Efectos de antagonistas selectivos y no selectivos a receptores 5–HT_2C sobre la estructura de la conducta alimentaria en ratas

 

Effects of selective and non–selective antagonists of 5–HT_2C receptors on the structure of alimentary behavior in rats

 

Juan Manuel Mancilla–Díaz¹, Rodrigo Erick Escartín–Pérez¹, Verónica Elsa López–Alonso¹ y Melissa Rito–Domingo¹

 

¹ Laboratorio de Psicobiología de la Alimentación, Universidad Nacional Autónoma de México, FES–Iztacala

 

Correspondencia:
Dr. Juan Manuel Mancilla Díaz,
Av. de los Barrios # 1, los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, Estado de México. CP. 54090.
Telephone: +52(55) 5623 1298. Fax: +52(55) 5390 7604,
e–mail: jmmd@servidor.unam.mx

 

RESUMEN

Se ha establecido que los receptores 5–HT_2C están involucrados en la ingesta de alimentos. Sin embargo, el rol de antagonistas selectivos y no selectivos a receptores 5–HT_2C aún no es claro. En el presente estudio se examinó el efecto de la serotonina (5–HT) sobre los patrones conductuales de alimentación de ratas pretratadas con RS–102221 (antagonista selectivo a receptores 5–HT_2C) o ciproheptadina (antagonista a receptores 5–HT_2C/2A). Los fármacos fueron administrados dentro del núcleo paraventricular hipotalámico (NPH). Los animales fueron mantenidos en un paradigma de auto–selección dietaria y con acceso libre a fuentes separadas de proteínas, carbohidratos, grasas y agua. Las ratas fueron mantenidas a una temperatura de 21 ± 1°C bajo un ciclo invertido de luz–oscuridad de 12 h. Los resultados sugieren que el antagonista con mayor selectividad a receptores 5–HT_2C induce un bloqueo mayor al efecto hipofágico producido por la 5–HT en el NPH. Ambos antagonistas, selectivos y no selectivos, a receptores 5–HT_2C mostraron tener participación sobre la conducta alimentaria, principalmente en la expresión de la saciedad.

Palabras clave: 5–HT_2C— RS–102221 — Ciproheptadina —ingesta de alimentos — patrones alimentarios

 

ABSTRACT

It is known that the 5–HT_2C receptors are involved in the regulation of food intake. Nevertheless, the relative role of selective and nonselective 5–HT_2C receptor antagonists in the control of feeding behavior remains uncertain. In the present study, we examined the effects of serotonin (5–HT) on the feeding behavior patterns of rats pretreated with RS–102221 (5–HT_2C receptor selective antagonist) or cyproheptadine (5–HT_2C/2A receptor antagonist). The drugs were injected into the paraventricular hypothalamus nucleus (PVN). The animals were maintained in a self–selection feeding paradigm and provided with freely available and separate sources of protein, carbohydrate, fat, and water. The rats were kept at 21 ± 1°C on a 12 h light and 12 h dark cycle. Our results indicate that more selective 5–HT_2C antagonists induce a major blockade of the hypophagic effect produced by 5–HT in the PVN. Both, selective and nonselective 5–HT_2C receptors have shown participation in feeding behavior, mainly in the expression of satiation.

Keywords: 5–HT_2C— RS–102221 — Cyproheptadine — Food intake — Meal patterns

 

INTRODUCCIÓN

Varios estudios han subrayado que los receptores 5–HT_2C están involucrados en la regulación del consumo de alimentos (Fletcher & Coscina, 1993; Poeschla, Gibbs, Simansky & Smith,, 1992). Sin embargo, el rol de estos receptores en la regulación de la conducta alimentaria, aún no ha sido establecido. Los fármacos agonistas a receptores 5–HT_1B o 5–HT₂ tales como el 5–methoxy–3–(1,2,3,6–tetrahydro–4–pyridinyl)H–indole (RU 24969), la 1–(3–chlorophenyl) piperazine (mCPP), la 1–[3–(trifluoromethyl)phenyl]piperazine (TFMPP) y el d 1–(2,5–dimethoxy–4–iodophenyl)–2–aminopropane (DOI), suprimen el consumo de alimento en ratas privadas y no privadas (Heuring & Peroutka, 1987; Peroutka & Snyder, 1979; Leibowitz & Alexander, 1988; Voigt, Kienzle, Sohr, Rex & Fink,, 2000; Blundell, 1984; Leibowitz, Weiss & Suh, 1990; Klodzinska & Chojnacja–Wojcik, 1990).

