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Introducción
En los últimos años se han desarrollado guías destinadas a mejorar el manejo de la esclerosis múltiple (EM), pero resultan difícilmente aplicables de manera global, incluido el sistema de salud de México.
Con el objetivo de homologar los criterios de diagnóstico y tratamiento de la EM en México, un grupo de neurólogos expertos miembros activos de MEXCTRIMS se dio a la tarea de elaborar la presente guía. El documento consta de dos partes, una dedicada al diagnóstico y otra al tratamiento; el presente artículo corresponde a la segunda, y los objetivos y la metodología utilizada se han descrito en la primera.
Tratamiento no farmacológico
El tratamiento no farmacológico es fundamental para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Se recomienda:1
Tratamiento farmacológico
Actualmente, el objetivo del tratamiento de la EM es conseguir el mejor control posible de la enfermedad, para lo cual se han establecido parámetros clínicos, paraclínicos, diversas recomendaciones y guías de práctica clínica2-4. Idealmente, las directrices deberían aplicarse de igual modo en los sectores público y privado, pero existen limitaciones de acceso a los recursos, por lo que deben adaptarse a la situación real.
Al elegir el tratamiento es necesario considerar los factores individuales del paciente:
–Acceso a sistemas de salud y disponibilidad de tratamiento modificador de la enfermedad (TME).
–Deseo reproductivo.
–Preferencias en cuanto a posología y vía de administración.
–Actividad laboral, deterioro cognitivo y estilo de vida, que pudieran afectar la adherencia.
Comienzo temprano con tratamiento modificador de la enfermedad
Se recomienda iniciar el TME tan pronto se haga el diagnóstico de EM en todas sus variantes clínicas2 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
El inicio temprano de tratamiento con fármacos de alta eficacia mejora significativamente el pronóstico a largo plazo5,6 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
La categorización de los TME por su eficacia no está estandarizada, ya que existen controversias entre autores y no se evalúan todos los parámetros medibles. Para fines operativos, se acepta que los tratamientos de alta eficacia reducen la tasa anualizada de recaídas > 50% en comparación con un competidor activo y > 65% frente a placebo en estudios clínicos; hasta el momento, estos fármacos son el natalizumab, el alemtuzumab, el ocrelizumab, el ofatumumab y el ublituximab. Se consideran de moderada eficacia cuando reducen la tasa anualizada de recaídas un 40-60% frente a placebo o < 50% en comparación con un competidor activo; estos incluyen fumaratos, cladribina y los moduladores de los receptores S1P (esfingosina1-fosfato). Finalmente, se consideran de baja eficacia los tratamientos que reducen la tasa anualizada de recaídas un 20-40% frente a placebo; estos son la teriflunomida, el acetato de glatirámero y los interferones7.
Tratamiento según el tipo de esclerosis múltiple
SÍNDROME RADIOLÓGICO AISLADO (SRA)2,8
En la revisión de criterios de McDonald de 20249 se plantea que realmente se está ante una EM y debe iniciarse tratamiento en caso de síndrome radiológico aislado que cumpla con alguno de los siguientes:
–Diseminación en tiempo y espacio por resonancia magnética (RM).
–Dos localizaciones típicas y bandas oligoclonales.
–Dos localizaciones típicas y seis lesiones con signo de vena central.
Cuando no se cumplen estos criterios y se sostiene el síndrome radiológico aislado, el neurólogo experto en EM deberá establecer la pertinencia del tratamiento10.
SÍNDROME CLÍNICO AISLADO (SCA)
Los pacientes con síndrome clínico aislado (primer episodio clínico sugestivo de EM con lesiones en la RM, pero que no cumple con los criterios de EM) deben tratarse con TME, excepto si existen dudas diagnósticas, el paciente rehúsa el tratamiento o se confirma otro diagnóstico2,11.
ESCLEROSIS MÚLTIPLE RECURRENTE-REMITENTE (EMRR)
En la esclerosis múltiple recurrente-remitente se recomienda:
–Iniciar con un fármaco de la mayor eficacia posible (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte)9,11,12. El TME al inicio de la enfermedad y de mayor eficacia reduce el riesgo de evolución a una forma secundaria progresiva (nivel de evidencia 2A, recomendación fuerte)11,13.
–Realizar un perfilamiento de seguridad: biometría hemática, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático, perfil tiroideo, examen general de orina, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y prueba de embarazo (nivel de evidencia 4, recomendación débil)14.
–La tuberculosis es endémica en México, por lo que se sugiere realizar la prueba de la tuberculina o QuantiFERON® TB a todos los pacientes, sobre todo antes de utilizar TME de moderada o alta eficacia, y si es positiva ofrecer tratamiento profiláctico para la tuberculosis (recomendación de los expertos de la guía).
ESCLEROSIS MÚLTIPLE SECUNDARIA PROGRESIVA (EMSP) Y PRIMARIA PROGRESIVA (EMPP)
Para los pacientes que evolucionan a esclerosis múltiple secundaria progresiva, el siponimod y el ofatumumab (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte) cuentan con registro en México, aunque también hay evidencia de moderada eficacia para otros fármacos como mitoxantrona, rituximab, cladribina e interferón beta 1 B11.
Se ha propuesto continuar el TME, a pesar de no haber actividad clínica, en las formas progresivas, ya que se ha documentado el riesgo de reactivación de la enfermedad15.
El único TME aprobado para la esclerosis múltiple primaria progresiva hasta la fecha es el ocrelizumab (nivel de evidencia 1A).
