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Introducción
La vitamina B12 (cobalamina [Cbl]) es indispensable para diferentes procesos fisiológicos críticos, como el crecimiento, reproducción, síntesis de ADN, la metilación y el metabolismo mitocondrial.1 La Cbl es sintetizada únicamente por bacterias y arqueas, pero no por plantas ni animales.
La absorción y distribución de la Cbl tienen múltiples etapas que involucran proteínas transportadoras intraluminales, receptores de superficie celular y transportadores intravasculares. Tras su ingestión en la dieta, la Cbl en el estómago se une a la haptocorrina, donde es liberada de las proteínas; posteriormente, en el duodeno este complejo es degradado por enzimas pancreáticas, lo que permite que la vitamina B12 se una al factor intrínseco (FI), producido por las células parietales gástricas. A su vez, el complejo vitamina B12-FI se absorbe en el íleon terminal a través del receptor CUBAM (cubilina y amnionless) presente en los enterocitos, dónde la vitamina B12 se disocia del FI, uniéndose a la transcobalamina II para su transporte a las células blanco (Figura 1).2
Figura 1: Resumen esquemático de la absorción, el transporte y la captación celular de la cobalamina.
En niños, la deficiencia de vitamina B12 puede ser secundaria a la lactancia exclusiva en madres deficientes de esta vitamina, por ingesta insuficiente en la dieta, o bien por trastornos genéticos. Estos últimos incluyen la deficiencia de transcobalamina o del FI, defectos del complejo CUBAM, y errores congénitos del metabolismo intracelular de la Cbl que interfieren en su conversión a cofactores activos.1,2
El síndrome de Imerslund-Gräsbeck (IGS, OMIM 261100/618882) es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por malabsorción selectiva de Cbl y proteinuria. Su prevalencia se estima en 6 por 1’000,000 de personas. El IGS resulta de mutaciones homocigotas o heterocigotas en CUBN (10p12.1) o AMN (14q32), que codifican cubilina y amnionless del complejo CUBAM, el cual es esencial para la absorción intestinal del complejo Cbl-FI y para la reabsorción proteica renal.3
El cuadro clínico de estos pacientes incluye retraso del crecimiento, diarrea, pancitopenia, anemia megaloblástica y déficit neurológico. La anemia megaloblástica surge de la división celular hematopoyética alterada, secundaria a la replicación anómala del ADN. Esto último también se presenta en otras células de rápida división, como las mucosas y espermatozoides.1-5 En general, la sintomatología del IGS típicamente se presenta entre los cuatro meses y los cinco años de edad, lo cual contrasta con la deficiencia de transcobalamina II, que se manifiesta desde los primeros meses de vida.6
El diagnóstico se basa en el cuadro clínico y la evidencia bioquímica de malabsorción de vitamina B12, que no mejora al suplementar el FI. En los exámenes de laboratorio se detectan niveles séricos bajos de Cbl, pero con homocisteína y ácido metilmalónico elevados. El análisis molecular confirma mutaciones en AMN o CUBN, con lo cual se llega al diagnóstico definitivo.5
El tratamiento consiste en la administración de Cbl por vía parenteral, durante toda la vida, con lo cual se corrigen las alteraciones clínicas y bioquímicas, aunque persiste la proteinuria.
En el presente estudio, describimos a cuatro pacientes argentinos con IGS, abordando el cuadro clínico, los datos que llevaron al diagnóstico, las estrategias terapéuticas y su evolución a largo plazo.
Presentación de casos
Se trata de cuatro pacientes que no tienen relación familiar entre ellos. Fueron diagnosticados con IGS en nuestro centro entre septiembre de 2008 y enero de 2025. Uno de ellos pertenecía a una familia consanguínea.
En la Tabla 1 se describen las características de los cuatro pacientes; como se observa, tres eran varones y una paciente era mujer. La mediana de edad al inicio de los síntomas fue de 21.5 meses (rango: 16-72 meses), y de nueve años cuatro meses cuando se realizó el diagnóstico (rango: 7-16 años).
