrahospitalaria, se realizó prueba de inmunoensayo para detección de toxinas A, B o ambas y 55.6% fue positivo. Por tal motivo, y en virtud que se desconoce la problemática en el hospital, se decidió realizar un estudio con todos los casos de diarrea intrahospitalaria que ocurrieran de manera subsecuente con la finalidad de ampliar el conocimiento de la ocurrencia de esta enfermedad en pacientes hospitalizados, considerando a la diarrea por C. difficile un problema de infección asociada con la atención de la salud.
El objetivo general de este artículo es conocer el comportamiento de la diarrea intrahospitalaria por C. difficile así como las características de la enfermedad y de los pacientes. Los objetivos específicos son: a)describir las características de los pacientes con diarrea intrahospitalaria por C. difficile durante el periodo de estudio. b)Determinar la incidencia de diarrea intrahospitalaria por C. difficile. c)Conocer el desenlace y las características de la infección por C. difficile.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio longitudinal que inició a partir de la identificación del pequeño brote en el Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateos del ISSSTE, Ciudad de México, efectuado del 1 de julio de 2015 al 30 de abril de 2016 (20 meses). Se incluyeron los casos de diarrea intrahospitalaria ocurridos en el Hospital en todos los servicios, identificados por interconsulta o por vigilancia epidemiológica activa. Los casos se definieron con el criterio de diarrea asociada con la atención de la salud como sigue: paciente con evacuaciones líquidas por más de 12 horas después de las 24 horas posteriores a su ingreso con o sin vómito o fiebre o, bien, paciente con diarrea aguda y antecedente de haber recibido antimicrobianos. Con el apoyo del Laboratorio de Vigilancia Epidemiológica del ISSSTE, ubicado en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, a todos los casos se les realizó prueba de inmunoensayo para la identificación de toxinas A, B o ambas. A todos los pacientes incluidos por diarrea, independientemente del resultado de la prueba, se les dio tratamiento con metronidazol vía oral a dosis de 500 mg cada 6 horas, vancomicina vía oral 125 mg cada 6 horas durante 14 días (o ambos). Se recabaron datos del servicio, edad y sexo de los pacientes, antimicrobianos previos y diagnóstico de ingreso. Los pacientes tuvieron seguimiento hasta el alivio de la infección. Para el cálculo de la tasa de incidencia se tomaron en cuenta los egresos de Medicina Interna, Cirugía General y de la Unidad de Cuidados Intensivos debido a que fueron los servicios de donde se obtuvieron los casos (Figura 1).
RESULTADOS
Se identificaron 220 casos de diarrea intrahospitalaria en el periodo de estudio, de los que 106 (48.2%) resultaron positivos a la prueba de inmunoensayo para toxinas A, B (o ambas) de C. difficile y correspondieron a los servicios de Medicina Interna, Cirugía General y la Unidad de Cuidados Intensivos. En el servicio de Pediatría se identificó sólo un caso positivo, por lo que no se consideró para el cálculo de la incidencia. La tasa de incidencia de enfermedad diarreica en el periodo de estudio fue de 5.78 por 1000 egresos. Respecto al género, se encontraron 58 mujeres (54.7%) y 48 hombres (45.3%) y el promedio de edad fue de 60 años en ambos sexos. Se realizó seguimiento a 100 pacientes de los que 75 fueron dados de alta y 25 fallecieron (tasa de mortalidad de 25%). El servicio en el que se identificaron más casos fue Medicina Interna con 58 (54.7%), seguido de Cirugía General con 14 (13.2%) y de Ortopedia con 10 (10.6%). Los 106 pacientes incluidos que resultaron positivos habían recibido durante su estancia hospitalaria y antes de manifestar el cuadro diarreico al menos un antimicrobiano, 41.4% en monoterapia y 58.6% dos o más antibióticos. El antibiótico más frecuente en los casos de monoterapia fue ceftriaxona (50%), seguido de meropenem (20.6%) y en los casos de combinaciones se observó una variedad de ellas. La mediana de los días de estancia hospitalaria en los pacientes que fallecieron fue de 24 días (intervalo: 5-112) y en los que fueron dados de alta la mediana fue de 20 días (intervalo: 2-85).
CONCLUSIONES
No todos los individuos colonizados por C. difficile manifiestan diarrea porque la patogenicidad de esta bacteria está directamente relacionada con la expresión de sus factores de virulencia y la fortaleza del sistema inmunitario del huésped..
