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Introducción
En México, la diabetes tipo 2 (DT2) constituye una patología prevalente, de rápido crecimiento, que tiene un origen genético y ambiental, con profundas implicaciones en la salud pública.1 Quienes la padecen, además de trastornos del metabolismo de la glucosa, presentan cambios en los lípidos séricos, como la hipercolesterolemia, lo que origina aterosclerosis. Con la gran diversidad de comorbilidades asociadas y grados de respuesta al tratamiento, lograr el control de estos pacientes es aún una asignatura pendiente.2-4
En este contexto, considerar las variabilidades genotípicas, e incluso las fenotípicas del paciente, es primordial en el éxito o fracaso de la respuesta a los tratamientos antidiabéticos y antihipercolesterolémicos. Para ello, la farmacogenética, al abordar la amplia variación del componente genético y revelar su influencia sobre las capacidades metabólicas heredadas en cada paciente, permite guiar la posología de tratamientos farmacológicos. El impacto de la variabilidad interindividual en su absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos es tan considerable, que solo 5.9 % de la población diabética responde adecuadamente a los antidiabéticos y no son pocos los pacientes que experimentan sus efectos adversos.1,5-11 Igual ocurre con la variación en genes asociados a la farmacodinamia de tales medicamentos.
Para la hipercolesterolemia, las estatinas constituyen la primera elección de tratamiento, principalmente atorvastatina, pero existen variantes genéticas que condicionan su eficacia y seguridad.7,12-16
Por lo anterior, se integraron resultados de investigaciones independientes de nuestro laboratorio en pacientes con DT2 y en voluntarios de estudios clínicos de atorvastatina, las cuales se enfocaron en evaluar los impactos de variantes genéticas en la respuesta a tratamientos antidiabéticos y antihipercolesterolémicos, comparándolos con los de otros grupos en México y el resto del mundo.
Material y métodos
En una de nuestras investigaciones sobre el efecto de la variación genética y la respuesta a antidiabéticos orales (principalmente sulfonilureas, como glibenclamida en 90 % de la población estudiada y glimepirida en el 10 % restante, por lo general en combinación con biguanidas como la metformina), que se practicó en 495 pacientes mexicanos con DT2 principalmente del noreste de México, se estudiaron factores fenotípicos y genotípicos determinantes de la respuesta a dichos tratamientos. En otra, se estudió la variación genética en 100 pacientes diabéticos en tratamiento con metformina; las muestras de ADN se preservaron a −80 °C. Para el estudio de atorvastatina, se dispuso de cohortes de ensayos clínicos con voluntarios masculinos jóvenes, sin obesidad y que aprobaron los exámenes físicos y clínicos.2,3,8 Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina se determinaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento y espectrometría de masas; los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el método no compartimental.
Los ADN de los individuos reclutados en cada proyecto de investigación aquí integrado fueron obtenidos de sangre periférica y analizados con microarreglos para 669K marcadores (GSA 24 v1.0, San Diego, California, Estados Unidos), con Pharmachip® (Progenika Biopharma, España) o mediante sondas TaqMan® (ThermoFisher Scientific, Estados Unidos). Dependiendo del estudio realizado, se recurrió a diversos métodos estadísticos para analizar los resultados: DCA (Direct Coupling Analysis), PLINK, χ2 y prueba exacta de Fisher. Los modelos de asociación y la predicción se desarrollaron con el programa R.
Resultados
Se integraron nuestras investigaciones asociativas de genotipo-fenotipo independientes para tratamientos de la DT2 y la hipercolesterolemia. El enfoque fue buscar asociaciones entre variantes en genes asociados a la absorción, distribución, metabolismo y excreción de farmoquímicos, aunque también a la farmacodinamia de algunos de ellos, con las respuestas a los tratamientos.
