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INTRODUCCIÓN
El consumo de sustancias psicoactivas afecta profundamente la señalización de diversos sistemas de neurotransmisión implicados en la regulación del ciclo sueño-vigilia, provocando alteraciones significativas en la latencia, duración y calidad del sueño. Estos efectos no solo se manifiestan durante el consumo agudo, sino que persisten con el uso crónico y se agravan en la abstinencia, donde el insomnio es un síntoma frecuente, asociado con mayor ansiedad, impulsividad y riesgo de recaída1.
La literatura ha señalado una relación bidireccional entre las alteraciones en el sueño y el consumo de drogas. Por un lado, los trastornos del sueño pueden aumentar la vulnerabilidad al desarrollo de adicciones2,3, por otro, el consumo de sustancias, tanto de manera aguda como crónica, contribuye a alteraciones del sueño, sea de forma transitoria o continua. No obstante, algunas de estas alteraciones pueden revertirse con la abstinencia prolongada4.
Los problemas de sueño son extremadamente comunes entre personas con trastornos por uso de sustancias. Se estima que aproximadamente el 70 ٪ de quienes ingresan a tratamiento por desintoxicación ya presentan dificultades para dormir, y el 80 ٪ de los usuarios de drogas reconocen emplearlas con el propósito de compensar o regular las alteraciones del ciclo sueño-vigilia5.
A nivel neurofisiológico, el alcohol, la marihuana y la cocaína producen patrones distintivos de disfunción en la arquitectura del sueño. En consumidores de alcohol, los trastornos de sueño son sumamente comunes, con prevalencias de insomnio clínico que oscilan entre el 35 y el 70 ٪, cifras considerablemente superiores a las de la población en general (15-30 ٪)6-8. En el caso de la marihuana, entre el 32 y el 76 ٪ de los usuarios en abstinencia presentan insomnio, sueños vívidos y reducción de la calidad del descanso9. Respecto a la cocaína, los consumidores crónicos de cocaína presentan trastornos del sueño, principalmente insomnio, hipersomnia y fragmentación del sueño1.
A pesar de su relevancia clínica, los tratamientos actuales para el abuso de sustancias rara vez abordan los trastornos del sueño, lo cual representa una oportunidad desaprovechada para mejorar la recuperación y reducir las recaídas11,11.
Comprender cómo se manifiestan estas alteraciones requiere una evaluación integral del sueño mediante métodos subjetivos y objetivos, y considerar cómo varía su arquitectura durante las diferentes fases del consumo y la abstinencia.
Además, existe una alta prevalencia de consumo y un alto impacto en la salud pública tanto en México como a nivel internacional. Según la Encuesta Nacional de Consumo de Drogas, Alcohol y Tabaco12, el alcohol es la sustancia más consumida por la población mexicana: más del 70 ٪ lo ha ingerido al menos alguna vez en la vida, con un número importante de episodios de consumo excesivo. En cuanto a drogas ilegales, a nivel global, según los Informes Mundiales sobre Drogas de la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito13, en 2023, aproximadamente 296 millones de personas consumieron drogas en 2021, lo que representa un aumento del 23 ٪ respecto a la década anterior.
La marihuana sigue siendo la droga más consumida a nivel mundial; se estima que 219 millones de personas (4.3 % de la población mundial de 15 a 64 años) la consumieron en 2021. Esta tendencia, junto con el incremento en la potencia de la droga, ha llevado a una mayor prevalencia de trastornos por uso de marihuana. En el caso de la cocaína, se ha observado una expansión en su producción y disponibilidad, favoreciendo su consumo. Aproximadamente 22 millones de personas (0.4 % de la población mundial de 15 a 64 años) consumieron cocaína en el mismo año.