Tabla 1: Características clínicas y bioquímicas de cuatro pacientes con síndrome de Imerslund-Gräsbeck.
| Característica | Paciente 1 | Paciente 2 | Paciente 3 | Paciente 4 |
|---|---|---|---|---|
| Sexo | Masculino | Masculino | Masculino | Femenino |
| Edad al inicio de los síntomas (años) | 1.3 | 1.8 | 1.6 | 1.7 |
| Edad al diagnóstico (años) | 8.8 | 10 | 16.4 | 7 |
| Años de seguimiento | 9.3 | 12 | 18.5 | 8.1 |
| Síntomas iniciales | Diarrea, hipotonía | Retraso en el crecimiento, fatiga, palidez | Retraso en el crecimiento, estomatitis aftosa | Diarrea, retraso en el crecimiento, fatiga, palidez |
| Hb (g/dL) | ||||
| Inicial | 6.1 | 6.6 | 6.2 | 9.3 |
| Actual | 12.8 | 13.4 | 11.8 | 14.3 |
| Hto (%) | ||||
| Inicial | 18.0 | 19.7 | 18.0 | 28.4 |
| Actual | 37.5 | 39.5 | 37.8 | 43.6 |
| Leucocitos (× 10(3)/mm3) | ||||
| Inicial | 5,770 | 9,110 | 7,500 | 7,340 |
| Actual | 6,230 | 8,830 | 10,620 | 8,200 |
| VCM (fL) | ||||
| Inicial | 102.8 | 102.0 | 85.3 | 104.8 |
| Actual | 75.9 | 83.9 | 72.6 | 76.8 |
| Plaquetas (cel. × 10(3)/mm3) | ||||
| Inicial | 88,000 | 194,000 | 136,000 | 292,000 |
| Actual | 292,000 | 262,000 | 421,000 | 349,000 |
| Neutrófilos (cel. × 10(3)/mm3) | ||||
| Inicial | 1,038 | 3,300 | 750 | 2,200 |
| Actual | 2,950 | 3,000 | 7,000 | 4,370 |
| LDH (UI/L, VR 0-332) | ||||
| Inicial | 6,406 | 4,923 | 3,667 | 1,919 |
| Actual | 230 | 239 | 330 | 340 |
| Vitamina B12 sérica (pg/mL, VR 259-1,576) | ||||
| Inicial | < 125 | < 83 | < 83 | < 83 |
| Actual | 409 | 475 | 792 | 421 |
| Homocisteína plasmática (μM, VR 4.4-13.6) | ||||
| Inicial | 54.9 | 43 | 65.2 | NA |
| Actual | 3.4 | 6 | 5.5 | 5.8 |
| MMAU (mmol/mol creatinina) | ||||
| Inicial | Muy aumentado | Muy aumentado | Muy aumentado | Muy aumentado |
| Actual | < 8.5 | < 8.5 | < 8.5 | < 8.5 |
| Tratamiento | Hidroxocobalamina IM 1 mg/, cada seis meses | Hidroxocobalamina IM 1 mg/, cada cinco meses | Cianocobalamina oral 1 mg/día | Hidroxocobalamina IM 1 mg/, cada cuatro meses |
| Proteinuria (g/L, VR < 0.12) | ||||
| Inicial | 0.9 | 1.22 | 0.66 | 0.44 |
| Actual | 0.72 | 0.4 | 0.56 | 0.22 |
| Neurodesarrollo | Discapacidad intelectual leve | De acuerdo con la edad | De acuerdo con la edad | De acuerdo con la edad |
| Genotipo | CUBN: c.2450G>A (;) (c.2450G>A) | CUBN: c.2450G>A (;) (c.2450G>A) | CUBN: c.2450G>A (;) (c.2450G>A) | AMN: c.1006+34_1007-31del (;) (c.1006+34_1007-31del) |
Hb = hemoglobina. Hto = hematocrito. IM = intramuscular. LDH = lactato deshidrogenasa. MMAU = ácido metilmalónico urinario. NA = no disponible. VCM = volumen corpuscular medio. VR = valor de referencia.