Pacientes naive
En los pacientes de reciente diagnóstico o que no han recibido TME se recomienda:
–Iniciar con la terapia de más alta eficacia disponible en caso de predictores de alta actividad, como edad > 40 años o síntomas motores al inicio de la enfermedad. También se recomienda, durante los primeros 2 años, en caso de pobre recuperación, > 3 recaídas, signos de falla de un TME de alta eficacia, combinación de edad > 35 años al inicio y alcanzar durante el primer año una puntuación en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≥ 3.0, y signos piramidales (nivel de evidencia 2B, recomendación moderada).
–En la RM: ≥ 2 lesiones captantes de gadolinio, > 20 lesiones en T2, lesiones medulares, lesiones infratentoriales, al inicio.
–Durante el primer año: ≥ 2 lesiones nuevas captantes de gadolinio, ≥ 1 lesión medular nueva, mayor atrofia medular que cerebral, pérdida de volumen cerebral > 0.817% (nivel de evidencia 2A, recomendación moderada).
–Los neurofilamentos de cadena ligera elevados en suero o líquido cefalorraquídeo desde el inicio o durante el seguimiento; si no los hay, se puede iniciar TME de moderada eficacia, con vigilancia estrecha para detectar oportunamente una falla (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte)16.
–Se recomienda utilizar fármacos de baja eficacia únicamente en casos específicos de contraindicaciones para uso de moderada o alta eficacia (recomendación de los expertos de la guía).
El algoritmo de tratamiento recomendado se muestra en la figura 1, y las indicaciones para el TME se encuentran en la tabla 1.
Figura 1 Algoritmo de tratamiento de la esclerosis múltiple. EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; EMSP: esclerosis múltiple secundaria progresiva.
Tabla 1 Tipos de tratamiento modificador de la enfermedad para la esclerosis múltiple
| Fármacos de baja efectividad | Vía de administración y dosis | Indicación aprobada Estudios de registro | Eventos adversos | Perfilamiento y monitoreo de seguridad |
|---|---|---|---|---|
| Interferones Modulan la respuesta inmunitaria y reducen la permeabilidad de la barrera hematoencefálica | ||||
| Interferón β1a | SC 22 o 44 µg/3 × semana IM 30 µg/1 × semana | EMRR PRISMS | Síntomas pseudogripales, cefalea,
hipertransaminasemia, depresión, reacciones en el sitio de
inyección Ideación suicida, anafilaxis, daño hepático, empeoramiento de condiciones reumatológicas, insuficiencia cardiaca congestiva, discrasias sanguíneas, convulsiones, hepatitis autoinmune |
BH con diferencial, PFH, pruebas de función tiroidea, signos/síntomas de depresión, vigilancia de la piel |
| Interferón β1b | SC 0.25 mg cada 2 días | EMRR BENEFIT |
||
| Interferón-β1a pegilado | SC 125 µg cada 14 días | EMRR ADVANCE |
||
| Acetato de glatirámero Modula la respuesta inmunitaria e induce células T reguladoras |
SC 20 mg/día 40 mg/3 × semana | EMRR GALA; PRECISE |
Reacciones en el sitio de inyección y vasodilatación posinyección, lipoatrofia, necrosis de piel, anafilaxis | Laboratorios de base, vigilancia de la piel |
| Teriflunomida Inhibe la enzima mitocondrial DHO-DH, necesaria para la síntesis de novo de la pirimidina. |
VO 14 mg una vez al día | EMRR TEMSO; TOWER |
Síntomas gastrointestinales, náuseas,
adelgazamiento del cabello, hipertransaminasemia,
teratogenicidad (hombres y mujeres), reactivación de
tuberculosis, neuropatía, hipertensión. Eliminación rápida disponible mediante colestiramina o carbón activado (si es necesario) |
QuantiFERON o PPD antes de comenzar BH con diferencial y PFH (de base y mensualmente durante los primeros 6 meses) y periódicamente |
| FUMARATOS Activan la vía Nrf2, con efectos antioxidantes y antiinflamatorios | ||||
| Dimetilfumarato | Titulación: 120 mg c/12 h × 7
días Mantenimiento: 240 mg c/12 h |
EMRR DEFINE CONFIRM |
Rubor, síntomas gastrointestinales, hipertransaminasemia, linfocitopenia, LMP | De base y cada 6 meses: BH con diferencial, PFH |
| Diroximelfumarato Profármaco que se convierte en monometilfumarato |
Titulación: 231 mg c/12 hr × 7 días Mantenimiento: 462 mg c/12 h |
EMRR EVOLVE-MS2 |
||
| Monometilfumarato* Bioequivalencia a dimetilfumarato |
Titulación: 95 mg c/12 h × 7
días Mantenimiento: 190 mg c/12 h |
EMRR | ||
| S1P Modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato, secuestra linfocitos en ganglios linfáticos | ||||
| Fingolimod | VO 0.5 mg una vez al día | EMRR FREEDOMS; TRANSFORM |
Linfocitopenia, si el recuento absoluto de linfocitos es < 200/µl se recomienda modificar el tratamiento; hipertransaminasemia, cefalea, bradicardia, bloqueo cardiaco, hipertensión, riesgo de infecciones (herpéticas, LMP, meningitis por Cryptococcus), edema macular, cáncer de piel, vía aérea reactiva, síndrome de encefalopatía posterior reversible | BH con diferencial, PFH, IgG contra VVZ antes de comenzar el medicamento Prueba de embarazo negativa Prueba genética CYP2C9 siponimod Monitoreo cardíaco durante la primera dosis fingolimod La titulación de dosis inicial mitiga los efectos cardiacos de la primera dosis en siponimod y ozanimod. Monitoreo de todos los moduladores de S1P Exámenes oculares y de piel, PFT, BH, PFH, monitoreo de la presión arterial |