Los neurotransmisores que regulan el ciclo vigilia-sueño y facilitan el consumo de sustancias de abuso
Nos parece natural que existan moléculas endógenas que regulen la vigilia y el sueño, ya que ambos estados son necesarios para la sobrevivencia. Es interesante que moléculas naturales sintetizadas por plantas, como la cafeína del café, el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) de la marihuana, la cocaína de la planta de la coca o la nicotina del tabaco, así como moléculas creadas por el humano, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), las anfetaminas y metanfetaminas o el fentanilo, muestren efectos fisiológicos similares a los producidos por dichas moléculas endógenas o neurotransmisores14. Las moléculas exógenas mencionadas muestran potencial adictivo, y lo pueden hacer porque su estructura química es tan parecida a la de los neurotransmisores que los receptores que naturalmente interactúan con ellos los reconocen como propios.
Una cantidad importante de sustancias adictivas solo se une al receptor (tienen afinidad), pero no lo activa (no tienen eficacia). Tal es el caso de la cocaína y las anfetaminas, que bloquean el transportador de dopamina (DAT), y de las metanfetaminas, que bloquean el transportador de serotonina (SERT), o de la cafeína, que bloquea los receptores de adenosina A1 y A2A. Otras sustancias sí activan al receptor del neurotransmisor, como el fentanilo, que activa al receptor de morfina (MOR), y drogas como la dimetiltriptamina (DMT), el LSD o la psilocibina, que activan a los receptores serotoninérgicos15,16. Así que, cuando una persona consume alguna de estas sustancias, altera su fisiología, incluida la del sueño. La investigación científica sustenta que, si una persona tiene una disfunción en los diferentes sistemas de neurotransmisión, como los que subyacen a ciertos trastornos psiquiátricos, como depresión, ansiedad, trastorno por déficit de atención, insomnio o hipersomnolencia diurna, entonces es más vulnerable a consumir sustancias con potencial adictivo16-18.
Ahora discutiremos dos sistemas de neurotransmisión cuyos efectos median la respuesta del organismo ante sustancias de abuso y que, además, tienen una importante función reguladora en el ciclo vigilia-sueño: los endocannabinoides y las orexinas.
Los endocannabinoides
Los endocannabinoides son moléculas lipídicas y derivan su nombre de la Cannabis o marihuana. El prefijo endo es por endógeno y cannabinoide por su acción parecida a la de la Cannabis. Dentro de los endocannabinoides está la oleamida, la cual es un lípido endógeno con actividad semejante a la inducida por el principio activo de la marihuana, el THC19. Esta fue descrita un par de años después de que se caracterizara la anandamida (AEA), el primer endocannabinoide que se identificó en el cerebro del cerdo20. La oleamida (ODA) se detectó en el líquido cefalorraquídeo de gatos privados de sueño; es decir, la privación de sueño provocó un aumento en su concentración. El 2-araquidonilglicerol (2-AG) es el tercer endocannabinoide descrito21,22 y se ha demostrado que es el más abundante en el cerebro del mamífero. Otros endocannabinoides se han caracterizado, incluyendo moléculas que no tienen una función estricta como endocannabinoides, pero sí inducen algunos de sus efectos, como las N-acil-etanolaminas23.
Los receptores cannabinoides
Los endocannabinoides ejercen su acción principalmente a través de dos receptores: el receptor cannabinoide 1 (CB1) y el 2 (CB2). Se ha documentado que también actúan a través de los receptores GPR55 y TRPV1.
La distribución de los receptores CB1 en el cerebro es muy amplia; prácticamente se expresan en todo el cerebro. De hecho, se ha estimado que es el receptor de mayor expresión en el sistema nervioso central. Su localización es presináptica y su acción es inhibidora. Se ha mostrado que se expresa en las terminales glutamatérgicas y GABAérgicas, en una proporción de 1:3. También se ha observado su expresión en neuronas colinérgicas y potencialmente en todas las neuronas y células de la glía. Esto quiere decir que es un modulador de la neurotransmisión en general24.
Se ha mostrado que la expresión de estos receptores en la rata sigue un ritmo circadiano, al igual que su ARNm. El pico mayor de expresión del CB1 se registra alrededor de las 13:00 h y la menor expresión alrededor de la 01:00 h. En concordancia, el mensajero alcanza su máxima expresión ١٦ horas antes del pico de la proteína, es decir, alrededor de las 21:00 h. La privación selectiva de sueño MOR seguida de 2 horas de recuperación aumenta la expresión de los CB1R y reduce la detección del ARNm en ratas25.