Varios factores de virulencia se han descrito en C. difficile, como fimbrias, flagelos, enzimas proteolíticas y proteínas superficiales, mismos que contribuyen al establecimiento de la enfermedad en diferentes etapas durante el proceso de infección.16
Otro factor que contribuye al proceso de infección y transición de C. difficile es la capacidad que le dan sus esporas de persistir por meses en el ambiente hospitalario; cuando cepas de C. difficile son expuestas in vitro a concentraciones subinhibitorias de hipoclorito de sodio en desinfectantes su capacidad de esporular aumenta.
Estos factores de virulencia pueden contribuir a la patogénesis de C. difficile, aunque los factores principales de virulencia son una enterotoxina, TcdA y una citotoxina, TcdB, ambas habitualmente presentes en las heces de pacientes con colitis asociada con antibióticos, la TcdB es 10 veces más potente para el daño a la mucosa colónica.17,18
Se sabe que adultos saludables con una flora balanceada por lo general son resistentes a la colonización de C. difficile, pues la infección es prevenida por la función de barrera del microbioma; sin embargo, algunos estudios demostraron que la supresión del microbioma desde el inicio, durante y al final del tratamiento con antibióticos facilita la colonización por C. difficile. Así, una vez que se interrumpe el tratamiento y que el individuo está expuesto a esporas exógenas de C. difficile, éstas empiezan a germinar y las células vegetativas se multiplican, luego C. difficile puede penetrar la capa mucosa en el tubo intestinal y adherirse a los enterocitos, ésta es la primera etapa de la colonización. La segunda etapa se establece después de que la bacteria comienza a producir sus toxinas TcdA y TcdB, que causan la desorganización del citoesqueleto de la membrana basal y con ello la redondez y la apertura de las uniones GAP del epitelio, irrumpiendo así la integridad del tejido. En conjunto, estos eventos causan la secreción masiva de fluidos, seguida por la diarrea.
La diarrea acuosa es el síntoma cardinal clínico de las infecciones por C. difficile; sin embargo, la diarrea muestra colonización, mas no producción de toxinas, por ello podemos observar un espectro de manifestaciones que van desde el estado de portador asintomático a la enfermedad fulminante grave con megacolon tóxico. En cuanto al portador asintomático, 20% de los adultos hospitalizados son portadores de C. difficile y son fuente de contaminación para la diseminación de la enfermedad.
Algunas manifestaciones inusuales de las infecciones por C. difficile incluyen enteropatía perdedora de proteínas con ascitis, infección por C. difficile en relación con enfermedad intestinal inflamatoria crónica y afectación extracolónica.18,19
Enfermedad recurrente
Los factores de riesgo son: edad mayor de 65 años, comorbilidades, antibióticos concomitantes. Se debe principalmente a alteraciones en la inmunidad y a la retención de esporas en divertículos del colon. Debe diferenciarse entre la recaída y la recurrencia.
Recaída: afecta a 10-25% de los pacientes; una a tres semanas después del tratamiento exitoso de la infección sobrevienen los mismos síntomas, 65% de los pacientes la padecen en el sitio inicial de infección.
Recurrencia: cuando se trata de otra cepa, el cuadro clínico es diferente.
Algunos pacientes con diarrea recurrente, calambres y distensión abdominal después del tratamiento de la infección por C. difficile pueden tener el síndrome de intestino irritable posinfeccioso u otros tipos de colitis inflamatoria que incluyen colitis colágena o microscópica, colitis ulcerosa concomitante, enfermedad de Crohn o enfermedad celiaca.
Datos histopatológicos
Las características patológicas de la colitis pseudomembranosa se clasifican en tres tipos:
Tipo 1. Es la forma más leve, se encuentran cambios inflamatorios en el epitelio superficial e inmediatamente subyacente a la lámina propia. Ocasionalmente se encuentran pseudomembranas típicas y abscesos de las criptas.
Tipo 2. Interrupción más grave de las glándulas, secreción de mucina marcada e inflamación más intensa de la lámina basal.
Tipo 3. Intensa necrosis severa de todo el espesor de la mucosa con pseudomembranas confluentes.20-22
DISCUSIÓN
Anteriormente se creía que C. difficile podría ser un microorganismo comensal, especialmente en la flora fecal de niños recién nacidos. Hoy se sabe que C. difficile es el agente infeccioso hospitalario más común, sus reservorios son los pacientes, el personal médico y el ambiente hospitalario en general; el mayor factor de riesgo de una diarrea por C. difficile es la exposición a antibióticos en los dos a tres meses anteriores a que ocurra tal infección, que es exclusiva del colon. Los síntomas no se manifiestan en todos los pacientes colonizados, sólo las cepas toxigénicas producen la enfermedad.