La ciproheptadina (antagonista 5–HT_2C) se ha utilizado clínicamente para aumentar la ingestión de alimentos y el peso corporal en humanos (Noble, 1969; Silverstone & Schuyler, 1975). Sin embargo, también han sido reportados datos contradictorios (Konstandi, Dellia–Sfikaki & Varonos, 1996; Comer, Haney, Fischman & Foltin, 1997), en algunos casos se informa un aumento en la ingestión de alimentos (Shor–Posner, Grinker, Marinescu, Brown & Leibowitz, 1986), incrementos en la duración del primer episodio de alimentación (Baxter, Miller & Soroko, 1970), aumento en la ingestión de agua y ganancia de peso corporal (Ghosh & Parvathy, 1973); mientras que en otros trabajos no se reportan efectos sobre la ingestión de alimentos (Blavert, DeFeudis & Clostre, 1982; Fletcher, 1988). También se ha reportado que la acción anoréctica de la serotonina (5–HT) puede ser bloqueada por antagonistas a 5–HT como la mianserina (Mancilla–Díaz, Escartín–Pérez, López–Alonso & Cruz–Morales, 2002), metergolina (Fletcher, 1988), metilsergida (Fletcher, 1988; Kanarek & Dushkin, 1988); ritanserina (Massi & Marini, 1987; Fletcher, 1988) pero no por la ciproheptadina (Fletcher, 1988). Estas contradicciones pueden encontrar explicación en las diferencias metodológicas como las características de la dieta, disponibilidad de alimento vía de administración de los fármacos, drogas utilizadas; así como los procedimientos de monitoreo.

Ju y Tsai (1995) reportaron que al estudiar los mecanismos serotoninérgicos involucrados con la supresión de la ingestión de alimentos, observaron que la administración de ciproheptadina (4 mg/kg, i.p) en ratas, bloqueó el efecto anoréxico inducido por el 5–hidroxitriptófano (5–HTP), precursor de serotonina. Indicando estos resultados que la acción hipofágica del 5–HTP es mediada por receptores 5–HT₂.

Otros autores como Prelusky, Rotter, Thompson y Trenhol (1997) reportaron la capacidad de la ciproheptadina para bloquear el efecto anoréxico inducido por el deoxinivalenol (antagonista 5–HT). En pichones se reportó que la ciproheptadina bloqueó el efecto hipofágico inducido por la administración del agonista a serotonina, zimelidina (Tempel, Shor–Posner, Dwyer & Leibowitz, 1989).

Se ha establecido que los agonistas a receptores 5–HT con alta o moderada afinidad a los subtipos 5–HT₁ y 5–HT₂ afectan la conducta alimentaria. Sin embargo, el rol preciso de cada uno de los miembros de la familia de estos receptores (5–HT_1A, 5–HT_1B, 5–HT_2A, 5–HT_2B y 5–HT_2C) en el control de la conducta alimentaria, así como el mecanismo fisiológico, neuroanatómico y conductual que subyace al efecto hipofágico, aún no es claro (Kennett, et al., 1996; Bonhaus, et al., 1997; De Vry & Schreiber, 2000). Algunos reportes (Halford, Wanninayake & Blundell, 1998; Mancilla–Díaz, Escartín–Pérez & López–Alonso, 2003; Mancilla–Díaz, Escartín–Pérez, López–Alonso, Floran–Garduño & Romano–Camacho, 2005; De Vry & Schreiber, 2000; Schreiber & De Vry, 2002) han sugerido que los receptores 5–HT_1B y 5–HT_2C son fuertes candidatos para mediar la acción inhibitoria de la 5–HT sobre la conducta alimentaria.