Los genes estudiados, sus efectos, las cohortes usadas para el estudio y las técnicas empleadas se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Variación farmacogenética y respuesta a fármacos antidiabéticos y antihipercolesterolémicos
| Gen | SNP de referencia | Genotipo | Efecto de los fármacos | Cohorte | Técnica | Referencia |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Antidiabéticos | ||||||
| ABCC8 | rs757110 | A/A A/C C/C |
Influye en la respuesta a sulfonilureas. A/C presentan una mayor reducción de HbA1 | 495 | RT-PCR | 1 |
| KCNJ11 | rs5219 | C/C C/T T/T |
El genotipo C/T muestra mejor respuesta de las sulfonilureas en la reducción de los niveles de HbA1c | |||
| SLC47A1 | rs2453580 | A/A A/G G/G |
La variante G se asocia a niveles más bajos de HbA1c en el tratamiento con metformina | 100 | Illumina-GSA array | 8 |
| SLC28A1 | rs11073802 | A/A A/C C/C |
La variante C se asocia a mayores niveles de HbA1c en pacientes que reciben metformina | |||
| ABCG2 | rs11723264 rs6854688 | A/A A/G G/G |
La variante G se asocia a reducción en los niveles de HbA1c bajo el régimen de metformina | |||
| TBC1D4 | rs9593061 | A/A A/C C/C |
El alelo A se asocia a mayores niveles de HbA1c en la medicación con metformina, que influye en la resistencia a la insulina | |||
| AIRD5B | rs7915739 rs2393781 | A/A A/G G/G |
La variante G se asocia a niveles más bajos de HbA1c en los tratamientos con metformina | |||
| Antihipercolesterolémicos | ||||||
| MTHFR | rs1801133 | C/C C/T T/T C/T y T/T |
Las variantes con T están asociadas a metabolizadores lentos | 60 | Microarray PHARMAchip | 2 |
| DRD3 | rs6280 | Ser9Gly C/C C/T T/T C/T y C/T: |
Las variantes con T presentan mayor exposición al fármaco | |||
| GSTM3 | rs1799735 | *A/*A *A/*B |
La presencia del alelo B resulta en una mayor exposición al fármaco, aumentando la eficacia y a su vez el riesgo a efectos adversos | |||
| MDR1 | rs1045642 | C/C C/T y T/T |
Los portadores de la variante T se asocian a metabolizadores lentos de atorvastatina | |||
| SLCO1B1 | rs4149056 | C/C+C/T T/T |
Los portadores del alelo C pueden presentar mayor exposición a atorvastatina | |||
| AGTR1 | rs5186 | A/A, A/C, C/C, A/A+C/C | Las variantes C/T se asocian a metabolizadores lentos de atorvastatina | 60 | RT-PCR | 7 |
| BDKRB2 | rs1799722 | C/C, C/T, T/T, C/C+T/T | Las variantes con T se asocian a metabolizadores lentos de atorvastatina | |||
| ABCB1 | rs1045642 | C/C C/T T/T |
La variante C/C está asociada a una absorción más baja de atorvastatina y menor concentración en plasma | 60 | RT-PCR | 3 |
| SLCO1B1 | rs4149056 | T/T C/C+C/T |
Las variantes C/C y C/T se asocian a una mayor exposición y riesgo de efectos secundarios | |||
| CYP2D6 | rs1135840 | C/C y C/G G/G |
Afecta los parámetros de eliminación y vida media de atorvastatina | |||
| COMT | rs4680 | A/A A/G G/G |
Las variantes con G acumulan atorvastatina, aumentando el riesgo de efectos adversos | |||
| CYP2B6 | rs3745274 | G/G G/T T/T |
Las variantes G/G y T/T están asociadas a un metabolizador intermedio, mientras G/T a metabolización normal | |||
| NAT2 | rs1208 | A/A A/G y G/G |
La variante A/A se asocia a una tasa de acetilación más lenta de la atorvastatina | |||
SNP: polimorfismo de nucleótido único.