La administración de antibióticos aumenta el riesgo de brote 7 a 10 veces, durante el tratamiento y hasta un mes después, y triplica el riesgo después de dos meses del término del tratamiento.
Cualquier antibiótico puede propiciar la enfermedad; sin embargo, algunos estudios han demostrado que uno de los factores de alto riesgo para la infección con la cepa endémica BI/NAP1/027 es la administración de flouroquinolonas y cefalosporinas, estos hallazgos se han relacionado con incremento en la resistencia de tal cepa de C. difficile hacia este tipo de antibióticos.
La administración de flouroquinolonas ha ido en aumento debido, entre otros factores, al incremento de las resistencias frente a penicilina, las alergias a beta-lactámicos, la comodidad en su posología y su amplio espectro antibacteriano.
De manera general, los antibióticos más relacionados son clindamicina con mayor riesgo; ceftriaxona se asocia más frecuentemente por su administración más extendida y levofloxacino se asocia con cepas más virulentas y resistentes.8 No es necesario que el número de antibióticos recibidos sea alto, con la administración de un sólo antibiótico es suficiente.
En un inicio, las diarreas por C. difficile se consideraron de manera aislada, hoy día este microorganismo se ha reportado en diversos países. En Norteamérica y Europa los casos han aumentado desde el año 2000; en contraste, en los países de América Latina se conoce muy poco acerca de los casos. En 2008 se publicó un estudio de casos y controles en el que se incluyeron 113 casos de infección por C. difficile, todos hospitalizados, la edad promedio de los pacientes fue de 52 años, la mayoría eran mujeres, los antibióticos con mayor relación fueron clindamicina y cefepime.21,23
En 2005, la emergencia de la cepa epidémica NAP-1/BI/027 se asoció con incremento de las infecciones por C. difficile no sólo intrahospitalarias, sino también en personas en riesgo bajo que viven en la comunidad; su existencia se ha documentado ampliamente en diversos países, que incluyen Canadá, Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Alemania, Italia, Dinamarca, Irlanda, Holanda, Austria, Polonia, Suiza, Noruega, Bélgica, Finlandia, España, Japón, Corea, Hong Kong y Australia. Hasta 2010, en América Latina sólo había una publicación en la que se describe el aislamiento de esta cepa en un hospital de Costa Rica. En la actualidad, se cuenta con el reporte de C. difficile NAP-1/027 en el Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González de Monterrey, Nuevo León, México, otras ciudades mexicanas donde se han encontrado casos de infección por esta cepa son Guadalajara y la Ciudad de México. El porqué se tienen tan pocos registros del aislamiento de esta cepa en América Latina se adjudica a que las pruebas de diagnóstico de bacterias anaerobias no son un procedimiento de rutina en los laboratorios de estos países; aunque la PCR directa de muestras de heces es una prueba ampliamente utilizada para el diagnóstico de diarrea por C. difficile ya que tiene sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo altos, es necesario establecer un diagnóstico más preciso.22,24
Por lo que concluimos que el estudio longitudinal realizado de julio de 2015 a abril de 2016 (para fines de publicación) aporta información muy similar reportada a las escasas publicaciones mexicanas referidas en este trabajo en cuanto a los factores de riesgo, variabilidad de las manifestaciones clínicas, oportunidad del tratamiento, evidencia, consecuencias de la administración indiscriminada de antibióticos con fines profilácticos, terapéuticos o ambos y necesidad del tratamiento multidisciplinario de los pacientes con enfermedad grave o severa. Destaca también la participación de los bloqueadores H2 como factor de riesgo importante encontrado en más de 70% de los casos y la administración de mesalazina y probióticos como coadyuvantes en el tratamiento.
El seguimiento de los casos continuará intentando, en un segundo tiempo, demostrar la existencia o ausencia de la cepa epidémica NAP-1/B1/027, definir la tasa de recaída o recurrencia de la enfermedad, establecer la tasa de enfermedad de origen comunitario y, de ser posible, iniciar una Clínica Transdisciplinaria que atienda a estos pacientes específicos, con tratamiento médico o quirúrgico y, en la medida de lo posible, participar en investigación para el desarrollo de toxoide específico y el tratamiento con reemplazo fecal.24