En general, el cuadro clínico consistió en fatiga, palidez, retraso del crecimiento y síntomas gastrointestinales, como diarrea y vómito. Tres pacientes presentaron hallazgos dermatológicos inespecíficos, como hiperpigmentación y eccema. Sólo un paciente (P1) presentó síntomas neurológicos: hipotonía axial y regresión psicomotora, que se resolvieron tras el inicio del tratamiento. En la actualidad, tiene 10 años y presenta discapacidad intelectual leve (CI:58), pero con mala adherencia al tratamiento.
En cuanto a los estudios de laboratorio (Tabla 1), en tres pacientes se detectó anemia megaloblástica, y en uno anemia normocítica, con depósitos de hierro normales. Dos habían requerido transfusiones. Tres presentaron neutropenia y uno trombocitopenia. Todos tenían deficiencia de vitamina B12, cuyos niveles séricos eran < 125 pg/mL (referencia: 180-914 pg/mL), y proteinuria (mediana de 0.8, rango 0.4-1.2 g/L; normal < 0.12 g/L). Además, los cuatro presentaban elevación de lactato deshidrogenasa, entre 1,919 y 6,406 UI/L.
En la misma Tabla, se señala que los cuatro pacientes tuvieron excreción urinaria de ácido metilmalónico, y tres presentaron niveles elevados de homocisteína plasmática. La electroforesis de proteínas urinarias reveló que entre el 80 y 90% consistía en albúmina, mientras que los niveles de α1 y β2-microglobulina eran bajos o indetectables. Sin embargo, los niveles séricos de albúmina (4.3-4.7 g/dL), la tasa de filtrado glomerular (84.9-165 mL/min/1.73 m2) y la presión arterial permanecieron dentro de lo normal, en diferentes mediciones. La ecografía renal no reveló anormalidades. El tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina no resultó en reducción de la proteinuria.
Por otro lado, solo un paciente (P4) presentó niveles séricos bajos de vitamina D (16 ng/mL; referencia: > 20 ng/mL).
El análisis genético, mediante secuenciación de nueva generación (NGS), reveló una nueva variante missense, c.2450G>A; p.(Cys817Tyr), en homocigosis en el gen CUBN en tres pacientes. El cuarto paciente presentó una deleción intrónica homocigota c.1006+34_1007-31del en AMN, que previamente ya había sido descrita. Se analizaron las muestras de ADN de los padres de dos pacientes con la variante en CUBN y los cuatro resultaron ser portadores.
Por último, en cuanto al tratamiento, la suplementación de vitamina B12 parenteral se inició con una variación desde los 21 meses de edad, hasta los seis años. Posterior a lo cual, hubo normalización de los niveles séricos de la vitamina, resolución de la anemia, neutropenia y trombocitopenia, así como mejoría clínica. Pero se destaca que las alteraciones hematológicas se resolvieron dentro de la primera semana de tratamiento. Actualmente, tres pacientes reciben hidroxocobalamina parenteral, y uno (P3) la recibe cianocobalamina vía oral.
Discusión
El síndrome de IGS es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en los genes CUBN o AMN, que codifican las subunidades del receptor CUBAM: cubilina y amnionless. La cubilina es una proteína multifuncional implicada en la captación de vitamina B12 mediante la unión al complejo FI-vitamina B12, pero también participa en la reabsorción tubular renal de proteínas.4,5
Los síntomas del IGS suelen aparecer entre el primer y el quinto año de vida, posterior a que se agotan las reservas fetales de vitamina B12, tal como fue observado en nuestros pacientes. Como fue señalado, en los cuatro pacientes se detectaron niveles bajos de Cbl, que en un principio fueron atribuidos a desnutrición, lo que posiblemente ocasionó el retraso diagnóstico, durante más de siete años. En países con alta prevalencia de deficiencia de cobalamina pero adquirida, esta distinción es particularmente difícil, ya que los niveles séricos de B12 se encuentran disminuidos por carencias nutricionales, por lo que la asociación con proteinuria podría ayudar a orientar el diagnóstico de IGS. A su vez, los niveles de homocisteína y ácido metilmalónico son marcadores clave de depleción intracelular de Cbl.7,8
La deficiencia intracelular de Cbl provoca la insuficiencia de dos cofactores esenciales del metabolismo intermediario: la adenosil-Cbl, cofactor de la metilmalonil-CoA mutasa (lo que da lugar a aciduria metilmalónica), y la metil-Cbl, cofactor de la metionina sintetasa, que cataliza la remetilación de homocisteína en metionina. Como consecuencia, se acumula homocisteína y se reduce la S-adenosilmetionina, principal responsable del daño neurológico.2 Estos síntomas suelen ser leves e inespecíficos, incluyendo retraso en el desarrollo y dificultad de aprendizaje.9 La revisión de Kingma et al., reportó manifestaciones neurológicas en un 16%.4 En este estudio, la frecuencia fue del 25% (n = 1).