Para los antidiabéticos, en una cohorte de 495 pacientes diabéticos se encontró que factores fenotípicos y genotípicos influyen en la respuesta al tratamiento con sulfonilureas, que se refleja en los niveles de HbA1c, los cuales fueron medidos tres meses después de la prescripción del medicamento.1 De entre los factores fenotípicos destacan el índice de masa corporal > 30, el cual no mostró correlación con dicha respuesta, la duración de la diabetes en los respondedores (> 8.54 años, p = 6.34 ± 0.47) y no respondedores (> 12.14 años, p = 9.40 ± 1.92) y la edad al diagnóstico (> 45 años, p = 9.40); estos dos últimos factores mostraron mayor correlación con la variación genética (específicamente con ABCC8-rs757110 Ala1369Ser y KCNJ11-rs5219 Glu23Lys).1
Los portadores heterocigotos de la variante ABCC8-rs757110 mostraron una mayor reducción de HbA1c con sulfonilureas, en comparación con los portadores homocigotos de la misma (p = 0.029) y con los genotipos homocigotos de tipo silvestre (p = 0.012). Los genotipos homocigotos de la variante KCNJ11-rs5219 y de su versión tipo silvestre (sin la variante) tuvieron una menor respuesta a las sulfonilureas en comparación con los genotipos heterocigotos (p = 0.039).1
En el estudio sobre niveles en plasma de la HbA1c, medidos después de la administración con metformina en 100 pacientes, los genes SLC47A1 (rs2453580), SLC28A1 (rs2290271) y ABCG2 (rs11723264 y rs6854688) mostraron impacto en el resultado del tratamiento; resalta el papel de las dos últimas variantes genéticas en la resistencia a la insulina y la regulación de la adipogénesis. En el tratamiento con metformina, también se observó diferencia de casi el doble en la frecuencia alélica para ARID5B-rs7915739 al comparar pacientes con niveles bajos de HbA1c ≤ 7.5 % con frecuencia alélica menor de 0.480 versus pacientes con niveles de HbA1c > 8 % con frecuencia alélica menor de 0.280 (p = 0.009). Se observó una tendencia similar para ARID5B-rs2393781 (p = 0.011), ABCG2-rs11723264 (p = 0.008) y SLC28A1-rs11073802 (p = 0.005), lo que confirmó la prevalencia de estas variantes en pacientes con diabetes y niveles de glucosa no controlados.8
Para abordar la variabilidad en la respuesta a la atorvastatina, se revelaron tres fenotipos metabólicos: lento (30 %), normal (41.66 %) y rápido (28.33 %). Se encontró que seis variantes genéticas tenían un efecto significativo en su farmacocinética: MTHFR (rs1801133), DRD3 (rs6280), GSTM3 (rs1799735), TNFα (rs1800629), MDR1 (rs1045642) y SLCO1B1 (rs4149056). La combinación de variantes en MTHFR, DRD3 y MDR1 se asoció al fenotipo de metabolizador lento.2
Siguiendo con la farmacogenética de la atorvastatina en ensayos de discriminación alélica subsecuentes, se genotiparon los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes del angiotensinógeno (AGT), del receptor tipo 1 de la angiotensina II (AGTR1) y del receptor de bradiquinina B2 (BDKRB2); se evaluaron sus efectos sobre los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina. Se observó que los portadores de los genotipos A/C y C/T en AGTR1 y BDKRB2, respectivamente, tenían valores más altos de área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo, desde el tiempo 0 hasta el tiempo de la última medición y desde el tiempo 0 extrapolado al infinito, y valores más bajos de aclaramiento de la fracción de dosis absorbida en comparación con los portadores homocigotos silvestres (p < 0.05). Solo el genotipo C/C de BDKRB2 se asoció al fenotipo de metabolizador rápido. Estos datos sugieren que los genes AGTR1 y BDKRB2 están involucrados en la farmacocinética de atorvastatina; un hallazgo novedoso que requiere confirmación en estudios posteriores.
Finalmente, extendiendo el estudio del metabolismo de la atorvastatina, se detectó que cuatro fenotipos metabolizadores explican la variación farmacocinética de atorvastatina y se evaluó el impacto de las variantes SLCO1B1-rs4149056, ABCB1-rs1045642, CYP2D6-rs1135840, CYP2B6-rs3745274, NAT2-rs1208 y COMT-rs4680 sobre la farmacocinética de la atorvastatina (p < 0.05). Las variantes en los genes SLCO1B1 y ABCB1 parecieron impactar en forma más importante en los niveles de atorvastatina y fueron especialmente críticas para el cambio y/o desplazamiento de un metabolizador intermedio a uno normal.
Además, en una revisión de 20 artículos similares con pacientes de poblaciones en México,5,17 China,12,18 Tailandia,15,19 Reino Unido4,20 y Corea,21,22 entre otros países,9,16,23-35 se constataron variantes genéticas, similares unas y diferentes otras, reportadas como determinantes en la respuesta tanto a fármacos antidiabéticos como antihipercolesterolémicos.
Discusión
Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina en las células β del páncreas mediante la exocitosis de insulina. Este proceso es esencial para controlar los niveles de glucosa en sangre en pacientes con DT2. Por su lado, el mecanismo de acción de la metformina consiste en que el fármaco induce en el hígado una leve inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, produciendo una disminución moderada de la síntesis de adenosín trifosfato y el incremento concomitante de los niveles celulares de adenosín monofosfato.23 El cambio en la relación de estas dos moléculas redunda en un efecto hipoglucemiante, produciendo un aumento a la sensibilidad a la insulina. Las estatinas reducen los niveles de colesterol LDL al inhibir la enzima HMG-CoA reductasa, clave en la síntesis de colesterol hepático (Figura 1).36-38
Figura 1 Mecanismos de acción de los fármacos antidiabéticos y antihipercolesterolémicos (estatinas) en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina para controlar la glucosa. La metformina induce leve inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, disminuyendo la síntesis de adenosín trifosfato y aumento en los niveles celulares de adenosín monofosfato, resultando en una miríada de efectos benéficos. Las estatinas reducen el colesterol LDL al inhibir la enzima clave de la síntesis del colesterol, la HMG CoA reductasa. Adaptado de las referencias 5, 36-38.