| S1P Modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato, secuestra linfocitos en ganglios linfáticos | ||||
| Siponimod | VO titulación para mantenimiento de 2 mg/día:
titulación de 5 días, 0.25 mg días 1 y 2, 0.5 mg día 3, 0.75 mg
día 4, 1.25 mg día 5 Titulación para mantenimiento de 1 mg/día: titulación de 4 días, 0.25 mg días 1 y 2, 0.5 mg día 3, 0.75 mg día 4 Mantenimiento: 1 o 2 mg una vez al día según el genotipo CYP2C9 |
EMSP EXPAND |
||
| Ozanimod* | VO titulación de dosis (diaria): 0.23 mg días 1-4,
0.46 mg días 5-7, 0.92 mg día 8 y después Mantenimiento: 0.92 mg una vez al día |
EMRR SUNBEAM |
||
| Ponesimod* | VO titulación de dosis (diaria): 2 mg días 1-2, 3
mg días 3-4, 4 mg días 5-6, 5 mg día 7, 6 mg día 8, 7 mg día 9,
8 mg día 10, 9 mg día 11, 10 mg días 12-14 Mantenimiento: 20 mg una vez al día a partir del día 15 y después |
EMRR OPTIMUM |
||
| Cladribina Análogo de purina que depleta linfocitos T y B | VO dosis de 3.5 mg/kg, dividida en dos ciclos anuales (1.75 mg/kg por ciclo); cada ciclo se divide en semana 1 y semana 5 | EMRR y EMSP con actividad Clarity |
Cefalea, fatiga, hepatotoxicidad, toxicidad hematológica, linfocitopenia, infecciones, reactivación de VVZ, malignidad, riesgo de teratogenicidad, enfermedad del injerto contra el huésped | PFH, IgG VVZ, paneles de VIH, hepatitis B y C; QuantiFERON TB, prueba de embarazo negativa, BH con diferencial, linfocitos absolutos > 1000/µl. Repetirla 2 y 6 meses después de cada ciclo. Linfocitos absolutos > 800/µl para dar segundo ciclo. Examen de piel |
| Natalizumab Anticuerpo monoclonal, inhibe la adhesión de leucocitos al endotelio vascular | IV 300 mg cada 4 semanas SC 2 ampollas de 150 mg: aplicar con intervalo de 5 min c/u. Cada 4 semanas |
EMRR AFFIRM; SENTINEL |
Reacciones relacionadas con la infusión, cefalea, artralgia, fatiga, efecto de fin de dosis, insuficiencia hepática, infecciones urinarias y respiratorias, herpes zóster, LMP | BH con diferencial, PFH, anticuerpos VJC séricos, cada 3-6 meses si son positivos, anualmente si son negativos. RM cerebral anual, anticuerpos contra natalizumab (si es clínicamente necesario) |
| Anti-CD-20 Anticuerpos monoclonales anti-CD-20 | ||||
| Ocrelizumab† | Dosis inicial: 300 mg IV seguida de 300 mg IV 2 semanas después Mantenimiento: 600 mg IV cada 6 meses |
EMRR y EMPP OPERA I OPERA II ORATORIO | Reacciones relacionadas con la infusión, infecciones leves a graves o recurrentes, reactivación de VHB, malignidad, neutropenia, hipoglobulinemia, alteraciones hepáticas | Panel de VHB, BH con diferencial, PFH antes de comenzar el tratamiento; BH previa a cada infusión y periódicamente, niveles de inmunoglobulinas al inicio y periódicamente |
| Ofatumumab | 20 mg SC en las semanas 0, 1, 2, y 4; después 20 mg cada 4 semanas | EMRR ASCLEPIOS I ASCLEPIOS II |
Reacciones locales en el sitio de inyección, durante las primeras dosis cuadro pseudogripal, cefalea, reducción de inmunoglobulinas, infecciones de leves a graves, reactivación de VHB | BH con diferencial, PFH, panel de VHB y cribado cuantitativo de inmunoglobulinas en suero antes de la primera dosis; monitoreo regular durante el tratamiento |
| Ublituximab*,† | Dosis inicial 150 mg IV; 2 semanas después 450 mg
IV Mantenimiento: 450 mg IV cada 24 semanas |
EMRR ULTIMATE I ULTIMATE II | Reacciones asociadas a la infusión, neutropenia, infecciones, riesgo de LMP, herpes, hipogammaglobulinemia, insomnio, fatiga | VHC Y VHB al inicio; inmunoglobulinas séricas al inicio y luego periódicamente hasta la repoblación de células B después de la interrupción del tratamiento. Prueba de embarazo negativa antes de cada dosis. Monitoreo de reacción a la infusión al menos 1 h después de la infusión, especialmente en las primeras infusiones. RM en caso de sospecha de LMP |
| Rituximab†,‡ | Dosis inicial: 1 g IV seguida de 1 g IV 2 semanas
después Mantenimiento: 1 g IV cada 6 meses |
OMS 2023 Selección y uso de medicamentos esenciales | Reacciones relacionadas con la infusión, infecciones leves a graves o recurrentes, reactivación de VHB, neutropenia, leucopenia, hipoglobulinemia | Panel de VHB, BH con diferencial, PFH antes de comenzar el tratamiento; BH previo a cada infusión, niveles de inmunoglobulinas al inicio y periódicamente. |
| Alemtuzumab† Anticuerpo monoclonal anti-CD52+ | 2 ciclos anuales: Año 1: 12 mg IV al día × 5 días Año 2: 12 mg IV al día × 3 días |
EMRR CARE-MS I CARE-MS II Reacciones relacionadas con la infusión. Enfermedad autoinmune secundaria (disfunción tiroidea, púrpura trombocitopénica, síndrome de Goodpasture, hepatitis, encefalitis autoinmune), linfocitopenia, infecciones (VHS, VVZ, Listeria, LMP), síndrome coronario agudo, linfocitosis hemofagocítica, enfermedad vascular cerebral, malignidad |
BH con diferencial mensual, PFH, análisis de orina
con microscopia, TSH y T4 libre cada 3 meses, durante 48 meses después de la infusión final, examen de piel anual, cribado anual de VPH y examen ginecológico |
|
*No disponible en México en el momento de redacción de esta guía.