Los endocannabinoides y el ciclo vigilia-sueño
La administración exógena, de manera aguda y subcrónica, de ODA induce sueño, al igual que la AEA26,27. Ambos endocannabinoides también aumentan el Smor28. De manera similar a la oleamida, la AEA y las N-acil-etanolaminas aumentan sus niveles en el líquido cefalorraquídeo, en la protuberancia anular, en el hipocampo y en el hipotálamo durante la vigilia natural de la rata, y se reducen durante el sueño29. Los endocannabinoides fueron relacionados por primera vez con la generación del sueño en 199519, y en la actualidad se ha consolidado su función reguladora del sueño30,31.
Los endocannabinoides y el reforzamiento por drogas de abuso
La participación del sistema endocannabinoide en la conducta reforzada ha sido ampliamente investigada 32. Diversos grupos de investigación han mostrado que los endocannabinoides participan en la generación de la motivación y de la sensación subjetiva de placer y satisfacción. Por ejemplo, la administración de oleamida intranúcleo accumbens (NAc) promueve la búsqueda del compartimiento en el que se administró, en una prueba de condicionamiento de preferencia de lugar (CPP)33.
La autoadministración de cocaína, alcohol, nicotina y varios otros fármacos con potencial de abuso se reduce con el bloqueo de los CB1R en el NAc. Asimismo, los ratones knockout del CB1R reducen la autoadministración de cocaína34.
En cuanto al receptor CB2R, su función es controversial. Tanto su activación como su inhibición farmacológica reducen la búsqueda y la autoadministración de psicoestimulantes. Algo parecido ocurre en los ratones a los que se les induce sobreexpresión o que son knockout del CB2R: ambos tipos de ratones reducen la búsqueda y el consumo de psicoestimulantes35,36.
Alcohol
La cantidad de dopamina que libera el alcohol es alta, ya que en algunos estudios en ratones se ha mostrado que la liberación de dopamina basal, de 1.5 nM, aumenta a aproximadamente 4.8 nM con la administración intraperitoneal de 1.5 g/kg de alcohol. Este efecto no se observa en ratones CB1R knockout, ni en ratones silvestres que fueron inyectados con SR141716A (3 mg/kg i.p., un antagonista del receptor CB1R)37. Complementariamente, la administración aguda de fármacos agonistas del receptor CB1R, como el WIN55,212-2 y el CP55,940, facilita la ingestión voluntaria de alcohol. En congruencia, este efecto fue prevenido por el bloqueo del CB1R con SR141716A38. Es necesario destacar que se ha observado una elevación de AEA y de 2-AG con la administración aguda de alcohol. Asimismo, la elevación de 2-AG facilita la ingestión de alcohol39. En contraste, la administración de AM404, un metabolito activo del paracetamol que se une débilmente al CB1R, pero muy potentemente al receptor de potencial transitorio vaniloide (TRPV1), reduce la ingestión de alcohol.
Parece claro que la estimulación del receptor CB1R facilita la ingestión de alcohol, mientras que su bloqueo reduce dicha ingestión.
Opioides
Los opioides representan una categoría distinta de biomoléculas que interactúan con receptores opioides ubicados dentro del sistema nervioso central (específicamente receptores mu, delta y kappa), con lo que provocan efectos analgésicos y sensaciones reforzantes. Los compuestos referidos como opiáceos, que se derivan de la planta Papaver somniferum, engloban morfina, codeína y tebaína, entre otros diversos derivados. La morfina, cuando se modifica artificialmente, constituye un opioide semisintético y, en consecuencia, se categoriza como un opioide. Un compuesto natural o completamente sintético que exhibe efectos similares a la morfina se clasifica como opioide; por ejemplo, la heroína y la oximorfona son morfina modificada; la hidrocodona es codeína modificada; y la oxicodona es tebaína modificada. Adicionalmente, existen opioides sintéticos como fentanilo, buprenorfina y tramadol. Los opioides endógenos producidos por el cerebro de los mamíferos, incluido el de los humanos, se denominan endorfinas, que incluyen a las endorfinas propiamente dichas y a las encefalinas y dinorfinas. También hay endomorfinas, cuyos efectos farmacológicos están caracterizados de manera incompleta.