Nuestros estudios abordan las causas en la población mexicana de la amplia variabilidad en la respuesta a los tratamientos antidiabéticos con fármacos orales del tipo de las sulfonilureas como la glibenclamida y la biguanida metformina, así como con estatinas como atorvastatina para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se encontró que factores fenotípicos y genotípicos influyen en dicha respuesta en el primer caso y profundizamos en la farmacogenética del segundo caso.
En lo referente a antidiabéticos orales,1 se evidenció que dos variantes genéticas, ABCC8-Ala1369Ser y KCNJ11-Glu23Lys, mostraron un impacto en la respuesta a la reducción de los niveles de Hb1Ac con el tratamiento con sulfonilureas. Los pacientes heterocigotos para estas variantes mostraron una reducción promedio de 1.2 % en los niveles de HbA1c (p < 0.05), en comparación con los homocigotos carentes de estas variantes. Los genotipos homocigotos para ambas variantes tuvieron una menor respuesta a las sulfonilureas en comparación con los portadores heterocigóticos. Estos resultados coinciden con hallazgos de asociación entre la variante ABCC8-Ala1369Ser y la reducción del nivel de HbA1c en pacientes chinos tratados con sulfonilureas.12,18 En contraste, estudios en poblaciones caucásicas sobre la variante KCNJ11-Glu23Lys y su posible efecto en la reducción de Hb1Ac en respuesta a las sulfonilureas no mostraron tal asociación.4
Resultó de interés revelar que factores fenotípicos como el índice de masa corporal > 30, la duración de la diabetes > 10 años y la edad al diagnóstico > 45 años se asocian a variabilidad en la respuesta a los tratamientos con antidiabéticos orales, resaltando la importancia de las estratificaciones fenotípicas de los pacientes diabéticos.1 En una segunda investigación sobre la metformina,8 se documentó la influencia de variantes en los genes TBC1D4 y ARID5B sobre los niveles de HbA1c en pacientes tratados con dicho antidiabético. En particular, estas variantes explicaron hasta 55 % de la variabilidad observada, subrayando la importancia de los transportadores y otros componentes celulares relacionados con el metabolismo de los medicamentos dirigidos al control de la glucosa.8
Se destaca la relevancia de las variantes SLC22A1 (Ar61Cys/Met61Val) y SLC22A2 (Ala270Ser/Met240Del) en los genes codificantes para los transportadores OCT1 y OCT2, respectivamente, fundamentales en la disposición farmacocinética de la metformina. Estos transportadores son responsables de la captación de este fármaco en las células hepáticas y renales, regulando su concentración en el plasma. La variabilidad en estos genes afecta el proceso de transporte al modificar la eficiencia con la que la metformina es absorbida y eliminada del organismo, alterando la concentración del fármaco disponible y, por lo tanto, su eficacia clínica.4 En cuanto a su farmacodinamia, esta biguanida actúa suprimiendo la producción hepática excesiva de glucosa a través de la reducción de la gluconeogénesis. Otros efectos incluyen un aumento en la captación de glucosa, incremento en la señalización de insulina, disminución en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos e incremento en la β-oxidación de ácidos grasos.4,10 Aunque no se encontró una asociación significativa entre estas variantes y los niveles de HbA1c (8.38 ± 0.36) en pacientes tratados con metformina, la variación en SLC22A1 y SLC22A2 afecta la biodisponibilidad de la metformina al influir en su capacidad de ingresar en las células y actuar sobre la gluconeogénesis hepática, mecanismo clave en la regulación de la glucosa (Figura 1).4,36-38
El análisis del papel de la genética en el tratamiento de la DT2 también abarcó 1535 variantes genómicas asociadas a los niveles de HbA1c. La variante ARID5B-rs7915739 se asoció a la reducción de los niveles de este biomarcador de la enfermedad. En TBC1D4- rs9593061 se encontró una asociación con niveles más altos de HbA1c. El gen TBC1D4 está involucrado en la regulación del transporte de la glucosa a través de la insulina, y cualquier variante puede afectar la sensibilidad a esta y la homeostasis de la glucosa.