†Requiere premedicación.
‡Fuera de indicación.
Se recomienda hacer una RM cerebral antes de cambiar de tratamiento por riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
BH: bioquímica hemática; IgG: inmunoglobulina G; IM: intramuscular; IV: intravenosa; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; PFH: perfil de función hepática; PFT: perfil de función tiroidea; RM: resonancia magnética; SC: subcutánea; T4: tiroxina; TSH: hormona estimulante de la tiroides; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VJC: virus John Cunningham; VO: vía oral; VPH: virus del papiloma humano; VVZ: virus varicela-zóster.
Cambio de tratamiento
Se recomienda un TME de mayor eficacia cuando se documenta falla del tratamiento o pérdida de NEDA-3 (no evidencia de actividad de la enfermedad en cuanto a recaídas o brotes, ausencia de nuevas lesiones en la RM y falta de progresión de la discapacidad) (Table 2)17 después de un tiempo adecuado de uso del fármaco18 (nivel de evidencia 3A, recomendación fuerte), o bien cuando el médico lo considere necesario (Fig. 1).
Tabla 2 Parámetros de la definición de NEDA (no evidencia de actividad de la enfermedad)
| 1 | No recaídas clínicas | Déficit neurológico mono- o multifocal, de presentación aguda o subaguda, con duración ≥ 24 h, que ocurre en ausencia de fiebre o infección, sin una causa identificable, y puede cursar con o sin recuperación |
| 2 | No progresión de la enfermedad | Aumento de ≥1 punto en la EDSS cuando la basal es ≤ 5.0 o de ≥ 0.5 cuando es > 5, sin asociación a recaídas en los últimos 3 meses y mantenida por al menos 6 meses continuos, o incremento confirmado del 20% en la T25FW o el 9HPT, o empeoramiento de ≥ 4 puntos en el SDMT |
| 3 | No actividad en RM | Nuevas lesiones en T2 o con aumento de tamaño, o lesiones captantes de gadolinio |
EDSS: expanded disability status scale; 9HPT: 9-hole peg test; RM: resonancia magnética; SDMT: symbol digit modalities test; T25FW: timed 25 foot walk.
El tiempo mínimo de uso de un TME para evaluar su eficacia es:
–Para interferón, natalizumab, fingolimod, teriflunomida y dimetilfumarato: 3-6 meses.
–Para acetato de glatirámero: 9 meses.
–Para ocrelizumab y ofatumumab: 6 meses.
–Para alemtuzumab y cladribina: 24 meses18.
Son criterios de falla terapéutica:
–La ocurrencia de ≥ 1 brote entre el primer y el segundo año desde el inicio del TME.
–La presencia de actividad radiológica persistente durante el primer año tras el inicio del TME (≥ 3 lesiones nuevas o de mayor volumen en T2, o captantes de gadolinio).
–El empeoramiento de la discapacidad, confirmado en 6 meses, de 1.5 puntos con EDSS basal de 0; 1 punto si es de 1 a 5.5; y 0.5 puntos si es ≥ 6.
–Un aumento del 20% en la prueba de caminata cronometrada de 25 pies (T25FW, Timed 25 Foot Walk)19 o la prueba de los 9 hoyos (9HPT, 9-Hole Peg Test)20, o 4 puntos o un 10% de reducción en la prueba de modalidades de dígitos y símbolos (SDMT, Symbol Digit Modalities Test)21,22 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
Al cambiar de tratamiento se recomienda:
–En pacientes con terapias de reconstitución inmunitaria (cladribina, alemtuzumab), esperar a completar todo el tratamiento antes de considerar una falla. En caso de muy alta actividad de la enfermedad, antes de completarse el ciclo enviar a un neurólogo experto en EM (recomendación de los expertos de la guía).
–Cambio horizontal ante efectos adversos, pero con buen control de la enfermedad2,3.
–En caso de cambio de natalizumab o de fingolimod, existe riesgo de rebote por suspensión abrupta en las siguientes 12 semanas23, por lo que debe iniciarse el nuevo fármaco en 4 a 8 semanas24,25 (nivel de evidencia 3, recomendación fuerte). Se puede definir como rebote de la enfermedad la recaída más grave en la historia de un paciente con aumento de ≥ 2 puntos en la EDSS en los siguientes 6 meses luego de suspender el fármaco, o con más de una recaída en el mismo tiempo26.