Los receptores que interactúan con estas biomoléculas se designan como mu o MOR (acrónimo de receptor opioide mu), DOR (acrónimo de receptor opioide delta) y KOR (acrónimo de receptor opioide kappa)40,41.
La administración de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) aumenta los opioides en el NAc42, y lo inverso también ocurre: la administración de heroína aumenta los endocannabinoides en el NAc43. La administración de heroína es bloqueada por SR1716a (antagonista del CB1R) en ratas44. Asimismo, la administración de THC es bloqueada por naltrexona (antagonista parcial de los MOR) en monos45. El condicionamiento de preferencia de lugar (CPP) inducido por el agonista sintético del CB1R, el CP55,940, es bloqueado por la naloxona (antagonista de los MOR)46. En resumen, las evidencias señalan una intrincada relación entre el sistema endocannabinoide y el sistema opioide.
Psicoestimulantes
La interacción del sistema de endocannabinoides con los psicoestimulantes se ha observado en diversos modelos animales. Por ejemplo, la autoadministración de cocaína aumenta la expresión de AEA y de 2-AG, así como la de los receptores CB1 y CB2 en la corteza prefrontal (CPF), en el septum y en el NAc47. La anfetamina también aumenta la expresión del CB1R en el hipocampo y en el NAc48. Además, el bloqueo del CB1R con SR141716a previene la recaída en la administración de cocaína inducida por una administración pasiva de cocaína o por una clave, pero no por estrés, en ratas entrenadas a autoadministrarse cocaína durante tres semanas49 (figura 1).
Este sistema incluye moléculas endógenas como la anandamida (AEA), el 2-AG y la oleamida (ODA), que actúan principalmente a través de los receptores CB1R y CB2R. El CB1R, predominante en el sistema nervioso central, regula procesos como la ingesta de alimento, el ciclo vigilia-sueño y los circuitos de recompensa. Su antagonismo reduce la ingesta de alimentos y el consumo de drogas, mientras que su activación potencia el consumo de alcohol. El CB2R también participa en la regulación de adicciones, aunque sus efectos son controversiales, ya que tanto su activación como su bloqueo pueden reducir la búsqueda de psicoestimulantes.
Figura 1 Sistema endocannabinoide
Las hipocretinas/orexinas
Las hipocretinas/orexinas (OX) son neuropéptidos excitadores producidos por el hipotálamo; de ahí deriva su nombre (hipo: hipotálamo; cretina: por la similitud en la secuencia de aminoácidos con la hormona secretina). La palabra orexina proviene del griego orexis, que significa apetito. Las neuronas productoras de OX se localizan en el hipotálamo lateral (LH) y proyectan ampliamente a diversas regiones del cerebro, incluyendo el tálamo, el cerebro basal anterior, la corteza cerebral, el tallo cerebral y la médula espinal. Estas conexiones permiten que las OX faciliten la vigilia y el alertamiento50. Existen dos tipos de OX: la orexina A (hipocretina-1) y la orexina B (hipocretina-2), ambas derivadas del mismo péptido precursor, la prepro-orexina de 131 aminoácidos. La orexina A (OX-A) es un péptido de 23 aminoácidos que se une principalmente a los receptores de orexina 1 (OX1R) y, con una afinidad ligeramente menor, a los receptores de orexina 2 (OX2R). En contraste, la orexina B (OX-B), un péptido lineal de 29 aminoácidos, tiene mayor afinidad por el OX2R que por el OX1R, aunque en general presenta menor afinidad por ambos receptores en comparación con la OX-A. Ambas orexinas están involucradas en procesos similares; sin embargo, su distinta afinidad por los receptores y la distribución diferencial de estos péptidos les confieren funciones específicas en la regulación del sueño y la vigilia. La OX-A tiene una función predominante en la promoción de la vigilia y la excitación cerebral general, además de facilitar la sensación subjetiva de hambre. Por su parte, la acción de la orexina B se centra en la modulación específica del sueño REM51,52. Como se mencionó anteriormente, los receptores tienen diferentes afinidades de unión por los péptidos OX53. Estos receptores se expresan tanto en la pre- como en la postsinapsis54. Los receptores OX1R se distribuyen más ampliamente en el hipotálamo, la amígdala, el LC, la corteza prefrontal y el NAc, mientras que los OX2R se localizan en el hipotálamo, el tálamo, el hipocampo, la corteza cerebral y el LC.