Recientemente Hewitt, Lee, Dourish y Clifton (2002), reportaron que el agonista 5–HT_2C (Ro 60–0175) induce hipofagia a dosis dependientes sin afectar la secuencia de saciedad conductual. Por otro lado, Clifton, Lee y Dourish (2000) reportaron que la hipofagia inducida por el Ro 60–0175 está relacionada con un aumento en la latencia; así como una disminución en la duración y en la tasa local de alimentación. En estudios con ratones transgénicos (Vickers, Clifton, Dourish & Tecott, 1999) se ha reportado un aumento en la duración de los episodios alimentarios; así como una demora en la aparición de la conducta de descansar. También la supresión en la ingestión de alimento inducida por la d–fenfluramina es sensiblemente disminuida en ratones knockout.

Con base a lo anterior, la función específica de los receptores 5–HT_2C en el mecanismo regulador de la conducta alimentaria aún no ha sido totalmente establecida; ya que se conoce que la ciproheptadina tiene afinidad tanto por los receptores 5–HT_2A como por los 5–HT_2C (Bonhaus et al., 1997). Por otro lado, algunos fármacos como el RS–102221 han mostrado una mayor afinidad por los receptores 5–HT_2C en comparación con receptores 5–HT_2A o 5–HT_2B; lo cual hace que se tenga una ventaja farmacológica para el estudio de la función específica de este subtipo de receptores (5–HT_2C). Bajo esta línea de razonamiento, el propósito de este estudio fue examinar la participación de la ciproheptadina (agonista no selectivo 5–HT_2A/2C) y el RS–102221 (antagonista selectivo 5–HT_2C), así como los efectos de la 5–HT en los patrones de la conducta alimentaria en ratas pretratadas con ciproheptadina o RS–102221 en el núcleo paraventricular (NPH) de ratas.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

Sujetos

Se utilizaron 60 ratas macho de la cepa Wistar de 200–230 g al inicio del experimento. Los animales fueron provistos por el Bioterio de la FES–Iztacala, UNAM. Todos los procedimientos del presente estudio fueron realizados de acuerdo a la Norma Oficial Mexicana (NOM–062–ZOO–1999), Especificaciones Técnicas para la Producción, Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.

Dietas

Hidratos de carbono (harina de maíz Maseca, maíz nixtamalizado, Molinos Azteca de Chalco S.A. de C.V., planta Teotihuacan), proteínas (proteína aislada de soya 91.5% marca Supro 500 E, distribuido por Protein Technologies International, S.A. of C.V. Checkerboard Square, St. Louis, MO), grasas (manteca vegetal Inca. Elaborado por Anderson Clayton & Co. S.A. de C.V., Tultitlán, Estado de México). El agua fue enriquecida con Vitater, un suplemento vitamínico (hecho en México por Laboratorio Maver).

Fármacos

5–Hidroxitriptamina (5–HT), ciproheptadina (elaborados por Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) y RS–102221 (elaborado por Tocris). Las drogas fueron disueltas en una solución de NaCl al 0.9% y administradas en dosis de 2 μmg)/0.5 μml. Ambos fármacos fueron gradualmente inyectados dentro del NPH a una velocidad de 0.3 μml x 1 min, usando una jeringa Hamilton de 5 μml (Hamilton Co., Reno, NV) y un catéter de polietileno. Para asegurar una difusión completa de las sustancias el microinyector permaneció un minuto adicional dentro de la cánula guía, luego fue retirada. Los fármacos se prepararon inmediatamente antes de su administración.

Cirugía estereotáxica

Los animales fueron anestesiados con hidrato de cloral (350mg/kg). Una vez anestesiados, se Ajaron a un estereotáxico y se les implantó una cánula (1.5 cm de longitud), 2 mm por arriba del NPH del lado derecho. Las coordenadas sugeridas se tomaron del Atlas estereotáxico de Paxinos y Watson (1986), posterior a bregma –1.40 mm; lateral a la línea media 0.3 mm y de profundidad a partir de dura madre 7.7 mm. Las coordenadas fueron corregidas previamente por ensayo y error en un grupo piloto, inyectando azul de metileno a través de la cánula guía hasta teñir el NPH. Posterior a la corrección, las coordenadas fueron las siguientes: posterior a bregma –1.30 mm; lateral a la línea media 0.4 mm y de profundidad a partir de dura madre –6.4 mm. Finalmente se aplicaron 50.000 u/kg, im de penicilina benzatínica para prevenir infecciones.