El tiempo para realizar el cambio de tratamiento se muestra en la tabla 3.
Tabla 3 Tiempo para realizar un cambio de tratamiento
| TME actual | Sugerencias/comentarios |
|---|---|
| Inyectables (acetato de glatirámero e interferón) | No requiere ventana, cambio inmediato |
| Teriflunomida | 0-30 días, preferible eliminación acelerada (obligatoria en embarazo) |
| Dimetilfumarato | 2-4 semanas |
| Fingolimod | Idealmente 4 semanas o tan pronto como sea posible (otros S1P tienen menor vida media) |
| Cladribina | De 6 meses a 1 año después de la última dosis en caso de falla |
| Natalizumab | Idealmente 4 semanas, o tan pronto como sea
posible Corroborar la no existencia de LMP previa a cambio a otro TME |
| Anti-CD20 | Rituximab u ocrelizumab 5-7 meses posterior a
última infusión Ofatumumab al presentar recuento de CD19 > 1% o 3 meses después de última aplicación |
| Alemtuzumab | De 6 meses a 1 año después de última dosis en caso de falla |
LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.
Desescalamiento y discontinuación del tratamiento
Es posible considerar el desescalamiento o la descontinuación del TME en algunos pacientes seleccionados, entre ellos los que no tengan evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA-3) durante al menos 5 años, sean mayores de 60 años y se encuentren en manejo con un TME de no alta eficacia27-29.
En caso de considerar la discontinuación del tratamiento, se recomienda referir al paciente a un experto en EM.
Terapias fuera de indicación (off-label)
El rituximab cuenta con evidencia en formas recurrentes y progresivas, e incluso la Organización Mundial de la Salud lo considera uno de los fármacos indispensables para el tratamiento de la EM (The WHO Model list of essential medicines 2023), por lo que, ante la ausencia de otros fármacos con indicación para la EM en cualquiera de sus formas, es posible su uso. No recomendamos el uso de otros fármacos inmunosupresores utilizados en el pasado, por falta de efectividad o por eventos adversos. En caso de no haber disponibilidad de TME, el paciente deberá ser referido a la brevedad.
Tratamiento de un brote
–Primera línea: metilprednisolona intravenosa, 1000 mg, por 3 a 5 días.
–En general no se recomienda el uso de prednisona oral, ya que la dosis equivalente es muy alta y puede dar lugar a efectos indeseables. Sin embargo, existen estudios de no inferioridad con el uso de metilprednisolona por vía oral (no disponible en México). Se carece de estudios suficientemente robustos y es tema de debate30.
–En pacientes que tengan contraindicaciones para el uso de metilprednisolona o no respondan al tratamiento, puede considerarse realizar plasmaféresis (1.5 a 2 recambios plasmáticos por 3 a 7 sesiones, una cada 48 horas), y se recomienda valoración por un experto en EM (nivel de evidencia 3, recomendación fuerte)31.
Manejo sintomático
Los síntomas que se presentan pueden estar directamente relacionados con la EM o deberse a comorbilidad, interacciones farmacológicas, circunstancias ambientales, etc. Por ello, se recomienda buscar otras causas y tratarlas si es necesario, evitar la polifarmacia, considerar las interacciones medicamentosas y las circunstancias del paciente, y favorecer en lo posible las medidas no farmacológicas y los cambios en el estilo de vida. Algunos síntomas pueden ser de muy difícil control y requerir un manejo multidisciplinario.
Los niveles de evidencia y recomendación para el tratamiento farmacológico sintomático se han tomado de indicaciones diferentes de la EM, lo que hace difícil establecer con certeza la evidencia y la recomendación en la EM (Table 4)32-34.
Tabla 4 Manejo sintomático34
| Síntoma | Aspectos generales | Manejo farmacológico | |
|---|---|---|---|
| Fatiga | Descartar y tratar otras causas de fatiga (p. ej.,
EAD de medicamentos) Evitar: calor extremo, fumar Favorecer: ejercicio regular, dieta óptima, conservación de energía, higiene del sueño, optimización del clima Rehabilitación, fisioterapia, terapia cognitivo-conductual, neurofeedback |
Emplear: 4-aminopiridina Fampiridina (evidencia baja para fatiga y alta para velocidad de la marcha) Modafinilo (evidencia muy baja) Amantadina (evidencia baja a moderada) Antidepresivos inhibidores de la serotonina (evidencia baja a moderada, efecto no sostenido) Cannabinoides (baja evidencia, pobre recomendación). | Evitar: Ansiolíticos Relajantes musculares |
| Dolor somático | Identificar mecanismo causal Rehabilitación, fisioterapia |
Antiinflamatorios no esteroideos | |
| Dolor neuropático o central | Tratar todos los tipos de dolor según su
mecanismo Fisioterapia, rehabilitación En caso de falla en el control, difícil manejo, necesidad de opiáceos fuertes o manejo invasivo: clínica del dolor |