OX y el ciclo vigilia-sueño
De manera similar a la ingesta de alimento, las OX están fuertemente vinculadas al mantenimiento de la vigilia. Los ratones knockout del gen OX muestran inestabilidad en el estado de vigilia, teniendo transiciones frecuentes y rápidas entre los períodos de vigilia y sueño; incluso pueden transitar directamente de la vigilia al sMOR, en un fenómeno tipo narcolepsia55,56. Para entender cómo las neuronas orexinérgicas mantienen la vigilia, se han registrado en ratas durante el ciclo vigilia-sueño. Los resultados han mostrado que las neuronas orexinérgicas se activan durante la vigilia activa que exhibe un alto tono muscular, disminuyen su actividad durante la vigilia tranquila sin movimiento y su frecuencia es baja durante el sueño, particularmente durante el sMOR, pero aumentan su activación antes del final del sueño MOR, anunciando el retorno a la vigilia y la recuperación del tono muscular. En este contexto, se infiere que las neuronas orexinérgicas estimulan el alertamiento, antagonizando el sueño y la atonía muscular57. Además, los niveles de las OX en el hipotálamo y en el tálamo son más altos durante la vigilia en comparación con el sueño58. Los receptores OX1R y OX2R se encuentran vinculados a la regulación de la vigilia, ya que la estimulación farmacológica de ambos receptores en neuronas del LC aumenta la probabilidad de una transición del sueño a la vigilia59-61.
OX y el reforzamiento a las drogas de abuso
Las orexinas no solo son importantes en la regulación del apetito y la vigilia, también se han vinculado con el consumo de sustancias. Las neuronas orexinérgicas del LH envían proyecciones directas al sistema de recompensa, específicamente al NAc y al ATV, áreas fundamentales en la mediación de los efectos gratificantes y de refuerzo de diversas sustancias adictivas (figura 2). Dentro del ATV, el 20 % de las aferencias provenientes del LH son orexinérgicas62-64. Además, los receptores OX1R y OX2R se encuentran altamente expresados en estas regiones, lo cual los hace cruciales en la mediación de los efectos de las drogas. La activación de estos receptores aumenta la liberación de dopamina en el núcleo accumbens65,66.
Las orexinas del LH conectan con estructuras reguladoras de la vigilia y con componentes del circuito de recompensa, incluyendo el área tegmental ventral (ATV), el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC). Estas proyecciones modulan la motivación y la búsqueda de recompensa, mientras que las drogas de abuso pueden alterar la actividad del LH, subrayando el rol dual de las orexinas en la vigilia y la recompensa.
Figura 2 Interacción del sistema de orexinas y el sistema de recompensa
Las orexinas han sido relacionadas principalmente con los efectos de dos sustancias de abuso: el alcohol y los opioides67. Las OX aumentan el consumo de alcohol68, mientras que la inhibición de sus receptores lo reduce69. La investigación sobre orexinas y opioides ha mostrado que los ratones knockout de OX tienen disminuida su susceptibilidad a la adicción a los opioides70. Asimismo, los pacientes que sufren narcolepsia tipo I, que cursa con reducción en los niveles de OX, presentan menor vulnerabilidad a abusar de los opioides70.
Alcohol
Una de las sustancias de abuso con las que mayormente se han vinculado las OX es el alcohol. En estudios realizados tanto en ratas como en ratones con acceso libre a alcohol, se ha descrito que la administración sistémica de antagonistas a OX1R (SB-334867 y GSK1059865) y OX2R (ACT-078573) reduce la ingestión y la preferencia de alcohol72,73. Además, los ratones que se autoadministran alcohol, cuando se les antagoniza el OX1R -pero no el OX2R- en la porción shell del NAc, el núcleo central de la amígdala o el ATV, reducen dicha autoadministración68,69,74. Sin embargo, el bloqueo farmacológico del OX2R en el tálamo paraventricular o en la porción core del NAc sí reduce la autoadministración de alcohol75-77. En resumen, las OX pueden influir en el consumo de alcohol al aumentar la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, mientras que los antagonistas de los OX1R y OX2R pueden reducir la búsqueda e ingestión de alcohol.