Procedimiento

Se colocaron a las ratas de manera aleatoria en cajas habitación, individuales, cada una de ellas con tres comederos y mantenidas en un ciclo invertido de luz–oscuridad de 12x12 hr con libre acceso a agua y alimento. Los animales se pesaron a las 8:00 hr, una hora antes de iniciar el ciclo de oscuridad (9:00 hr). Las ratas tuvieron acceso a una dieta de fuentes separadas para carbohidratos, proteínas y grasas. Cada nutrimento se cambió de lugar de acuerdo a un orden preestablecido, para evitar "preferencia de lugar". El tiempo bajo estas condiciones fue de una semana.

Después de lo anterior, los animales fueron sometidos a cirugía estereo–táxica. Después de cuatro días, posterior a la cirugía (período de recuperación), los animales fueron asignados aleatoriamente a seis grupos de diez animales cada uno (control [Vh], 5–HT, ciproheptadina [CIPRO], RS–102221 [RS], pretratado con ciproheptadina [CIPRO+5–HT] y pretratado con RS–10221 [RS+5–HT]). Las ratas fueron inyectadas dentro de NPH de la manera siguiente:

Salina seguida por salina (control)

Salina seguida por 5–HT (5–HT)

Salina seguida por ciproheptadina (CIPRO)

Salina seguida por RS–10221 (RS)

Ciproheptadina seguida de 5–HT (CIPRO + 5–HT) y

RS–10221 seguida por 5–HT (RS+5–HT).

A todos los animales se les administraron dos inyecciones dentro del NPH, el tiempo entre una y otra administración fue de diez minutos, posteriormente fueron regresados a sus cajas habitación. Una vez iniciado el periodo de oscuridad se realizó un registro de duración continua de 20 min, al Analizar el registro se pesaron y rellenaron los comederos (cuidando de recolectar lo que cayera del comedero) para determinar el consumo de alimento.

Las cajas habitación de los sujetos experimentales estaban conectadas a una computadora para recolectar los datos del registro continuo, auxiliados por un programa que permite cronometrar el momento de acceso a los comederos, al bebedero y el tiempo que permanece el sujeto en cada uno de ellos, consecuentemente también se conoce el alimento seleccionado por la rata. Al mismo tiempo se filmaron todos los sujetos a través de una cámara de circuito cerrado para bajas intensidades de luz, para cuantificar el tiempo que pasaban inactivos (descansando). Todo esto se realizó desde un cuarto contiguo para no interferir la conducta de los sujetos experimentales.

Medidas conductuales

Se consideró como un episodio alimenticio, a un período de alimentación no interrumpido por otra conducta. Los parámetros considerados a partir de esta primera definición fueron: frecuencia de los episodios alimentarios y duración de estos en segundos, tiempo entre episodios alimentarios, tasa local de la alimentación, beber y descansar. La frecuencia se definió como el número de episodios alimentarios presentes en un período de registro; la duración del episodio alimentario (s) quedó definida como el tiempo total de ingestión (de cada uno de los alimentos); el tiempo entre episodios alimentarios se definió como el tiempo que transcurre entre un episodio alimentario y otro; la tasa local de alimentación (g/s) se definió como la cantidad de alimento consumido (g) entre la duración de los episodios alimentarios (s); beber fue definido como el tiempo que permaneció el sujeto en contacto con el bebedero; y descansar como el tiempo en el que el sujeto se echaba en el extremo contrario a los comederos y se mantenía inmóvil. Además de los parámetros microestructurales también se calculó la ingestión de proteínas, de carbohidratos, de grasas y el total ingerido en gramos. El análisis detallado de los parámetros alimentarios permite realizar registros de menor duración (20 min) en comparación con los registros de mayor duración (4 horas o monitoreo continuo).