Medicamentos anticrisis: Primera línea: gabapentina, pregabalina, carbamazepina. Evidencia 1A. Recomendación fuerte en neuralgia del trigémino y dolor neuropático paroxístico Segunda línea: lamotrigina, amitriptilina, duloxetina Rescate o tercera línea: opiáceos suaves (atípicos), tramadol, tapentadol |
|
| Espasticidad | Evitar inmovilidad Tratar comorbilidad Fisioterapia, rehabilitación, ejercicios activos, pasivos y de estiramiento Natación en agua tibia Férulas ortopédicas |
Primera línea: baclofeno Segunda línea: gabapentina, tizanidina, toxina botulínica, bomba de infusión con baclofeno Nabiximols (Cannabis sativa purificada: CBD y THC)* (evidencia moderada, recomendación fuerte) Nabilona, dronabinol, THC (delta-9-tetrahidrocannabinol), CBD (CBD + THC)* |
|
| Trastornos afectivos | Manejo de depresión y ansiedad: psicoterapia,
terapia cognitivo-conductual; manejo interdisciplinario con
psicología y psiquiatría Vigilar EAD de antidepresivos y ansiolíticos |
||
| Trastornos cognitivos | Evaluación neurocognitiva
individualizada Manejo de ansiedad, depresión, alteraciones del sueño, fatiga Atención a interacciones medicamentosas y comorbilidad Cambios en la rutina, orden, evitar distracciones en el trabajo; uso de agenda, teléfono inteligente Manejo interdisciplinario, neuropsicología, psiquiatría, neurorrehabilitación, terapia ocupacional |
Memantina (pobre evidencia en esta indicación) | |
| Disfunción vesical | Descartar y tratar otras causas, manejo conjunto
con urología Evitar irritantes vesicales: cafeína, tabaco, alcohol, bebidas carbonatadas Orinar por horario, ejercicios pélvicos y fortalecimiento muscular; valorar limitar líquidos Estimulación tibial o de raíces sacras Catéter suprapúbico o cateterización intermitente si el volumen residual es > 100 ml |
Aumento de frecuencia: antimuscarínicos
(oxibutina, solifenacina, tolterodina) Urgencia: onabotoxina botulínica A vesical, estimulación tibial, estimulación de raíces sacras, catéter suprapúbico Retención: cateterización intermitente si el volumen residual es > 100 ml |
|
| Disfunción intestinal | Descartar otras causas y EAD de
medicamentos Actividad física regular, dieta rica en fibra Manejo de líquidos Horario para defecar |
Estreñimiento: Agentes que aumenten bolo fecal: cereal con fibra, Psyllium plantago, metilcelulosa Laxantes surfactantes: docusato Laxantes osmóticos: polietil-glicol, lactulosa, sales de magnesio Laxantes estimulantes: bisacodilo, senna, misoprostol |
|
| Diarrea: Dieta astringente Antidiarreicos | |||
| Disfunción sexual | Descartar: depresión, aspectos emocionales,
comorbilidad, interacción o efectos secundarios de medicamentos,
discapacidad, espasticidad Recomendar: consejería, actividad física regular Ejercicios del piso pélvico, estimulación, vibradores, lubricación, posiciones cómodas Manejo interdisciplinario con urólogo, ginecólogo y sexólogo |
Disfunción eréctil y anorgasmia:
inhibidores de la fosfodiesterasa, sildenafilo,
tadalafilo Dispareunia: lubricantes para ambos y estrógeno en gel para mujeres |
|
*No disponibles en México.
CBD: cannabidiol; EAD: efectos adversos; THC: tetrahidrocannabinol.
Papel del trasplante de células madre hematopoyéticas
Puede considerarse en caso de enfermedad altamente activa con falla de TME de alta eficacia, tras la valoración por un neurólogo experto en EM10,35.
Casos especiales
Población pediátrica
Dado que se estima que el 1.5% de las personas que viven con EM son menores de 18 años, es importante establecer los criterios para su tratamiento. Aun considerando que varios de los TME no tienen registro aprobado para uso pediátrico, debe realizarse su prescripción racional, basada en la mejor evidencia disponible y en forma individualizada36-39.
Se hacen las siguientes recomendaciones (Table 5):
Tabla 5 Tratamiento modificador de la enfermedad para la esclerosis múltiple en pediatría
| Fármaco | Dosis | Comentarios | Evidencia | Recomendación | Referencia |
|---|---|---|---|---|---|
| Fingolimod* | < 40 kg: 0.25 mg/día > 40 kg: 0.5 mg/día | Edad de inicio: 10 años | 1A | Fuerte | Chitnis et al.37 |
| Teriflunomida | 14 mg/d | Edad de inicio: 10 años | 1A | Fuerte | Chitnis et al.38 |
| Dimetilfumarato | 120 mg c/12 h por 7 días 240 mg c/12 h posterior | Edad de inicio: 10 años No aprobado por FDA ni EMA | 1C | Fuerte | Vermersch et al.39 |
| Natalizumab | 6 mg/kg (dosis máxima 300 mg) cada 28 días | Mayores de 12 años No aprobado por FDA | IV | Fuerte | Ghezzi et al.40 |
| Ocrelizumab | 600 mg al día en adolescentes > 40 kg | No hay estudios de alta calidad en pacientes < 40 kg | V | Fuerte | Amirov et al.41 |
| Rituximab | 375 mg/m2 por semana durante 4 semanas (dosis total de carga 2 g) A los 6 meses, 750 mg/m2 (dosis total de 1 g) | IV | Fuerte | Chitnis et al. 38, Dale et al.42, Breu et al.43 |
EMA: european medicines agency; FDA: food and drug administration.
*Único tratamiento modificador de la enfermedad aprobado para uso pediátrico por COFEPRIS hasta el momento de la redacción de esta guía.