Evidencias adicionales indican que las OX participan en la búsqueda de alcohol. El pretratamiento con un antagonista del OX1R (SB-334867) en ratas con una preferencia por el alcohol eliminó la búsqueda de alcohol provocada por señales asociadas con el alcohol y también redujo su motivación para obtenerlo68. Además, la inyección sistémica del antagonista del OX1R, SB-334867, inhibe la recaída en la búsqueda de alcohol inducida por la administración de yohimbina74. Por otro lado, las neuronas OX promueven la ingestión de alcohol, ya que se ha mostrado que se activan antes del inicio del consumo voluntario de alcohol en ratas78. Asimismo, se ha documentado un incremento en la expresión de cFos en las neuronas orexinérgicas al presentarse estímulos ambientales que los animales asocian con la disponibilidad de alcohol. La expresión genética, evaluada mediante la cantidad de RNAm, y los niveles de OX aumentan significativamente con la administración de dosis bajas de alcohol, principalmente durante los primeros 30 minutos después de la ingestión79,80.
Opiodes
Las orexinas parecen ser cruciales tanto en la regulación de las propiedades reforzantes de los opiáceos como en las propiedades aversivas asociadas a la abstinencia de estas drogas. La administración sistémica del inhibidor de OX1R, SB334867, reduce el condicionamiento a morfina en el CPP en ratas y ratones81. Además, el nivel de expresión de cFos en células OX correlaciona con el grado de condicionamiento desarrollado en el CPP para morfina, lo que sugiere una mayor activación de estas neuronas conforme aumenta la preferencia por el compartimento asociado a los efectos de este opiáceo82. La activación de neuronas OX o la administración local de OX en el ATV facilita el restablecimiento del condicionamiento a morfina en el CPP tras la extinción82. En concordancia con ello, se ha observado que antagonizar OX1R directamente en el ATV, o lesionar el LH, impide el desarrollo del CPP inducido por morfina81,83.
Las OX también participan en los procesos vinculados con la abstinencia. Esto se ha demostrado en ratones knockout para orexinas y en ratones con bloqueo farmacológico de OX1R. Ambos grupos -knockout y animales silvestres con OX1R antagonizado- expresan una menor intensidad de los signos somáticos de abstinencia64,84.
Otro aspecto relevante es que diversos estudios clínicos han reportado que los pacientes con narcolepsia tipo I no desarrollan abuso de opioides, incluso cuando reciben tratamientos prolongados con estos medicamentos71.
Interacción entre el sistema endocannabinoide y el de orexinas
Dado que los endocannabinoides inducen sueño y las orexinas promueven la vigilia, resulta esperable una interacción funcional entre ambos sistemas. Se ha demostrado que la activación del OX1R en neuronas dopaminérgicas del ATV induce la síntesis de 2-AG, el cual, mediante una señalización retrógrada, inhibe a las neuronas GABAérgicas presinápticas que normalmente suprimen la actividad dopaminérgica. Esto facilita el disparo de las neuronas dopaminérgicas y, en consecuencia, promueve la liberación de dopamina en el NAc85. Asimismo, se ha mostrado que la privación total de sueño durante 18 horas diarias por 21 días consecutivos incrementa la expresión de ARNm de OX1R y OX2R, y disminuye la de CB1R, lo que indica que para sostener la vigilia bajo privación de sueño es necesario aumentar la actividad del sistema orexinérgico y reducir la del sistema endocannabinoide86. En conjunto, estas y otras evidencias respaldan la hipótesis de que ambos sistemas actúan de manera sinérgica en la regulación de la motivación y la recompensa, mientras que en la regulación del ciclo vigilia-sueño operan como sistemas oponentes.