Histología

Al Analizar las observaciones, los animales fueron perfundidos intracardialmente, primero con solución isotónica de NaCl al 0.9 % y luego con formalina al 10.0 %, para la remoción del cerebro, el cual se mantuvo 7 días en formol al 10.0 %. Posteriormente se realizaron cortes histológicos coronales de 70 μm de espesor con un vibratomo, para luego teñirlos con la técnica de Nissl y poder así verificar el sitio de implantación de la cánula.

Técnica de Nissl: Los cortes histológicos son adheridos con grenetina en un portaobjetos se lavan en agua y se tiñen por 5 minutos con una solución colorante de azul de metileno al 5%. Se extrae el exceso de colorante con dos lavados en agua destilada (2 min), se deshidratan en una serie creciente de alcohol por 2 minutos (etanol 70%, 96% y 100%) y se aclaran en xilol (5–10 min). Finalmente se aplica bálsamo de Canadá.

Análisis de resultados

Posterior a la verificación del sitio de implantación (Fig. 1), los grupos quedaron conformados de la manera siguiente: grupo control, n=8; grupo 5–HT, n=8; grupo CIPRO, n=8; grupo RS, n= 6; grupo CIPRO+5–HT, n=8 y grupo RS+5–HT, n=6.

Cada unidad de análisis (ingestión de proteínas, carbohidratos y grasas), así como cada uno de los parámetros de la estructura alimentaria (tiempo entre episodios alimenticios; duración de los episodios alimenticios; frecuencia de los episodios alimenticios; tasa local de alimentación; tiempo que dedican a beber agua y tiempo que dedican a descansar) se analizaron empleando un análisis de varianza de una entrada (ANOVA) y la comparación por pares se hizo con la prueba de Tukey. Los resultados se presentan en términos de las medias + el error estándar de la media (EEM) cada parámetro fue analizado por separado considerando los tratamientos como variable de agrupación. El procesamiento estadístico se llevó a cabo con el paquete denominado SPSS (versión 12.0 para Windows).

 

RESULTADOS

El análisis de los datos mostró que el consumo de carbohidratos (Fig. 2) fue afectado significativamente con la administración intra–paraventricular de los fármacos [F (5, 38) = 7.5; P<0.0001]. La prueba de Tukey indicó que el tratamiento con 5–HT (grupo 5–HT) produjo una disminución significativa en la ingestión de carbohidratos en comparación con el grupo control (Vh). Cuando los animales fueron tratados con RS la ingestión de carbohidratos aumentó significativamente con respeto al grupo 5–HT y en los pretratados con RS (RS+5–HT) el efecto supresor inducido por la 5–HT fue prevenido significativamente al inicio del periodo natural de alimentación (oscuridad). Los grupos tratados con ciproheptadina (CIPRO) y con CIPRO+5–HT no mostraron diferencias significativas en la ingestión de carbohidratos con respecto a los grupoVh y 5–HT. Sin embargo, con el tratamiento de RS, se observó una reducción significativa en la ingestión de carbohidratos en comparación con los grupos 5–HT, CIPRO y CIPRO+5–HT. La ingestión de grasas y proteínas permaneció sin efectos (Tabla 1).

En relación con los patrones alimentarios se observó que la frecuencia de la ingestión de carbohidratos (Fig. 3) fue significativamente diferente entre los grupos [F (5, 38) = 2.52; P<0.05]. Sin embargo, en la comparación múltiple (Tukey) no se observaron diferencias entre los tratamientos sobre la frecuencia, por lo que sólo es posible señalar una tendencia a aumentar la frecuencia en los grupos RS y RS+5–HT en comparación con los grupos restantes. La frecuencia del consumo de proteínas y grasas permaneció sin efectos (Tabla 1). El análisis estadístico reveló que la duración de los episodios alimentarios y la tasa local de alimentación de los tres nutrimentos; así como el tiempo entre episodios alimentarios para proteínas y grasas no fue afectada. (Tabla1). Sin embargo, en el grupo 5–HT se observa una clara tendencia a disminuir la duración de los episodios alimentarios de carbohidratos; el cual fue prevenido en los grupos pretratados, RS+5–HT y CIPRO+5–HT (Tabla 1)