–El uso de metilprednisolona intravenosa como tratamiento del brote, en dosis de 10-30 mg/kg al día, por 3 a 5 días40-43 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–En pacientes que cursen con infección sistémica se puede utilizar inmunoglobulina intravenosa en dosis de 0.2 a 0.4 g/kg al día, por 2 a 5 días40 (nivel de evidencia 2C, recomendación débil).
–Alternativamente, puede considerarse la plasmaféresis en caso de brote refractario44 (nivel de evidencia 3A, recomendación débil).
–Iniciar un TME de la mayor eficacia posible en pacientes con EM recurrente-remitente45,46 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–Utilizar interferón beta o acetato de glatirámero en pacientes con EM recurrente-remitente pediátrica en caso de no tener acceso a fingolimod ni otros TME45 (nivel de evidencia 1C, recomendación fuerte).
Embarazo y lactancia
–Vivir con EM no es una contraindicación para buscar un embarazo47 (nivel de evidencia 1B).
–Durante el embarazo existe una tendencia a la disminución de brotes a partir del segundo trimestre, y un incremento en el periodo posparto48 (nivel de evidencia 1B).
–En pacientes con EM en edad reproductiva, el TME puede tener riesgos durante el embarazo y la lactancia que deben ser informados antes de elegir una terapia2,47 (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte).
–La mayoría de los TME deben suspenderse antes de la concepción o tan pronto como se conozca el embarazo.
–Pueden utilizarse interferones y acetato de glatirámero por los bajos riesgos asociados11,47,49 (nivel de evidencia 1C, recomendación fuerte).
–En pacientes con EM altamente activa se aconseja aplazar la concepción mediante el uso de un método anticonceptivo de alta efectividad, hasta lograr un adecuado control de la enfermedad11,47 (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte).
–En casos de alta actividad, el natalizumab puede administrarse hasta la semana 32 de gestación, teniendo en cuenta el perfil beneficio-riesgo individual11 (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte).
–En pacientes con enfermedad altamente activa también se recomiendan anticuerpos anti-CD20 en la etapa pregestacional, con suspensión en el primer trimestre (en cuanto se confirme el embarazo)50 (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte).
–Las terapias de reconstitución inmunitaria con alemtuzumab o cladribina pueden ser una alternativa, siempre que se hayan completado los 2 años de tratamiento y el intervalo entre la última administración y la concepción sea ≥ 4 meses para el alemtuzumab y ≥ 6 meses para la cladribina11 (nivel de evidencia 1C, recomendación fuerte).
–El TME debe reanudarse después del parto, teniendo en cuenta las necesidades y las restricciones durante el periodo de lactancia11,47 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–El interferón beta y el acetato de glatirámero pueden utilizarse durante la lactancia. El ocrelizumab, el natalizumab y el ofatumumab presentan bajo riesgo para el lactante47 (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte).
–La vía de resolución del embarazo y la analgesia quedarán a decisión del obstetra47 (nivel de evidencia 1C, recomendación fuerte).
Pacientes oncológicos
Los pacientes con cáncer y EM deben ser tratados en forma conjunta con el oncólogo51,52 (nivel de evidencia 1C, recomendación fuerte). El tratamiento de la EM deberá considerarse en función del estadio, la necesidad de tratamiento oncológico y el pronóstico de la neoplasia, así como del mecanismo de acción del TME51,52 (nivel de evidencia 1C, recomendación fuerte).
Pacientes de edad avanzada
–Se recomienda manejo multidisciplinario considerando la inmunosenescencia y la comorbilidad53,54 (nivel de evidencia 2C, recomendación débil), balanceando la eficacia y la seguridad53,54 (nivel de evidencia 1C, recomendación fuerte).
–La decisión de descontinuar el tratamiento debe individualizarse, considerando también los deseos del paciente y el retorno del riesgo de actividad de la enfermedad54,55 (nivel de evidencia 2A, recomendación débil).
–En pacientes mayores de 55 años que han permanecido estables con TME de alta eficacia durante al menos 5 años se puede evaluar el cambio a un TME de menor eficacia, reducir la dosis o incrementar el intervalo entre infusiones, o cambiar a cladribina como tratamiento de salida56-58 (nivel de evidencia 2C, recomendación débil).
Pacientes con comorbilidad
Estos pacientes deben recibir atención multidisciplinaria, eligiendo el TME considerando el balance riesgo/beneficio59 (nivel de evidencia 2C, recomendación débil).
Pacientes con otras enfermedades autoinmunes
Se recomienda llevar un manejo multidisciplinario y, si es posible, un TME que beneficie a ambas patologías. Si se requiere otra terapia inmunitaria concomitante, deberá hacerse un monitoreo estrecho60 (nivel de evidencia 2C, recomendación débil).
Recomendaciones para el seguimiento
–Después del inicio del primera TME, realizar consulta cada 3 meses; algunos TME ameritan un seguimiento más estrecho2,61 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–Previo al inicio o al cambio de TME, realizar una RM62 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–Realizar una RM a los 3-6 meses del inicio del TME; en caso de haber actividad radiológica, repetirla en 6 meses. Si hay actividad radiológica después de los 6 meses, considerar un cambio de TME (Fig. 1); en caso de estabilidad, anualmente62,63 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–En pacientes con clínica sugestiva de actividad medular o progresión se debe solicitar también una RM de médula espinal62 (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte).