Sustancias de abuso como tratamiento para narcolepsia
Aunque el número reducido de neuronas orexinérgicas en pacientes con narcolepsia tipo I parece estar relacionado con una menor vulnerabilidad a la adicción, aún es necesario evaluar con mayor precisión el efecto clínico de la manipulación farmacológica de este sistema.
Actualmente, el uso de anfetaminas, modafinilo, metilfenidato y oxibato de sodio es común en el tratamiento de la narcolepsia, ya que podrían aumentar la biodisponibilidad de orexinas y, mediante este mecanismo, reducir síntomas como la somnolencia diurna excesiva y la cataplejía87.
Por otro lado, estudios clínicos han demostrado que la administración de morfina en pacientes narcolépticos disminuye la cataplejía; de manera similar, la codeína previene tanto la cataplejía como las alucinaciones hipnagógicas88. Esto sugiere que los agonistas opiáceos pueden constituir un tratamiento eficaz para la narcolepsia. De forma complementaria, si los endocannabinoides inducen sNMOR y la evidencia indica que también pueden inducir sMOR, entonces el antagonismo del CB1R podría mejorar la calidad de la vigilia en estos pacientes. Este escenario abre la posibilidad de realizar estudios farmacológicos orientados a determinar las dosis óptimas de agonistas opiáceos y/o antagonistas del CB1R que permitan reducir el potencial adictivo de los primeros y maximizar la capacidad de los segundos para favorecer la vigilia, garantizando así la mayor seguridad y eficacia en el tratamiento de la narcolepsia.
Antagonistas OX y cannabinérgicos en el abuso de sustancias
La evidencia científica demuestra que antagonizar los receptores OX1R y OX2R reduce tanto la búsqueda como la recaída en el consumo de sustancias en estudios realizados con animales. Estos hallazgos fortalecen la hipótesis de que el bloqueo de dichos receptores constituye una estrategia farmacológica prometedora para el tratamiento del abuso de sustancias. Dado que ya existen en el mercado fármacos que actúan como inhibidores duales de estos receptores y que se emplean clínicamente para el tratamiento del insomnio, la comunidad médica ha acumulado experiencia sobre sus potenciales efectos adversos a las dosis recomendadas para ese fin. Esta experiencia ofrece un marco seguro para comenzar a evaluar las dosis efectivas de estos fármacos en el tratamiento de las adicciones (figura 3).
El sistema orexinérgico, compuesto por orexina-A, orexina-B y los receptores OX1R y OX2R, regula la vigilia, la búsqueda de alimento y respuestas asociadas al abuso de sustancias. Su disfunción se vincula con la narcolepsia, y su papel en la modulación del consumo de drogas destaca a los antagonistas de OX1R y a los inhibidores duales como estrategias terapéuticas potenciales para el insomnio y el manejo del abuso de sustancias.
Figura 3 Sistema orexinérgico y sus receptores
Asimismo, los antagonistas del CB1R han mostrado potencial como tratamiento para la adicción a sustancias89. Sin embargo, el notorio fracaso de rimonabant (SR141716a) en el manejo de la obesidad, así como su asociación con depresión e ideación suicida, ha detenido la investigación sobre el bloqueo del CB1R en humanos como opción terapéutica para las adicciones. A pesar de ello, existe una amplia literatura científica que respalda la utilidad de la estimulación del CB2R para el control del trastorno por uso de sustancias (TUS)36.
Reflexiones Y Conclusiones
Como se discutió en la primera parte de esta revisión, la regulación del ciclo vigilia-sueño es un proceso dinámico que involucra la interacción de diversas regiones cerebrales y sistemas de neurotransmisión. Su importancia en el mantenimiento de la homeostasis se evidencia en el hecho de que el ser humano dedica aproximadamente un tercio de su vida al sueño y en las consecuencias cognitivas y emocionales que aparecen tras una o más noches de privación de sueño. Durante la vigilia, neurotransmisores como la acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, la serotonina, la histamina y las hipocretinas/orexinas actúan de manera coordinada para sostener el estado de alerta y evitar la intrusión del sueño. En contraste, el sueño -organizado en ciclos de sNMOR-sMOR- emerge a partir de la disminución progresiva de la actividad de estos sistemas promotores de vigilia y de la acción de factores inductores del sueño que garantizan la regulación homeostática. Entre estos últimos destacan la adenosina, la cortistatina, la oleamida y otras moléculas que se acumulan durante la vigilia incrementando la presión por dormir. Este equilibrio es posible gracias a la sincronización entre el ritmo circadiano, regulado por el núcleo supraquiasmático, y el proceso homeostático, lo que asegura una alternancia armónica entre vigilia y sueño, indispensable para la salud y el funcionamiento óptimo del organismo.