El análisis del tiempo entre episodios alimentarios para carbohidratos (Fig 4), mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos [F (5, 38) = 3.76; P<0.01]. Las comparaciones múltiples mostraron que el tratamiento con 5–HT induce un aumento significativo sobre el tiempo entre episodios alimentarios para carbohidratos en comparación con los grupos 5–HT, RS, RS+5HT y CIPRO. Estos datos muestran la capacidad de la ciproheptadina y del RS–10221 para bloquear el efecto supresor inducido por la 5–HT sobre este parámetro de la conducta alimentaria. El grupo pretratado con ciproheptadina (CIPRO+5–HT) incremento el tiempo entre episodios alimentarios para carbohidratos en comparación con el grupo de CIPRO. Esta tendencia permite sugerir que el pretratamiento con ciproheptadina es incapaz de bloquear el efecto inducido por la 5–HT sobre el tiempo entre episodios, únicamente logra prevenir los efectos de la 5–HT.

En la tabla 2 Se presentan los datos en términos de las medias ± EEM en la duración de las conductas de beber y descansar. El análisis reveló diferencias significativas [F (5, 38) = 4.08; P<0.01] en la duración de la conducta de beber. La prueba de Tukey señala que en el grupo RS se observó un aumento en la conducta de beber comparado con los grupos control (Vh), 5–HT y CIPRO+5–HT. En el grupo 5–HT se observó un aumento significativo [F (5, 38) = 4.06; P<0.01] en la conducta de descansar, comparado con los grupos CIPRO y CIPRO+5–HT.

 

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Los resultados obtenidos en el presente estudio replican y extienden los hallazgos previamente reportados, en relación a que la actividad serotoninérgica en el NPH de ratas tiene un efecto supresor sobre la conducta alimentaria y produce una disminución selectiva en la ingestión de carbohidratos, específicamente en el arranque del ciclo natural (oscuridad) de alimentación (Shor–Posner et al., 1993; Tempel et al., 1989). En el presente estudio, el efecto supresor de la 5–HT sobre la ingestión de carbohidratos fue prevenido por los antagonistas ciproheptadina (5–HT_2C/2A) y RS–10221 (5–H_2C) al arranque del ciclo natural de alimentación. El pretratamiento con RS–10221(antagonista selectivo 5–HT_2C) indujo un efecto más pronunciado comparado con el pre–tratamiento con ciproheptadina (antagonista no selectivo 5–HT₂). También fue observado que el tratamiento solo con RS–10221 fue más potente en aumentar la ingestión de carbohidratos que la ciproheptadina sola. Estos datos sugieren que la actividad, principalmente de los receptores 5–HT_2C es necesaria para la expresión del efecto hipofágico inducido por la 5–HT. Confirmando hallazgos de investigaciones previas en las que se muestra que el receptor 5–HT_2C juega un papel preponderante en el control de la ingesta de alimento. Tecott et al. (1995) demostraron que los ratones mutantes o knockout (faltos de receptores 5–HT_2C, al eliminar el gen que codifica para estos receptores), tienen sobrepeso comparados con ratones wild type (hermanos heterocigotos que no expresan la ausencia del receptor), ligando este efecto al incremento de la ingesta de alimento. Los agonistas no selectivos 5–HT_2C como m–CPP y TFMPP se reporta producen hipofagia (De Vry & Schriber, 2000; Kennett & Curzon, 1988; Kennett, Dourish & Curzon, 1987; Walsh, Smith, Oldman, Williams, Goodall, Cowen, 1994), la cual es bloqueada por antagonistas selectivos de los receptores 5–HT_2C (Giorgetti & Tecott, 2004; Hewitt, et al., 2002).