–En pacientes con estabilidad clínica y radiológica, citar cada 6 meses para su monitoreo. Si existe actividad de la enfermedad o sospecha de esta, el seguimiento deberá ser al menos cada 3 meses64,65 (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte).
–Realizar evaluaciones funcionales en cada visita2] (nivel de evidencia 1B, recomendación fuerte).
–Establecer un plan de seguridad de acuerdo con el TME, incluyendo los TME previos (p. ej., pacientes que suspendieron natalizumab por riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva)62,66.
–Realizar una evaluación cognitiva basal con seguimiento anual como marcador de progresión de la enfermedad67 (nivel de evidencia 2A, recomendación débil).
–Practicar tomografía de coherencia óptica anual como marcador de progresión68 (nivel de evidencia 2A, recomendación débil).
–La telemedicina podría sustituir algunas visitas de seguimiento en pacientes estables2,69 (nivel de evidencia 1C, recomendación débil).
–Se pueden emplear aplicaciones y pruebas validadas en dispositivos electrónicos (p. ej., smartphones) entre visitas y para completar evaluaciones69,70 (nivel de evidencia 2C, recomendación débil).
–Utilizar escalas de calidad de vida para conocer la percepción del paciente69 (nivel de evidencia 2A, recomendación débil).
–Incluir medidas de resultados reportados por los pacientes (PROM, patient reported outcomes measures) para evaluar su perspectiva71 (nivel de evidencia 2A, recomendación débil).
–Determinar biomarcadores, como los neurofilamentos de cadena ligera en suero72,73 (nivel de evidencia 2C, recomendación débil).
Los principales efectos secundarios de los TME para la EM se muestran en la tabla 1. Los periodos de seguimiento de seguridad para los distintos TME en la EM se detallan en la tabla 6.
Tabla 6 Seguimiento de seguridad de los distintos tratamientos modificadores de la enfermedad utilizados en la esclerosis múltiple
| Año 1 | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mes1 | Mes 2 | Mes 3 | Mes 4 | Mes 5 | Mes 6 | Mes 7 | Mes 8 | Mes 9 | Mes 10 | Mes 11 | Mes 12 | |
| IFN | BH | BH | BH PFH |
BH PFH PT |
||||||||
| AG | ||||||||||||
| TER | BH PFH |
BH PFH |
BH PFH |
BH PFH |
BH PFH |
|||||||
| DMF DRF |
BH EGO |
BH EGO |
BH | BH EGO |
||||||||
| FTY | BH PFH |
BH PFH OFT |
BH PFH |
BH PFH OFT piel |
||||||||
| SIPO | BH PFH |
BH PFH |
BH PFH |
BH PFH |
||||||||
| CLAD | BH | BH | BH PERF |
|||||||||
| OCR | BH | BH | BH | |||||||||
| OFA | BH | BH | BH | BH | ||||||||
| NAT | JC | JC BH PFH creat |
||||||||||
| ALEM | BH, creat, EGO | BH, creat, EGO | BH, creat, EGO PT | BH, creat, EGO | BH, creat, EGO | BH, creat, EGO PT | BH, creat, EGO | BH, creat, EGO | BH, creat, EGO, PT | BH, creat, EGO | BH, creat, EGO | BH, creat, EGO, PT PERF |
AG: acetato de glatirámero; ALEM: alemtuzumab; BH: biometría hemática; CLAD: cladribina; creat: creatinina; DMF: dimetilfumarato; DRF: diroximelfumarato; EGO: examen general de orina; FTY: fingolimod; IFN: interferón beta; JC: anticuerpos (IgG) contra virus John Cunningham en suero; NAT: natalizumab; PT: perfil tiroideo; OCR: ocrelizumab; OFA: ofatumumab; OFT: revisión oftalmológica; piel: revisión dermatológica; PFH: pruebas de función hepática; PERF: perfilamiento para siguiente ciclo (cuando aplique); SIPO: siponimod.
Vacunación
Se recomienda:
–Previo al inicio del TME, completar el esquema de vacunación74 según la Cartilla Nacional de Vacunación (https://www.gob.mx/salud/articulos/esquema-de-vacunación) y las vacunas para enfermedades emergentes. En casos especiales, como pacientes inmunosuprimidos, con discapacidad o con comorbilidad, realizar vacunación periódica contra agentes estacionales como influenza, neumococo y SARS-CoV-2 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–Prueba de anticuerpos (inmunoglobulina G) contra el virus varicela-zóster. En pacientes con anticuerpos negativos, vacunar y esperar 30 días para iniciar el TME, ya que es vacuna de virus vivos atenuados75 (nivel de evidencia 2A, recomendación fuerte).
–No administrar vacunas con virus vivos atenuados en pacientes bajo TME inmunosupresor. Los pacientes que terminaron una terapia de reconstitución inmunitaria y no tienen linfocitopenia pueden recibirlas75,76 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–Administrar vacunas recombinantes o con virus inactivados en pacientes que reciben TME y las requieren76 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–En caso de requerir vacunas inactivadas en pacientes tratados con terapias anti-CD20 semestrales (ocrelizumab y rituximab), administrarlas al menos 3 meses después del último tratamiento y 4 a 6 semanas antes de la siguiente infusión, para optimizar la respuesta76 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–No aplicar vacunas durante los periodos de actividad de la EM68 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
–En caso de requerirse vacunas de virus vivos atenuados en pacientes que reciben pulsos de esteroides en dosis altas, deben posponerse por 1 mes76 (nivel de evidencia 1A, recomendación fuerte).