Los endocannabinoides, como la AEA, la ODA y el 2-AG, desempeñan una función crucial en la regulación de múltiples procesos biológicos mediante su acción sobre los receptores cannabinoides CB1R y CB2R. Además de inducir y modular el sueño -en particular el sueño MOR-, estos lípidos endógenos participan en la regulación de la ingestión de alimento, la motivación y la generación de placer. Además, la literatura ha reportado que los endocannabinoides modulan la acción del sistema de recompensa, siendo fundamentales en la respuesta a diversas drogas de abuso. Las evidencias experimentales muestran que los endocannabinoides interactúan con sistemas clásicos de neuropéptidos, en particular con las orexinas, así como con otros sistemas de neurotransmisión, facilitando conductas como la búsqueda de recompensa inducida por el consumo de alcohol, opioides, cannabinoides, psicoestimulantes y otras sustancias. Estas interacciones subrayan la relevancia del sistema endocannabinoide como modulador central tanto del comportamiento motivado como del sueño. Debido a la naturaleza de sus funciones, este sistema constituye un blanco principal de las drogas en la generación del trastorno por uso de sustancias (TUS) y, en consecuencia, en la alteración de los procesos del dormir.
Por su parte, las orexinas, inicialmente estudiadas por su función en la ingestión de alimento y la homeostasis energética, así como por su papel central en la regulación de la vigilia y, en consecuencia, del ciclo vigilia-sueño, han mostrado tener también una función crucial en los mecanismos de motivación y recompensa. El estado del arte ha demostrado que las orexinas promueven el consumo de diversas sustancias de abuso, como alcohol, nicotina, opioides y cocaína, estimulando la búsqueda de recompensa asociada a estas drogas.
Comprender la interacción entre los sistemas orexinérgico y endocannabinoide abre una ventana de oportunidad para manipular farmacológicamente estos circuitos con el fin de reducir la búsqueda de drogas de abuso y, eventualmente, prevenir la recaída. En el ámbito del sueño, este conocimiento también ofrece aplicaciones relevantes. La inhibición de la acción de las orexinas mediante antagonistas duales de los receptores a orexinas (DORA, por sus siglas en inglés), como suvorexant y daridorexant, ha demostrado ser útil para el tratamiento del insomnio y ya se encuentra disponible en países como Estados Unidos y diversas naciones europeas.
En el caso del sistema endocannabinoide, los cannabinoides suelen emplearse con mayor frecuencia como automedicación con la intención de inducir sueño. Algunos fármacos cannabinoides aprobados por la FDA, como el dronabinol (marinol), utilizado para el control de náuseas inducidas por quimioterapia o para estimular el apetito en enfermedades debilitantes como el SIDA, tienen como efecto secundario la somnolencia. Asimismo, la nabilona, otro cannabinoide autorizado por la FDA para el tratamiento del dolor, ha mostrado utilidad en la inducción del sueño y en el control de la adicción a la marihuana.
En resumen, los endocannabinoides y las orexinas son sistemas cerebrales fundamentales en la regulación de múltiples funciones fisiológicas, incluyendo el control del hambre, el ciclo sueño-vigilia y los mecanismos de motivación y recompensa. Ambos sistemas constituyen el sustrato neurobiológico que explica la frecuente coexistencia entre los trastornos del sueño y el abuso de sustancias. En este contexto, su manipulación farmacológica se perfila como una estrategia promisoria para el tratamiento simultáneo de ambas condiciones.