El análisis de los datos sobre los patrones de la conducta alimentaria reveló que el grupo tratado con RS–10221 tendió a aumentar la frecuencia de los episodios alimentarios. También fue observado que en los grupos CIPRO y RS fue prevenido el aumento de los tiempos entre episodios alimentarios de carbohidratos, inducidos por la 5–HT. Pero el RS indujo un efecto más pronunciado en la prevención del tiempo entre episodios en comparación a la ciproheptadina. Estos datos sugieren que el rol de los receptores 5–HT₂ sobre el control serotoninérgico de la conducta alimentaria está directamente relacionado con la expresión de la saciedad.

En general, se ha reportado que los antagonistas a receptores 5–HT_2C no selectivos, tales como la mianserina y la metergolina (Kennett & Curzon, 1988) inducen un bloqueo mayor de los efectos hipofágicos en comparación con antagonistas a 5–HT_2C más selectivos como el SB 242,084 (De Vry & Schreiber, 2000). Nuestros datos contrastan con lo anterior; ya que en este estudio se observó un bloqueo mayor con el antagonista selectivo en comparación con el antagonista no selectivo, apoyando lo reportado por Kennett et al (1997). Estas diferencias, probablemente se relacionan a variables como la vía de administración, el género, las condiciones de acceso al alimento y la fase (luz–oscuridad) de registro (Schreiber & De Vry, 2002).

Por otro lado, los receptores 5–HT_2C mostraron tener participación en el control de la conducta de beber; ya que en la presente investigación se observó un aumento del tiempo que los sujetos dedican a esta conducta. En investigaciones previas se ha observado que la administración de algunos fármacos con actividad serotoninérgica produce cambios en el patrón temporal de la conducta de ingesta de agua. Investigaciones en donde se realiza el análisis temporal de la conducta alimentaria señalan que normalmente los animales ingieren alimento y posteriormente beben en el arranque del ciclo natural (oscuridad). Clifton et al. (2000) señalan que la administración Ro 600175 (agonista 5–HT_2C) invierte el patrón normal es decir los animales experimentales primero beben y después comen afectando la latencia para iniciar la conducta de beber. Se ha visto que la administración de CP 94,253 (agonista 5–HT_1B) decrementa la frecuencia de los episodios para beber. También se ha reportado que los receptores 5–HT_1B tienen control sobre la cantidad de agua ingerida (Bouwknecht, van der Gugtena, Hijzena, Maesb, Henc & Olivier, 2001; Lee, Kennett, Dourish & Clifton, 2002). Los resultados de la presente investigación son una evidencia más de que el sistema serotoninérgico en particular el receptor subtipo 5–HT_2C del NPH está involucrado en el control del desarrollo temporal de la conducta de beber.

El aumento del tiempo para descansar inducido por la administración de la 5–HT fue bloqueado con el pretratamiento de ciproheptadina (CIPRO+5–HT) la administración de ciproheptadina redujo el tiempo dedicado a descansar. Estos datos concuerdan con investigaciones previas realizadas en nuestro laboratorio. Bajo un análisis de secuencia de saciedad conductual se demostró que la administración de 5–HT induce el desarrollo temprano del descanso en tanto que la ciproheptadina lo pospone. (López, Mancilla & Escartín, 2003) el pretratamiento con ketanserina (antagonista 5–HT_2A/2C). tendió a disminuir el tiempo de descanso inducido por la administración de 5–HT (Mancilla, Escartín & López, 2006). Halford, Wanninayake y Blundell (1998) señalan que algunos de los fármacos con actividad serotoninérgica como el MK–212 y pimozida pueden producir efectos sobre las conductas de descanso y consecuentemente inducir la reducción de la ingesta de alimento. Los resultados de la presente investigación sugieren que la conducta de descanso en parte está mediada por receptores 5–HT₂ del NPH_.

Finalmente, los resultados del presente estudio mostraron que el antagonista selectivo a receptores 5–HT_2C tiene mayor capacidad para bloquear el efecto supresor que induce la 5–HT en el NPH. Ambos antagonistas a receptores 5–HT_2C (selectivo y no selectivo) mostraron tener participación sobre la conducta alimentaria, principalmente en la expresión de la saciedad.

 

AGRADECIMIENTOS

Proyecto financiado por DGAPA, PAPIIT IN304406

 

REFERENCIAS

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