Por otro lado, se conoce que el gen TBC1D4 interviene en la regulación de la glucosa a través de la activación de la vía de señalización de la insulina, para regular el transporte de glucosa hacia los tejidos sensibles a la insulina, como el músculo esquelético.8 Este proceso es análogo al papel que desempeñan OCT1 y OCT2 en la glucosa bajo la administración de metformina.8 Variantes en el gen TBC1D4 trastornan la translocación de los transportadores de glucosa a la membrana celular al afectar la capacidad de las células para captar glucosa en respuesta a la insulina y, por ende, su eficacia.8 Dado que este gen también participa en la regulación de la glucosa, su genotipado podría ser útil para identificar a los pacientes susceptibles a beneficiarse.8
En atorvastatina se encontró que seis variantes en ciertos genes (MTHFR, DRD3, GSTM3, TNFα, MDR1 y SLCO1B1) influyen en la velocidad de metabolización de la atorvastatina (lenta, normal o rápida). La combinación de variaciones en los genes MTHFR, DRD3 y MDR1 produce un aumento de 30 % en el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo, lo que sugirió un metabolismo más lento del medicamento, con una reducción de 25 % en la tasa de depuración del fármaco, comparada con los metabolizadores normales (p < 0.05) y, por ende, un mayor riesgo de efectos secundarios.2
También se observó que el gen SLCO1B1, involucrado en el transporte de estatinas hacia los hepatocitos, muestra un impacto en la farmacocinética de la atorvastatina.2-4 SLCO1B1 codifica el transportador OATP1B1, que facilita la captación de la atorvastatina en el hígado, donde el fármaco se metaboliza.2-4 Sus variantes genéticas, como rs4149056, se han asociado a disminución en la función del transportador, reduciendo la captación hepática de la atorvastatina, elevando sus concentraciones plasmáticas y, por ende, el riesgo de efectos adversos como la miopatía, la rabdomiólisis y la hepatotoxicidad.2,3 En los portadores de rs4149056, la concentración plasmática de atorvastatina se incrementó 30 %, lo que confirma la importancia de adaptar la dosis acorde al perfil genético para mejorar la seguridad del tratamiento (Tabla 1).3
Al gen ABCB1 o MDR1 se le atribuye un papel en la disposición de diversos fármacos, incluidas las estatinas.3,25 El transportador que codifica es clave en la expulsión de fármacos de las células hacia el lumen intestinal, lo que afecta la biodisponibilidad de atorvastatina. Variantes como MDR1-rs1045642 alteran su función, modificando la eliminación y la concentración del fármaco.3,25 Metabólicamente, la variabilidad en ABCB1 puede reducir la excreción de la atorvastatina, lo que incrementa el riesgo de sus efectos adversos.3,24
Adicionalmente, se reveló que AGTR1-rs5186 y BDKRB2-rs1799722 influyen en la farmacocinética de la atorvastatina en los portadores de los genotipos A/C y C/T, respectivamente, incrementando 40 % el área bajo la curva (p < 0.01) y reduciendo 20 % la eliminación del fármaco (p < 0.05).7 Finalmente, se encontró que variantes en los genes SLCO1B1, ABCG2 y CYP3A5 impactan en el metabolismo de la atorvastatina, cuya tipificación podría ser útil para personalizar la dosis.2,3,22,38
En resumen, aunque se han señalado variaciones genéticas similares que afectan la respuesta a la atorvastatina en poblaciones europeas y asiáticas,17-35 los resultados refuerzan la relevancia de estos hallazgos en la población mexicana. La identificación de variantes genéticas clave en nuestra población resalta la necesidad de estrategias de dosificación personalizadas, cruciales para el control efectivo de la DT2 y la hipercolesterolemia.
Conclusiones
Los hallazgos respaldan la necesidad de optimizar los tratamientos contra la diabetes y la hipercolesterolemia, cuyas fallas de control son causa principal de alta morbilidad y mortalidad en la población mexicana.2,3,7,8 Las variantes identificadas en genes clave, como SLCO1B1, MTHFR, AGTR1, BDKRB2 y MDR1, desempeñan un papel determinante en la eficacia y seguridad de los tratamientos con sulfonilureas/biguanidas (metformina) y estatinas (atorvastatina) en la población mexicana. Los hallazgos aquí integrados para estas dos epidemias subrayan la necesidad de implementar la farmacogenética como una herramienta estándar en la medicina personalizada para un mejor control de la DT2 y la hipercolesterolemia.