Las manifestaciones gastrointestinales derivan de la disrupción de la proliferación epitelial del tracto digestivo. Kingma et al., reportaron estos síntomas en el 32% de los pacientes, incluyendo diarrea y vómito.4 Al respecto, los cuatro pacientes que presentamos tuvieron estos síntomas.
La proteinuria en IGS no tiene un patrón glomerular o tubular clásico. Se atribuye a la disfunción de la cubilina, esencial para la reabsorción tubular de proteínas específicas en la orina. La cubilina y la amnionless se expresan intensamente en los túbulos proximales renales, donde forman el complejo CUBAM que interactúa con megalina, para permitir la endocitosis de proteínas plasmáticas filtradas. Las mutaciones en CUBN o AMN pueden provocar la retención intracelular de cubilina y amnionless en el retículo endoplasmático, impidiendo la expresión del receptor CUBAM en la superficie celular, interfiriendo en la reabsorción de albúmina.10 Es de destacar, que, en estos pacientes, la proteinuria persiste a pesar del tratamiento con vitamina B12, pero la función renal se mantiene preservada. Los mecanismos fisiopatológicos no están del todo claros.4,10
Tanner et al., postularon que la proteinuria ocurre exclusivamente en pacientes con variantes de AMN o CUBN que afectan el dominio de interacción entre cubilina y amnionless, y no en aquéllas confinadas a la región de unión con el FI. No obstante, la ausencia de proteinuria en ciertos pacientes con variantes de AMN sugiere que podrían intervenir otros factores modificadores.11
Sobre el diagnóstico genético llevado a cabo en nuestros pacientes, el análisis molecular se centró en los genes CUBN y AMN, en los que se han descrito más de 100 variantes patogénicas homocigotas y heterocigotas compuestas. Identificamos una nueva variante homocigota c.2450G>A en el gen CUBN en tres pacientes. Esta variante, localizada en el exón 19, produce la sustitución de una cisteína por tirosina en el codón 817 de la cubilina (p.Cys817Tyr). Según las guías ACMG, la variante se clasifica como de significado incierto (VUS),12 pero su identificación, que está en concordancia con los datos clínicos de nuestros pacientes, respalda su rol patogénico.
Las variantes que afectan el tercio amino-terminal de la cubilina (exones 1-20) se han asociado con deficiencia simultánea de Cbl y proteinuria,8 como ocurrió en tres pacientes del presente estudio. Por otro lado, la variante intrónica c.1006+34_1007-31del en AMN, también conocida como c.1006+34_48del15bp, ha sido descrita previamente, demostrando que provoca la pérdida completa del exón 9 del ARNm resultante.11 La cubilina interactúa con megalina para facilitar la reabsorción renal de diversas proteínas plasmáticas, incluida la proteína transportadora de vitamina D. Nykjaer et al., describieron pérdidas urinarias aumentadas de 25-hidroxivitamina D3 y su proteína transportadora en pacientes con mutaciones nulas homocigotas en CUBN, probablemente debido a la degradación del ARNm por el mecanismo de “nonsense-mediated decay”, con ausencia completa de expresión de cubilina. En nuestra cohorte, solo el paciente P4 presentaba valores disminuidos. A pesar de lo anterior, y dada la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en la población general, no se puede afirmar que se relacione con IGS.13,14
Tradicionalmente, el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 en el IGS consiste en su administración mediante inyecciones intramusculares, pero se ha demostrado que dosis elevadas de Cbl oral pueden resultar efectivas.15
